曾 鈺，吳運(yùn)燕，廖 林，楊 君，孫 雪 ，邱 峰△

（1. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400016； 2. 重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院，重慶 402760； 3. 重慶市人民醫(yī)院，重慶 401147；4. 中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，重慶 400038； 5. 西藏自治區(qū)人民醫(yī)院，西藏拉薩 850000）

血管內(nèi)介入治療是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤或蛛網(wǎng)膜下腔出血的主要治療手段之一，對(duì)于瘤頸較寬的動(dòng)脈瘤通常采取支架輔助防止彈簧圈脫落或移位［1］，術(shù)后給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療4 周至6 個(gè)月，后改為單一抗血小板聚集治療12 個(gè)月預(yù)防支架內(nèi)血栓形成［2-4］。此類患者的靜脈栓塞并發(fā)癥發(fā)生率高［5］，一旦發(fā)生將予抗凝治療，而三聯(lián)抗栓方案出血風(fēng)險(xiǎn)極高，需謹(jǐn)慎給藥，故圍術(shù)期抗栓策略仍值得探討。目前暫無相關(guān)指南或共識(shí)對(duì)有近期顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂出血史或術(shù)后改變患者進(jìn)行血栓及出血的評(píng)估和用藥方案的指導(dǎo)，故臨床需多學(xué)科、多維度聯(lián)合考慮及動(dòng)態(tài)監(jiān)護(hù)。本研究中回顧了某院抗凝專業(yè)臨床藥師參與的3 例動(dòng)脈瘤支架輔助介入栓塞術(shù)抗栓治療病例，探討圍術(shù)期血栓形成因素、治療方案，以及藥師開展神經(jīng)外科圍術(shù)期工作的介入點(diǎn)，為精細(xì)化用藥管理提供借鑒?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

病例1：患者，女，66 歲，身高153 cm，體質(zhì)量52 kg。因“突發(fā)爆炸樣頭痛11 d，再發(fā)2 d”入院。診斷為自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血、右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈后交通動(dòng)脈動(dòng)脈瘤，收入神經(jīng)外科，行急診數(shù)字減影全腦血管造影+ 右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈后交通動(dòng)脈瘤支架輔助介入栓塞術(shù)，術(shù)中置入彈簧圈栓塞動(dòng)脈瘤，輔以支架1枚用于固定。術(shù)后第1天患者意識(shí)Ⅱ級(jí)，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，肌力正常，穿刺部位無滲血滲液，復(fù)查D-二聚體（D-D）2.08 mg/L↑，纖維蛋白降解產(chǎn)物6.5 μg/mL↑，CT 檢查示右側(cè)鞍旁結(jié)節(jié)狀及條狀高密度影，考慮術(shù)后改變，雙側(cè)腦室后角積血。加用阿司匹林100 mg、每日1 次（qd）+ 氯吡格雷75 mg、qd 抗血小板聚集治療，并行腰池引流術(shù)。術(shù)后第5天患者意識(shí)清晰，對(duì)答切題，體格檢查配合，未訴特殊不適，腰池引流出淡血性液體150 mL。復(fù)查雙下肢深靜脈彩超示右側(cè)腓靜脈、小腿肌間靜脈血栓形成，復(fù)查D- D 5.97 mg/ L↑，CT 肺血管造影（CTPA）篩查示肺少量栓塞。四肢B 超提示為遠(yuǎn)端深靜脈血栓，血栓脫落所致致死性肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)低，無呼吸困難等不適，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，無右心功能不全或心臟生物標(biāo)志物水平升高，屬低危肺栓塞。臨床藥師與醫(yī)師考慮患者近期急性腦出血史，術(shù)后仍有血性引流液，抗凝可加重出血，建議暫緩藥物抗凝治療，同時(shí)評(píng)估病情后拔除腰池引流管，鼓勵(lì)患者下床活動(dòng)，密切隨訪患者癥狀、體征，并監(jiān)測(cè)D-D。術(shù)后第10天，患者意識(shí)清醒，未訴特殊不適，可自行下床行走，穿刺部位未見滲血滲液，凝血指標(biāo)基本正常，血栓彈力圖提示花生四烯酸（AA）途徑及二磷酸腺苷（ADP）途徑抑制率均大于60%（已達(dá)標(biāo)），予以出院。

病例2：患者，女，60 歲，身高155 cm，體質(zhì)量62 kg。主訴“血壓升高2 年，檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤2 d”，擬行擇期手術(shù)。患者就診途中突發(fā)短暫意識(shí)喪失，伴頭痛、嘔吐，急診CT 檢查后考慮顱內(nèi)多發(fā)動(dòng)脈瘤伴自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血，行急診手術(shù)置入彈簧圈栓塞動(dòng)脈瘤，釋放支架1 枚穩(wěn)定，術(shù)后腰池引流。術(shù)后第2 天體格檢查示，意識(shí)Ⅱ- Ⅲ級(jí)，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，四肢可遵醫(yī)囑活動(dòng)，肌力可，穿刺部位無滲血滲液，加服阿司匹林（100 mg、qd）+氯吡格雷（75 mg、qd）抗血小板聚集治療。四肢B超未見明顯血栓形成，頭顱CT示雙側(cè)鞍上區(qū)結(jié)節(jié)狀致密影伴放射偽影，考慮術(shù)后改變，蛛網(wǎng)膜下腔積血，較前稍吸收。術(shù)后第3天，患者胃管內(nèi)引出咖啡色液體約50 mL，不排除應(yīng)激性出血可能，醫(yī)師加用艾司奧美拉唑（40 mg、12 h 1次）靜脈滴注。術(shù)后第4天患者意識(shí)障礙加重，為Ⅲ-Ⅳ級(jí)，呼吸、心律平穩(wěn)，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，不能遵醫(yī)囑活動(dòng)，頭顱CT 較前1 日變化不大，隨訪D-D 12.42 mg/L，四肢彩超提示雙側(cè)脛后靜脈、腓靜脈及左側(cè)肌間靜脈血栓形成；肺動(dòng)脈CT 血管造影（CTA）示右肺動(dòng)脈部分分支栓塞。查CTPA 示右肺部分分支栓塞，左肺下葉肺動(dòng)脈少許分支顯影稍淺淡。血管外科會(huì)診考慮患者顱內(nèi)病變尚未穩(wěn)定，暫不安置下腔靜脈濾器，建議謹(jǐn)慎抗凝治療。呼吸內(nèi)科考慮患者合并消化道出血且接受抗血小板聚集治療，暫不抗凝。臨床藥師會(huì)診認(rèn)為患者術(shù)后第5 天D-D（22.33 mg/L）較前明顯升高，影像學(xué)多發(fā)栓塞，抗凝指征強(qiáng)，其次顱內(nèi)CT 未見新發(fā)出血灶，已加用質(zhì)子泵抑制劑抗消化道出血，在密切監(jiān)護(hù)下可將雙聯(lián)抗血小板調(diào)整為單抗血小板聯(lián)合抗凝以覆蓋動(dòng)靜脈抗栓需求（因該藥具有劑量可控、效果可監(jiān)測(cè)、能部分拮抗的優(yōu)勢(shì)，且皮下給藥可減輕對(duì)胃黏膜的刺激）。結(jié)合醫(yī)師意見停用氯吡格雷，加用低分子肝素（4 000 IU、qd）皮下注射。術(shù)后第7天體格檢查示，意識(shí)稍好轉(zhuǎn)（Ⅱ-Ⅲ級(jí)），大便1 次，無血便，血紅蛋白（Hb）水平下降，暫無特殊處理。術(shù)后第10天，患者意識(shí)較前好轉(zhuǎn)，未見皮膚瘀斑、敷料未見明顯滲血滲液、無便血等，拔除腰池引流管。體格檢查可見左側(cè)大腿明顯腫脹，復(fù)查D-D 22.24 mg/L，雙下肢床旁彩超提示雙下肢肌間靜脈血栓，考慮抗凝強(qiáng)度不夠，測(cè)低分子肝素抗Ⅹa 活性值為0.35 IU/mL，調(diào)整低分子肝素劑量為5 000 IU，12 h 1次。術(shù)后第11 天復(fù)查抗Ⅹa 活性值為0.67 IU/ mL（在治療范圍內(nèi)）。術(shù)后第17 天，患者術(shù)后恢復(fù)可，無特殊不適，要求回當(dāng)?shù)乜祻?fù)，復(fù)查D- D 18.01 mg/ L，CTPA 示右肺下葉基底段肺動(dòng)脈少許栓塞（較前減少）；彩超提示雙側(cè)肌間靜脈血栓形成；Hb 基本平穩(wěn)，未見明顯出血，將低分子肝素改為利伐沙班20 mg+ 阿司匹林100 mg 口服并帶藥出院?；颊咝g(shù)后住院期間隨訪指標(biāo)［D- D，Hb，活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）］變化趨勢(shì)見圖1。

圖1 病例2術(shù)后住院期間隨訪指標(biāo)變化Fig.1 Changes in postoperative follow - up indicators of case 2 during hospitalization

病例3：患者，男，68 歲，身高168 cm，體質(zhì)量55 kg。因“突發(fā)頭痛3+h，暈倒3 h”入院。頭顱CT 檢查示蛛網(wǎng)膜下腔出血，CTA 檢查示前交通動(dòng)脈不規(guī)則動(dòng)脈瘤，診斷為前交通動(dòng)脈瘤；自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血；原發(fā)性高血壓3級(jí)（很高危）；2型糖尿病。行前交通動(dòng)脈動(dòng)脈瘤支架輔助介入栓塞術(shù)，術(shù)中置入彈簧圈栓塞動(dòng)脈瘤，支架1 枚。術(shù)后置入腰池引流，壓迫止血24 h，穿刺部位無滲血滲液，加服阿司匹林100 mg（qd）+ 氯吡格雷75 mg（qd）抗血小板聚集。術(shù)后第4天，患者意識(shí)Ⅲ級(jí)，能遵醫(yī)囑活動(dòng)，體格檢查示呼吸、血壓、心律平穩(wěn)，未見明顯異常，隨訪D-D 4.78 mg/L；血栓彈力圖提示AA（途徑）抑制率90%，ADP（途徑）抑制率92.2%；四肢深靜脈彩超示右上肢頭靜脈及雙下肢肌間靜脈血栓形成。次日，CTPA 示右肺中葉及雙肺下葉肺動(dòng)脈及分支多發(fā)栓塞；右肺動(dòng)脈干內(nèi)對(duì)比劑充盈欠佳，D-D升至8.12 mg/L。醫(yī)師評(píng)估患者血栓負(fù)荷重，加用低分子肝素鈉注射液（4 000 IU、qd）皮下注射，氯吡格雷口服用量減為50 mg、qd。術(shù)后第9 天凌晨，患者躁動(dòng)，自行拔掉尿管致尿道損傷出血（出血量約300 mL），Hb 94 g/ L，泌尿外科緊急行膀胱尿道鏡檢+ 膀胱血凝塊清除術(shù)，引出紅色尿液，沖洗膀胱內(nèi)血凝塊。臨床藥師認(rèn)為，低分子肝素給藥2 d 出現(xiàn)活動(dòng)性出血，Hb 降幅達(dá)30%，出血學(xué)術(shù)研究會(huì)（BARC）出血分型為3a 型，應(yīng)首先停用抗凝藥物。由于出血事件發(fā)生距離末次給藥超8 h，抗Ⅹa 活性值為0.33 IU/mL，血漿抗凝血酶ATⅢ活性為108.4%，考慮體內(nèi)仍有殘余低分子肝素作用，建議即刻加用魚精蛋白注射液25 mg 靜脈注射部分拮抗。術(shù)后第10 天、術(shù)后第11 天，導(dǎo)尿管可見少量血尿，色淺，停止膀胱沖洗。術(shù)后第12天，患者呼吸、心律平穩(wěn)，無血尿，隨訪（復(fù)查）四肢靜脈彩超示雙下肢肌間靜脈及右上肢頭靜脈血栓形成。CT示蛛網(wǎng)膜下腔出血減少，余較前無明顯變化，D-D 5.41 mg/L。術(shù)后第17 天，拔除腰池引流，（復(fù)查）CTPA 示左肺下葉肺動(dòng)脈對(duì)比劑充盈欠佳，右肺上葉尖段及右肺下葉肺動(dòng)脈及分支管腔內(nèi)見多發(fā)充盈缺損征象，考慮為肺栓塞。床旁彩超示雙上肢頭靜脈血栓形成，雙下肢肌間靜脈血栓形成，D-D 再次升高，Hb 基本平穩(wěn)。臨床藥師考慮活動(dòng)性出血已停止，但血栓范圍擴(kuò)大須重啟抗凝治療，結(jié)合既往出血病史，建議暫予以低分子肝素（2 000 IU、qd）皮下注射。術(shù)后第23 天，患者未訴特殊不適，意識(shí)Ⅰ-Ⅱ級(jí)，CTPA 示肺動(dòng)脈主干、左右肺動(dòng)脈及其主要分支管腔無明顯局限性膨脹或狹窄征象，其內(nèi)對(duì)比劑充盈良好。肺動(dòng)脈主干及其主要分支未見明顯栓塞征象。頭顱CT示蛛網(wǎng)膜下腔出血基本吸收?；颊卟∏榉€(wěn)定，予以帶藥出院，住院期間隨訪指標(biāo)見圖2。

圖2 病例3術(shù)后住院期間隨訪指標(biāo)變化Fig.2 Changes in postoperative follow - up indicators of case 3 during hospitalization

2 討論

2.1 圍術(shù)期血栓管理的必要性

2.1.1 圍術(shù)期血栓形成為常見并發(fā)癥

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架輔助介入栓塞術(shù)圍術(shù)期應(yīng)充分抗血小板聚集治療以降低支架內(nèi)血栓或顱內(nèi)缺血性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但圍術(shù)期靜脈血栓或肺栓塞是較常見并發(fā)癥，有研究表明，無癥狀深靜脈血栓的發(fā)生率可高達(dá)24.0%［5］，這為患者預(yù)后帶來嚴(yán)重影響。造成患者高凝狀態(tài)的可能原因如下。1）蛛網(wǎng)膜下腔出血急性期或接受顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入患者由于血管內(nèi)皮和組織損害引發(fā)凝血因子、血小板、纖維蛋白原等功能亢進(jìn)，造成血液的高凝狀態(tài)［6］。2）介入治療患者多采取股動(dòng)脈穿刺［7］，須較長(zhǎng)時(shí)間局部壓迫止血，如術(shù)中出血較多還須考慮術(shù)后植入腰池引流裝置，這些約束性限制不利于患者早期下床活動(dòng)。3）圍術(shù)期為防止患者顱內(nèi)壓增高多取頭高（30 度）位，可導(dǎo)致下肢血流緩慢，而甘露醇、利尿劑的降顱壓治療會(huì)造成機(jī)體水分流失，使血液處于濃縮狀態(tài)，以上原因均會(huì)增加靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［8］。

2.1.2 現(xiàn)行血栓評(píng)估體系指導(dǎo)意義有限

目前，國內(nèi)指南傾向于將住院時(shí)間延長(zhǎng)、合并動(dòng)脈瘤手術(shù)史、男性、長(zhǎng)期臥床及癥狀重列為深靜脈血栓高危因素［5］，而外科手術(shù)多采用改良版Caprini評(píng)分［9-10］，該模型尚未在神經(jīng)外科手術(shù)患者中得到驗(yàn)證。以上3例患者的共同點(diǎn)為有腦卒中史、臥床時(shí)間＞72 h，Caprini評(píng)分結(jié)果均為高危（3～4 分），應(yīng)予以藥物抗凝治療。但3 例患者的近期腦出血史屬抗凝禁忌，且合并雙聯(lián)抗血小板用藥史，出血風(fēng)險(xiǎn)極高，而現(xiàn)有評(píng)估對(duì)此類高?；颊呷狈Ω唧w、更精細(xì)的區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)實(shí)際病例的指導(dǎo)意義有限。

2.2 顱內(nèi)動(dòng)脈瘤圍術(shù)期抗凝專業(yè)臨床藥師的介入點(diǎn)

2.2.1 個(gè)體化抗凝方案制訂

以上3例患者在圍術(shù)期均篩查出靜脈血栓，而指南或共識(shí)并未對(duì)多系統(tǒng)栓塞給出具體用藥方案，這為個(gè)體化用藥提供了探索空間。藥師決策前應(yīng)與術(shù)者充分溝通，評(píng)估不同支架的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)、蛛網(wǎng)膜下腔出血止血情況、約束性措施能否解除等因素。由于缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，選擇用藥方案時(shí)需理解血栓形成的病理生理基礎(chǔ)，參考類似病例用藥。深靜脈血栓抗凝治療療程為至少3 個(gè)月［11］，而動(dòng)脈瘤雙聯(lián)抗血小板聚集療程最短4 周，兩者重疊期至少1 個(gè)月。而抗血小板聚集和抗凝藥物聯(lián)合的有效性及安全性最充分的循證證據(jù)，來自冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（簡(jiǎn)稱冠心?。┬薪?jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）合并房顫病例，其抗栓方案根據(jù)出血和栓塞風(fēng)險(xiǎn)高低予以三聯(lián)抗栓治療（雙聯(lián)抗血小板+ 抗凝）治療1 周至3 個(gè)月，后改為抗凝聯(lián)合單抗血小板治療至6～12 個(gè)月［12］。借鑒以上方案，該院對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)、高血栓負(fù)荷的患者行謹(jǐn)慎三聯(lián)抗栓治療1 周，或直接抗凝聯(lián)合1 種抗血小板聚集藥物。此外還應(yīng)注意，抗栓藥物屬高警示藥品，需嚴(yán)格把握用法用量，在三聯(lián)抗栓方案中，抗凝藥物的劑量以中、低劑量為主，因此該院采用預(yù)防劑量低分子肝素給藥，若患者有肝腎功能異常、低體質(zhì)量、高齡等情況，還需根據(jù)藥品說明書調(diào)整用藥劑量。

2.2.2 動(dòng)態(tài)監(jiān)護(hù)及藥物監(jiān)測(cè)指標(biāo)解讀

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者血栓與出血病情瞬息萬變，部分患者可能出現(xiàn)圍術(shù)期急性動(dòng)脈瘤破裂、支架內(nèi)血栓形成、再發(fā)腦卒中、分支血管或臟器出血等并發(fā)癥［2］，將導(dǎo)致預(yù)后不良。因此，動(dòng)態(tài)評(píng)估患者的療效及不良反應(yīng)十分必要。在醫(yī)療團(tuán)隊(duì)中，臨床醫(yī)師關(guān)注重點(diǎn)為患者的病情，特別是生命體征、意識(shí)恢復(fù)、認(rèn)知功能障礙、影像學(xué)改變、傷口愈合等，而臨床藥師側(cè)重于關(guān)注患者對(duì)藥品的反應(yīng)和藥物療效。同時(shí)，應(yīng)于每日查房時(shí)進(jìn)行相應(yīng)體格檢查，了解患者有無傷口滲血滲液、全身瘀斑、血尿、便血等情況。應(yīng)用與解讀相關(guān)指標(biāo)也是抗凝藥師的工作介入點(diǎn)之一。血栓監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括D- D、纖維蛋白原及血栓彈力圖等，出血監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括凝血指標(biāo)，此外新型藥物監(jiān)測(cè)指標(biāo)，如低分子肝素監(jiān)測(cè)（抗Ⅹa因子監(jiān)測(cè)）、血藥濃度、血栓彈力圖的AA 及ADP（途徑）抑制率等［1，13］也可作為參考。病例3 雙抗期間血栓彈力圖兩者抑制率相當(dāng)，提示患者對(duì)阿司匹林和氯吡格雷有高反應(yīng)性，而此類人群也伴隨高出血風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)聯(lián)合抗凝時(shí)，醫(yī)師基于以上因素下調(diào)氯吡格雷的劑量，但無法預(yù)判患者對(duì)低分子肝素的反應(yīng)性，這為患者出現(xiàn)血尿埋下隱患。皮下注射后，低分子肝素濃度達(dá)峰時(shí)間為3～5 h，而抗Ⅹa 因子活性監(jiān)測(cè)目標(biāo)值即為峰濃度，該患者用藥8 h后查抗Ⅹa因子活性仍處于目標(biāo)范圍內(nèi)，反向說明了該患者對(duì)低分子肝素的高反應(yīng)性，也為重啟抗凝時(shí)該藥起始用法用量的確定提供了依據(jù)。

2.2.3 藥品不良反應(yīng)（ADR）判斷及處置

抗栓藥物最主要的ADR 為出血，隨著用藥種數(shù)增加，其出血風(fēng)險(xiǎn)隨之升高［14］。當(dāng)發(fā)生出血事件時(shí)，不能簡(jiǎn)單地以停藥作為處置手段，否則將增加急性血栓事件發(fā)生概率，造成治療失敗。評(píng)估出血部位及嚴(yán)重程度，判斷緊急抗凝逆轉(zhuǎn)劑使用指征、調(diào)整用藥方案、重啟抗栓藥物時(shí)機(jī)等均應(yīng)納入ADR 的處理范圍。本研究中病例2 和病例3 均出現(xiàn)不同程度的出血并發(fā)癥，但情況又有不同。病例2 為消化道出血，除加用質(zhì)子泵抑制劑外，藥師還將雙抗血小板聚集方案調(diào)整為單抗血小板+抗凝聯(lián)合方案；而病例3 為血栓負(fù)荷重，在謹(jǐn)慎三聯(lián)抗栓治療期間出現(xiàn)大量血尿，藥師根據(jù)BARC 出血分型［15-16］進(jìn)行評(píng)估，并給予對(duì)應(yīng)干預(yù)措施，最終患者出血停止，也未發(fā)生急性栓塞事件，預(yù)后良好。

2.3 結(jié)語

隨著加速康復(fù)外科（ERAS）的積極推進(jìn)，臨床藥師已成為ERAS 團(tuán)隊(duì)中不可或缺的成員之一，其應(yīng)做到精準(zhǔn)識(shí)別藥物抗凝目標(biāo)群體，給出科學(xué)的決策支持，從而高效地為臨床提供藥學(xué)服務(wù)。然而，抗凝專業(yè)臨床藥師在神經(jīng)外科如何高效開展藥學(xué)服務(wù)仍處于探索階段［17］，而神經(jīng)外科患者有其?？铺攸c(diǎn)，特別是對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤或蛛網(wǎng)膜下腔出血的高?；颊呷狈τ行У娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估?？鼓龑I(yè)臨床藥師應(yīng)以整合與分析藥物的藥理機(jī)制、量效關(guān)系、患者疾病等為介入點(diǎn)，輔以特異性指標(biāo)監(jiān)測(cè)，為患者提供個(gè)體化精準(zhǔn)用藥方案、ADR 監(jiān)護(hù)，從而解決臨床實(shí)際問題，減少圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生，改善轉(zhuǎn)歸，實(shí)現(xiàn)臨床藥師在治療團(tuán)隊(duì)中的專業(yè)價(jià)值。