郭一嬌，周一康，胡 明，楊 男

（四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川成都 610041）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）為與胰島素抵抗（IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷［1］。其大致可分為非酒精性脂肪肝（NAFL，單純性脂肪變性）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》指出，鑒于NAFLD 是肥胖和代謝綜合征（MetS）累及肝臟的表現(xiàn)，大多數(shù)患者肝組織學(xué)改變處于單純性脂肪肝階段，治療NAFLD 的首要目標(biāo)為減脂和改善IR，預(yù)防和治療MetS、2 型糖尿?。═2DM）及其相關(guān)并發(fā)癥，并且及時(shí)使用保肝藥物保護(hù)肝細(xì)胞、抗氧化、抗炎，甚至抗肝纖維化［1］。《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)（2017 年）》對(duì)NAFLD 進(jìn)行了辨證分型，并推薦使用中成藥治療［2］。本研究中從有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性、創(chuàng)新性、可及性、中醫(yī)藥特色7個(gè)維度對(duì)治療NAFLD的中成藥進(jìn)行臨床綜合評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥及相關(guān)決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 藥品品種篩選

以《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2020年）》（簡(jiǎn)稱《醫(yī)保目錄》）《國(guó)家基本藥物目錄2018年版》（簡(jiǎn)稱《基本藥物目錄》）中涉及的NAFLD相關(guān)中成藥為主體，結(jié)合《新編藥物學(xué)（第17版）》《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)（2017年）》《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)（2017）》《新編臨床中成藥學(xué)》，初步篩選納入評(píng)價(jià)研究的NAFLD中成藥品種。

通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）和藥智網(wǎng)檢索初步篩選藥品信息，結(jié)合藥品說(shuō)明書(shū)，排除未提及NAFLD 或脂肪肝的品種。繼而以藥品名稱及“非酒精性脂肪性肝病”“非酒精性脂肪肝”“脂肪肝”為檢索詞在中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、PubMed、Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索相應(yīng)藥品臨床研究文獻(xiàn)，初步篩選文獻(xiàn)后選取文獻(xiàn)量＞5篇的品種納入研究。

1.2 市場(chǎng)信息

以納入中成藥藥品名稱為檢索詞，通過(guò)查詢NMPA網(wǎng)站和藥智網(wǎng)，檢索待評(píng)價(jià)中成藥獲準(zhǔn)上市的情況，檢索時(shí)限截至2021 年6 月。提取并統(tǒng)計(jì)納入藥品的名稱，生產(chǎn)廠家數(shù)，藥品劑型、規(guī)格、相關(guān)價(jià)格及載入《醫(yī)保目錄》和《基本藥物目錄》的情況。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

參考《藥品臨床綜合評(píng)價(jià)管理指南》《中成藥藥品臨床綜合評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)范》，以藥品有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性、創(chuàng)新性、可及性和中醫(yī)藥特色為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，基于文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)、藥品說(shuō)明書(shū)、NMPA 和藥智網(wǎng)、相關(guān)專家指南/共識(shí)、藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)報(bào)告、網(wǎng)狀Meta分析中的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 文獻(xiàn)檢索與數(shù)據(jù)提取

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象，符合世界衛(wèi)生組織（WHO）診斷標(biāo)準(zhǔn)，歐洲肝病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組診斷標(biāo)準(zhǔn)等被診斷為NAFLD，有彌漫性肝細(xì)胞脂肪病變的影像學(xué)或組織學(xué)證據(jù)，且排除乙醇（酒精）濫用等可導(dǎo)致肝脂肪病變的其他病因。干預(yù)措施/ 對(duì)照措施（I/ C），干預(yù)組單用納入中成藥或聯(lián)用西藥；對(duì)照組使用其他治療NAFLD 的中成藥或西藥，藥品劑型包括片劑、顆粒劑、膠囊劑、注射劑等，不含湯劑、合劑、飲劑及方劑。結(jié)局指標(biāo)：①總有效率，②總膽固醇（TC），③三酰甘油（TG）。研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否采用盲法。檢索時(shí)限為2011年1月1日至2021年6月30日。未公開(kāi)及正在進(jìn)行的研究通過(guò)與專家討論確認(rèn)是否納入，文獻(xiàn)語(yǔ)種不限。

排除標(biāo)準(zhǔn)：酒精性肝病及其他各類肝炎；合并肝癌、肝性腦病或嚴(yán)重的腦血管、肺、腎、內(nèi)分泌和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)疾病、精神??；不能明確判斷研究對(duì)象；兒童、妊娠期或哺乳期；非藥物治療、重復(fù)發(fā)表和無(wú)法獲取數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)有誤的研究。

文獻(xiàn)篩選：將所有檢索出的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote。由2名評(píng)價(jià)人員獨(dú)立審查文獻(xiàn)標(biāo)題。對(duì)于初次篩選不確定的文獻(xiàn)，根據(jù)其摘要再進(jìn)行分類；對(duì)潛在相關(guān)文獻(xiàn)，獨(dú)立評(píng)估全文。有分歧可討論解決，必要時(shí)需與第3 名評(píng)價(jià)人員討論確定。

質(zhì)量評(píng)價(jià)：由2名評(píng)價(jià)人員使用Cochrane 干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)納入RCT從多維度進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，若有意見(jiàn)分歧可討論解決，必要時(shí)需與第3名評(píng)價(jià)人員討論確定。

數(shù)據(jù)提?。翰捎肊xcel 2010 軟件自編數(shù)據(jù)提取表，提取系統(tǒng)評(píng)價(jià)中作者、發(fā)表年份、納入研究的設(shè)計(jì)類型、研究對(duì)象、干預(yù)措施、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)和研究結(jié)論；提取RCT 研究中研究方法（研究設(shè)計(jì)、研究時(shí)限、隨訪時(shí)間），研究對(duì)象（數(shù)量、年齡等），干預(yù)措施，結(jié)局指標(biāo)等。錄入相關(guān)數(shù)據(jù)，并進(jìn)行合并整理。對(duì)納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行簡(jiǎn)要總結(jié)，并追溯系統(tǒng)評(píng)價(jià)原始研究；對(duì)納入RCT進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 納入藥品基本信息及文獻(xiàn)檢索結(jié)果

2.1.1 藥品基本信息

最終納入8 種治療NAFLD 的中成藥，藥品信息（劑型、生產(chǎn)廠家數(shù)、《醫(yī)保目錄》及《基本藥物目錄》收載情況）見(jiàn)表1。

表1 納入中成藥藥品基本信息Tab.1 Basic information of included Chinese patent medicines

2.1.2 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

最終納入19 篇RCT［3-21］，其中血脂康片/ 膠囊3篇，當(dāng)飛利肝寧片/膠囊7篇，護(hù)肝片/顆粒/膠囊1篇，殼脂膠囊4 篇，化滯柔肝顆粒6 篇，茵梔黃顆粒/片/口服液、鱉甲煎丸、扶正化瘀膠囊/片均為0 篇（涉及各種藥品的文獻(xiàn)則每個(gè)藥品均計(jì)1篇）。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flowchart of study screening

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2（其中，阿為阿托伐他汀，當(dāng)為當(dāng)飛利肝寧膠囊，天為天晴甘平腸溶膠囊，護(hù)為護(hù)肝膠囊，安為安慰劑，殼為殼脂膠囊，水為水飛薊賓，多為多烯磷脂酰膽堿膠囊，化為化滯柔肝顆粒；L為低風(fēng)險(xiǎn)，U為高風(fēng)險(xiǎn)）。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab.2 Quality evaluation of included studies

2.3 藥品臨床綜合評(píng)價(jià)

2.3.1 安全性評(píng)價(jià)

藥品說(shuō)明書(shū)中，當(dāng)飛利肝寧膠囊，護(hù)肝片/ 顆粒/膠囊，鱉甲煎丸ADR 為“尚不明確”；當(dāng)飛利肝寧膠囊、護(hù)肝片/顆粒/膠囊用藥禁忌為“尚不明確”。詳見(jiàn)表3。

表3 納入中成藥的藥品說(shuō)明書(shū)安全性相關(guān)內(nèi)容Tab.3 Safety - related content in drug instructions of included Chinese patent medicines

納入文獻(xiàn)中，僅1篇報(bào)道了當(dāng)飛利肝寧膠囊的ADR（但無(wú)具體類型），ADR 發(fā)生率為33.33%［3］；僅2篇報(bào)道了殼脂膠囊的ADR，主要包括口干、嘔吐、食欲不振、腹脹、腹瀉，ADR發(fā)生率分別為5.8%和6.0%［4-5］。

2.3.2 有效性評(píng)價(jià)

基于藥品說(shuō)明書(shū)：納入中成藥的功能主治見(jiàn)表4，其中當(dāng)飛利肝寧膠囊、殼脂膠囊、化滯柔肝顆粒藥品說(shuō)明書(shū)中明確提及用于治療NAFLD。

表4 納入中成藥藥品功能主治Tab.4 Main functions of included Chinese patent medicines

基于網(wǎng)狀Meta分析：以TC為結(jié)局指標(biāo)，以5種中成藥（其納入文獻(xiàn)中結(jié)局指標(biāo)包括TC和TG）及安慰劑、水飛薊賓等藥物之間的療效結(jié)果構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖（見(jiàn)圖2；其中A 為當(dāng)飛利肝寧膠囊，B 為護(hù)肝片，C 為安慰劑，D 為血脂康，E 為殼脂膠囊，F(xiàn) 為水飛薊賓，G 為多烯磷脂酰膽堿，H 為化滯柔肝顆粒，圖3 至圖5 同），共納入14項(xiàng)研究，涉及8種藥物治療方案間的比較。

圖2 以TC值為結(jié)局指標(biāo)的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖Fig.2 Network evidence with TC as the outcome indicator

a. 與安慰劑比較 b. 與當(dāng)飛利肝寧膠囊比較圖3 各中成藥治療方案TC值分析森林圖a.Comparison with placebo b.Comparison with Dangfei Liganning CapsulesFig.3 Forest plot of TC analysis by various treatment regimens of Chinese patent medicines

網(wǎng)狀Meta分析一致性模型結(jié)果顯示，與安慰劑比較，除護(hù)肝片外，各藥治療方案均可降低TC，但無(wú)明顯差異（P＞0.05）。當(dāng)飛利肝寧膠囊與其余4 種中成藥效果也無(wú)明顯差異（P＞0.05）。詳見(jiàn)圖3。

以TG 為結(jié)局指標(biāo)，以5種中成藥及安慰劑、水飛薊賓等藥物之間的療效結(jié)果構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖（見(jiàn)圖4），共納入14項(xiàng)研究，涉及8種藥物治療方案之間的比較。

圖4 以TG值為結(jié)局指標(biāo)的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖Fig.4 Network evidence with TG as the outcome indicator

網(wǎng)狀Meta分析一致性模型結(jié)果顯示，與安慰劑比較，各藥品治療方案均可降低TG，但無(wú)明顯差異（P＞0.05），且當(dāng)飛利肝寧膠囊與其余4 種中成藥效果也無(wú)明顯差異。詳見(jiàn)圖5。

a. 與安慰劑比較 b. 與當(dāng)飛利肝寧膠囊比較圖5 各中成藥治療方案TG值分析森林圖a.Comparison with placebo b.Comparison with Dangfei Liganning CapsulesFig.5 Forest plot of TG analysis by various treatment regimens of Chinese patent medicines

2.3.3 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

未檢索到相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。但基于5種中成藥之間TC和TG 結(jié)果均無(wú)顯著差異，采用最小成本分析法分別對(duì)每個(gè)方案的藥物經(jīng)濟(jì)性及各個(gè)品種間的相對(duì)藥物經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行比較。根據(jù)加權(quán)療程及日均中位價(jià)得到5種中成藥治療NAFLD每個(gè)療程的成本。詳見(jiàn)表5。

表5 納入中成藥最小成本分析Tab.5 Results of minimum - cost analysis of included Chinese patent medicines

2.3.4 適宜性評(píng)價(jià)

藥智網(wǎng)和NMPA數(shù)據(jù)顯示，納入藥品劑型多為膠囊劑、片劑和顆粒劑；服用方式均為口服，較為便利；當(dāng)飛利肝寧膠囊、化滯柔肝顆粒及扶正化瘀片（膠囊）在藥品說(shuō)明書(shū)中明確標(biāo)注了療程，其余均為未提及；所有NAFLD 中成藥均需密封保存。整體而言，當(dāng)飛利肝寧膠囊服用方式及儲(chǔ)存條件均相對(duì)簡(jiǎn)便，且療程明確。詳見(jiàn)表6［其中bid為每天2次，tid為每天3次；化滯柔肝顆粒療程以連續(xù)服藥6 d后休息1 d（或遵醫(yī)囑）為1個(gè)療程］。

表6 非酒精性脂肪性肝病中成藥相關(guān)參數(shù)Tab.6 Relevant parameters of Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.3.5 可及性評(píng)價(jià)

通過(guò)NMPA 及藥智網(wǎng)查詢納入藥品2020 年的中標(biāo)價(jià)格（分劑型、規(guī)格），并根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)信息計(jì)算限定日劑量（DDD）值。按日均中位價(jià)由高到低排序，藥品價(jià)格信息見(jiàn)表7［其中，扶正化瘀片含薄膜衣片，當(dāng)飛利肝寧膠囊含硬膠囊，鱉甲煎丸含水蜜丸；最高價(jià)、最低價(jià)、平均價(jià)、中間價(jià)（M）均為日均費(fèi)用；療程為藥品說(shuō)明書(shū)或診療指南規(guī)范中提出（84 d）；最低工資標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)家統(tǒng)計(jì)局2020 年城鎮(zhèn)單位就業(yè)人員平均工資（97 379 元）］。其中日均中位價(jià)化滯柔肝顆粒最高，護(hù)肝片最低。當(dāng)飛利肝寧膠囊劑日均中位價(jià)及療程費(fèi)用/最低工資標(biāo)準(zhǔn)值均居第8。

表7 非酒精性脂肪性肝病中成藥價(jià)格信息及負(fù)擔(dān)情況Tab.7 Price information and affordability of Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.3.6 創(chuàng)新性評(píng)價(jià)

查詢國(guó)家專利局及藥智網(wǎng)網(wǎng)站，匯總各藥品目前已申請(qǐng)完成并授權(quán)的有效專利及是否屬中藥保護(hù)品種。納入藥品中，僅扶正化瘀片/膠囊為中藥保護(hù)品種；5 種中成藥獲有效專利16 項(xiàng)（其中2 項(xiàng)為發(fā)明專利）。整體而言，NAFLD 相關(guān)中成藥具有創(chuàng)新性，具有開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療效和用途的潛力。詳見(jiàn)表8。

表8 納入中成藥藥品有效專利情況Tab.8 Effective patents of included Chinese patent medicines

2.3.7 中醫(yī)藥特色評(píng)價(jià)

本研究中通過(guò)查詢相關(guān)古代醫(yī)書(shū)名籍、《中國(guó)藥典》及藥智網(wǎng)，從中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)3個(gè)方面進(jìn)行中醫(yī)藥特色評(píng)價(jià)［22-24］。納入藥品均符合中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論，在處方成分、辨證論治、功能主治及用藥安全性等方面均得到充分應(yīng)用。文獻(xiàn)檢索到的8種中成藥的真實(shí)世界研究較少，但民間使用廣泛。藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)飛利肝寧片/膠囊、化滯柔肝顆粒、殼脂膠囊已進(jìn)行針對(duì)NAFLD 的臨床試驗(yàn)?？傊?，NAFLD 相關(guān)中成藥具有一定的中醫(yī)藥特色，有研發(fā)、應(yīng)用價(jià)值。

3 討論

本研究中，當(dāng)飛利肝寧膠囊的ADR、用藥禁忌尚不明確。且在納入評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)中，該藥僅1篇報(bào)道了ADR。在有效性方面，當(dāng)飛利肝寧膠囊等3種中成藥藥品說(shuō)明書(shū)中有明確寫(xiě)明NAFLD 為其適應(yīng)證。當(dāng)飛利肝寧膠囊方案與其余同類型中成藥方案在降低TC 和TG 上均優(yōu)于安慰劑，且各藥間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在經(jīng)濟(jì)性方面，截至投稿日期尚無(wú)當(dāng)飛利肝寧膠囊、護(hù)肝片、血脂康、殼脂膠囊、化滯柔肝顆粒治療NAFLD 的相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，最小成本分析結(jié)果顯示，當(dāng)飛利肝寧膠囊療程總費(fèi)用排第3位，經(jīng)濟(jì)性較好。適宜性方面，當(dāng)飛利肝寧膠囊服用方式及儲(chǔ)存條件均相對(duì)簡(jiǎn)便，且有明確的療程，相較于一些需嚴(yán)格控制儲(chǔ)藏溫度的同類型產(chǎn)品而言適宜性更優(yōu)?？杉靶苑矫?，當(dāng)飛利肝寧膠囊劑日均中位價(jià)在全部藥品中排第8位（區(qū)分劑型）。當(dāng)飛利肝寧膠囊的療程費(fèi)用/最低工資標(biāo)準(zhǔn)值居中，整體可及性較好。創(chuàng)新性方面，當(dāng)飛利肝寧膠囊有2項(xiàng)有效專利（均為發(fā)明專利）。8種NAFLD相關(guān)中成藥在一定程度上均有創(chuàng)新性，具有開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療效和用途的潛力，多數(shù)來(lái)自經(jīng)典名方且在民間已大量使用，其中當(dāng)飛利肝寧片/膠囊進(jìn)行了針對(duì)NAFLD的臨床試驗(yàn)，具有一定的中醫(yī)藥特色。

綜上所述，本研究中從7 個(gè)維度綜合評(píng)價(jià)8 種NAFLD 相關(guān)中成藥，尤其是當(dāng)飛利肝寧膠囊在改善TC和TG 方面有明顯療效，與同類型中成藥的安全性、有效性相當(dāng)，經(jīng)濟(jì)性適宜，且有較好的適宜性、可及性與中醫(yī)藥特色。但本研究也存在一定局限性，如安全性數(shù)據(jù)主要來(lái)源于已發(fā)表及未發(fā)表的RCT 數(shù)據(jù)，未來(lái)仍需大樣本的真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證評(píng)估結(jié)果的可靠性。NAFLD 中成藥的RCT 較少，有些中成藥無(wú)法納入網(wǎng)絡(luò)Meta分析，有效性評(píng)價(jià)結(jié)果可能存在偏倚。