周琳,李世軍

中國人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心,a 老年醫(yī)學(xué)科,b 心血管內(nèi)科 國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100853

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)是一種由冠狀動脈粥樣硬化引起的以心肌缺血、缺氧乃至壞死為特征的心臟疾病。血管鈣化(VC)指在各種病理因素作用下,由血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為成骨成軟骨細(xì)胞表型,介導(dǎo)鈣鹽異常沉積在血管壁的過程,包括內(nèi)膜鈣化、中膜鈣化及瓣膜鈣化等多種病理類型。其中,血管內(nèi)膜鈣化與冠狀動脈粥樣硬化相關(guān),是冠心病的主要病理特征之一。骨質(zhì)疏松癥(OP)是一種以骨量低、骨組織結(jié)構(gòu)退化為特征的疾病,在絕經(jīng)后女性及老年男性中尤為常見。骨是一種不斷重塑的動態(tài)組織,破骨細(xì)胞分解舊骨組織的同時,成骨細(xì)胞利用血中的鈣和磷酸鹽等礦物質(zhì)制造新的骨組織。眾所周知,冠心病和骨質(zhì)疏松癥是2種常見的老年疾病,常伴隨發(fā)生。目前已有研究[1]表明冠心病和骨質(zhì)疏松癥存在關(guān)聯(lián),可能因兩者共同發(fā)病機(jī)制與鈣平衡破壞相關(guān)。

1 冠心病與骨質(zhì)疏松癥的共同分子機(jī)制

隨著年齡的增長,機(jī)體會出現(xiàn)骨骼中鈣丟失、血管壁鈣過量沉積的骨-血管軸鈣化異象。脂質(zhì)氧化物、炎癥因子及多種代謝因素改變參與調(diào)控該過程。在骨組織中,相關(guān)機(jī)制促進(jìn)骨吸收、抑制骨形成進(jìn)而參與骨質(zhì)疏松的發(fā)生。在血管組織中,各種因素促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞向成骨、成軟骨細(xì)胞表型轉(zhuǎn)分化[2],釋放基質(zhì)小泡(MV)與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白作用,使鈣進(jìn)入MV并聚集形成羥基磷灰石結(jié)晶,沉著于冠脈粥樣硬化斑塊中,啟動血管鈣化,促進(jìn)冠心病發(fā)生發(fā)展。

1.1 骨-血管軸鈣化異相的相關(guān)信號通路 骨-血管軸鈣化異象是骨與血管疾病之間的橋梁,將這2種看似獨立的疾病聯(lián)系起來,此過程涉及許多信號通路。已有研究[3]表明,骨形態(tài)生成蛋白(BMP)/Smad(small mother against decapentaplegic)、Wnt/β-連環(huán)蛋白(catenin)、骨保護(hù)素(OPG)/核因子κB受體活化因子配體(RANKL)/核因子κB受體活化因子(RANK)等通路參與骨重建,該通路上的相關(guān)蛋白同樣參與冠狀動脈粥樣硬化的血管鈣化過程(見表1)。

表1 影響骨-血管軸的因子及其作用

1.1.1 BMP/Smads BMP由一組可誘導(dǎo)骨和軟骨生成的生長因子組成,屬于轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β家族。Smad家族屬于TGF-β信號介導(dǎo)的成員之一,能將TGF-β信號從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi),進(jìn)而調(diào)節(jié)與成骨細(xì)胞增殖相關(guān)的基本成骨基因,如Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runx2)和成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子(Osterix)。Osterix作為Runx2的下游分子,隨著Runx2的增加而上調(diào)。在骨組織中,BMP/Smads信號通路促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化并影響其活性及功能,并參與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞誘導(dǎo)分化[4]。在血管組織中,BMP2在血管鈣化中作用最為顯著,可通過BMP2/Smads通路在腫瘤壞死因子(TNF)α、脂質(zhì)氧化物、高血糖等因素的激活下誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的成骨成軟骨轉(zhuǎn)分化,進(jìn)而參與血管鈣化。有團(tuán)隊通過對BMP2轉(zhuǎn)基因/載脂蛋白E基因敲除小鼠進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn),BMP2起到加速動脈粥樣硬化內(nèi)膜鈣化的作用。BMP2可以通過多個微小核糖核酸(miRNA)對血管鈣化進(jìn)行調(diào)控,但兩者間具體作用機(jī)制尚未明確。miRNA是一種小型內(nèi)源性調(diào)節(jié)RNA,參與介導(dǎo)骨發(fā)育和內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),主要通過靶向作用于骨吸收因子、成骨因子及其他骨代謝調(diào)控因子進(jìn)行調(diào)控。有研究[5]表明,一些特定miRNAs也參與心血管疾病發(fā)生,包括血管生成和血管鈣化過程。

1.1.2 Wnt/β-catenin Wnt家族是一組富含半胱氨酸的分泌型糖基化蛋白。Wnt/β-catenin信號通路受到硬化蛋白、dickkopf-1和可溶性卷毛相關(guān)蛋白的調(diào)控。在經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路中,Wnt與受體結(jié)合后,使β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核并作用于轉(zhuǎn)錄因子,激活Wnt信號靶基因表達(dá)。已證實該通路在骨形成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,近期有研究發(fā)現(xiàn)它同時參與調(diào)控血管鈣化過程。

在骨組織中,Wnt/β-catenin 信號通路可通過誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的增殖和分化、抑制成骨細(xì)胞凋亡來促進(jìn)骨形成,同時通過抑制破骨細(xì)胞功能影響骨吸收。骨細(xì)胞硬化蛋白可阻斷Wnt/β-catenin信號,抑制該過程。Wnt/β-catenin通路與OPG/RANKL/RANKL通路存在交叉,前者會通過控制OPG和RANKL的表達(dá)對破骨細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)[6]。在血管組織中,Wnt信號通路可促進(jìn)體外血管平滑肌細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。此外,該通路過度激活亦促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。Kook等[7]研究發(fā)現(xiàn)Wnt1通過激活經(jīng)典Wnt/β-catenin 途徑刺激主動脈平滑肌細(xì)胞的成骨分化和鈣化。

1.1.3 OPG/RANKL/RANK 既往許多研究顯示,OPG/RANKL/RANK通路是骨-血管軸鈣化異象的共同機(jī)制。OPG主要由骨細(xì)胞分泌,也可由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌。有研究者發(fā)現(xiàn)缺乏OPG的小鼠會表現(xiàn)骨質(zhì)疏松伴多發(fā)骨折及主動脈、腎動脈鈣化。在骨組織中,RANK/RANKL通路是調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞形成的重要途徑,并且在破骨細(xì)胞增殖和分化過程中起關(guān)鍵作用。OPG與RANK競爭性結(jié)合RANKL,從而抑制破骨細(xì)胞前體分化和激活,減低成熟的破骨細(xì)胞活性,增強(qiáng)骨密度。在血管組織中,RANKL與RANK結(jié)合可誘導(dǎo)血管鈣化,OPG可抑制此過程[8]。核因子κB(NFKB)的激活是將動脈粥樣硬化與骨質(zhì)疏松聯(lián)系起來的重要部分。NFKB進(jìn)入核內(nèi)與基因上的相關(guān)位點結(jié)合,導(dǎo)致NFATc1表達(dá)。

活化T細(xì)胞胞質(zhì)核因子(NFATc)為存在于脊椎動物體內(nèi)的一種轉(zhuǎn)錄因子。最近有研究證實NFATc1在骨重塑和動脈粥樣硬化中起著重要作用[9]。NFATc1受Ca2+/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶-NFAT轉(zhuǎn)錄軸的調(diào)節(jié),鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑如環(huán)孢素A(CsA)和他克莫司(FK506)可用于阻斷該途徑。在破骨細(xì)胞形成過程中,NFATc1如同開關(guān)一樣,促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成和成熟。在RANKL的刺激下,缺乏NFATc1的胚胎干細(xì)胞無法分化為破骨細(xì)胞?，F(xiàn)有研究[10]表明,NFATc1通過入核后的轉(zhuǎn)錄調(diào)控方式影響血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)分化,參與動脈粥樣硬化斑塊形成,可能是冠心病的重要預(yù)測因子。

1.2 維生素K依賴蛋白 正常血管壁上存在軟組織鈣化的有效抑制劑,包括基質(zhì)Gla蛋白(MGP)、骨鈣素(OCN)等,他們屬于維生素K依賴蛋白,這也是維生素K參與調(diào)控骨-血管鈣化的重要原因[11]。MGP在骨、軟骨和牙骨質(zhì)等組織中表達(dá),也在腎、肺和心臟等軟組織中存在。在血管組織中,活化的MGP(cMGP)與鈣離子結(jié)合并與BMP2相互作用,從而避免了羥基磷灰石晶體的形成和細(xì)胞的成骨分化。OCN為成骨細(xì)胞分泌的特異性非膠原蛋白,可結(jié)合鈣磷及羥基磷灰石,進(jìn)而抑制血管鈣化。在骨組織中,MGP可能通過抑制破骨細(xì)胞形成和骨吸收來維持骨量,這與成骨細(xì)胞分泌OPG增多有關(guān)。

1.3 炎癥因子 炎癥可造成低骨量和動脈粥樣硬化。大量研究表明,炎癥因子可通過調(diào)控信號通路及相關(guān)蛋白的表達(dá)來影響骨形成,也參與血管鈣化過程。在骨組織中,大部分炎癥因子如IL-1、TNF-α等,主要通過調(diào)控RANK/RANKL/OPG、Wnt等信號通路促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化,進(jìn)而促進(jìn)骨吸收,抑制骨形成[12]。在血管組織中,C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6、TNF-α等的增加,與冠狀動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度和心血管疾病事件的風(fēng)險相關(guān)。炎癥因子可誘導(dǎo)細(xì)胞衰老和內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌的成骨成軟骨轉(zhuǎn)化,促進(jìn)動脈壁細(xì)胞外基質(zhì)的礦化。Lee等[13]發(fā)現(xiàn)Toll樣受體2通過上調(diào)IL-6介導(dǎo)RANKL異常表達(dá),以此誘導(dǎo)血管平滑肌成骨成軟骨分化。

1.4 雌激素缺乏 雌激素是一種主要由卵巢分泌的類固醇類激素。有研究表明女性是骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素,可能與女性絕經(jīng)后性激素分泌減少和卵巢功能下降有關(guān)。此外,雌激素對心血管有保護(hù)作用,可降低冠心病的發(fā)病率和病死率。在骨組織中,雌激素可通過增加BMP-mRNA的表達(dá)促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化[14],同時通過調(diào)控OPG/RANKL/RANK通路以降低甲狀旁腺激素的骨吸收作用[15]。雌激素還可以通過調(diào)控炎癥因子的合成分泌抑制破骨細(xì)胞形成,減少骨質(zhì)流失[16]。在血管組織中,雌激素通過雌激素受體直接作用于血管壁,激活內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)合成和分泌,從而舒張冠狀動脈,改善血流量。雌激素可促進(jìn)血脂的降解和排泄并影響脂質(zhì)在血管壁的沉著,還會影響凝血系統(tǒng)、抗氧化系統(tǒng)、炎癥因子,參與調(diào)控血管鈣化。

1.5 維生素K及維生素D缺乏 維生素K及維生素D都屬于脂溶性維生素。在骨組織中,維生素K缺乏會減少骨鈣素羧化,從而損害骨礦化。在血管組織中,維生素K缺乏導(dǎo)致c-MGP水平降低,從而避免了羥基磷灰石晶體的形成和血管壁中細(xì)胞的成骨分化。維生素D缺乏一方面會引起血甲狀旁腺激素水平升高,繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn),進(jìn)一步增加骨吸收[17],另一方面加快骨轉(zhuǎn)換,使骨吸收大于骨形成。維生素D具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝與骨質(zhì)鈣化、促進(jìn)骨骼生長、調(diào)節(jié)免疫、抗纖維化等多種生理功能。維生素D可通過調(diào)節(jié)鈣磷代謝以及各型膠原、MGP、BMP2 等多種鈣化因子的表達(dá)抑制血管平滑肌細(xì)胞向成骨樣表型轉(zhuǎn)換,從而改善血管鈣化。

1.6 腸道菌群 腸道菌群指寄居于腸道中的正常微生物,參與調(diào)節(jié)營養(yǎng)吸收、免疫及內(nèi)分泌等方面。在血管組織中,腸道菌群可以通過影響機(jī)體糖脂代謝、體循環(huán)中內(nèi)毒素水平和炎癥反應(yīng)影響冠心病的發(fā)生發(fā)展。有研究[18]發(fā)現(xiàn)長期服用植物乳桿菌299v可改善心臟血管內(nèi)皮功能。在骨組織中,腸道免疫屏障產(chǎn)生的免疫細(xì)胞可通過釋放RANKL、TNF、白細(xì)胞介素等促進(jìn)骨吸收。同時,腸道菌群是人體內(nèi)源性維生素K2的主要來源。有研究[19]證實,益生菌能影響TNF-α、IL-1β 等炎癥因子,并能提高骨保護(hù)素水平,抑制破骨細(xì)胞生成。

2 冠心病與骨質(zhì)疏松癥的共同危險因素

冠心病與骨質(zhì)疏松癥存在許多共同危險因素包括:衰老、糖尿病、肥胖、高血壓、吸煙、飲酒、久坐并缺乏鍛煉等。其中,糖尿病、血脂代謝異常、高血壓促進(jìn)冠脈粥樣硬化早已得到證實,最近研究表明其對骨代謝也存在影響,主要涉及以下幾個方面。

糖尿病促進(jìn)OP機(jī)制:糖尿病患者因飲食及滲透性利尿?qū)е碌脱},需促進(jìn)骨吸收維持血鈣平衡;葡萄糖刺激破骨細(xì)胞分化的同時導(dǎo)致骨膠原連接障礙;糖尿病誘發(fā)血管病變,使骨營養(yǎng)障礙,骨髓脂肪組織升高,導(dǎo)致骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞減少。脂質(zhì)代謝異常促進(jìn)OP機(jī)制:脂質(zhì)在骨組織哈佛氏管的內(nèi)皮下沉積,抑制骨形成;氧化型低密度脂蛋白可以被成骨細(xì)胞攝取,破壞內(nèi)溶酶體膜的穩(wěn)定性,參與氧化應(yīng)激,加速成骨細(xì)胞的死亡;成骨細(xì)胞受到氧化型脂蛋白作用后,分化及功能可能受限;脂肪組織還分泌促炎細(xì)胞因子,導(dǎo)致骨吸收增強(qiáng)。有研究表明老年發(fā)生骨質(zhì)疏松與收縮壓水平顯相關(guān),可作為預(yù)測骨質(zhì)疏松發(fā)生的獨立因子。高血壓促進(jìn)OP機(jī)制:高血壓患者尿鈣明顯增加,促進(jìn)骨吸收調(diào)節(jié)鈣離子平衡;我國大部分原發(fā)性高血壓患者同型半胱氨酸增高,其可增加破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性,抑制成骨細(xì)胞活性,降低膠原活性,增加晚期糖基化終產(chǎn)物的積累,導(dǎo)致成骨能力下降。

3 骨質(zhì)疏松癥與冠狀動脈狹窄程度的關(guān)系

有研究[20]證實骨質(zhì)疏松與冠狀動脈狹窄程度、冠狀動脈鈣化程度均呈正相關(guān),且骨質(zhì)疏松是冠心病存在的獨立危險因素。有研究[21]發(fā)現(xiàn)冠心病患者骨密度值隨著Gensini評分的增加而降低。如果不考慮年齡、吸煙和其他因素,冠心病患者的骨密度明顯低于非冠心病患者。此外,骨密度較低的患者可能有更嚴(yán)重的冠狀動脈異常[22]。這可能為以后根據(jù)骨質(zhì)疏松(骨密度值)預(yù)測冠心病及冠心病的嚴(yán)重程度提供幫助。但是,低骨密度與冠心病的患病率無關(guān)。

4 冠心病與骨質(zhì)疏松共病的治療進(jìn)展

目前大量研究已證實,治療VC的藥物應(yīng)包括治療OP的藥物,如OPG、雙膦酸鹽、特立帕肽、骨硬化蛋白抑制劑等[23]。血脂異常是骨質(zhì)疏松癥的主要危險因素[24],他汀類降脂藥在抗動脈粥樣硬化的同時可抑制骨質(zhì)疏松,OP的治療結(jié)合高脂血癥治療可以更好地預(yù)防冠心病和骨折的發(fā)生。最近有研究表明,益生菌也可作為治療骨質(zhì)疏松癥和預(yù)防冠心病的新靶點。

4.1 OPG、雙膦酸鹽、PTH類似物 OPG是一種抑制骨吸收的蛋白質(zhì)。OPG基因缺陷可導(dǎo)致嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松及動脈血管內(nèi)皮粥樣硬化。一項關(guān)于OPG基因敲除小鼠的研究發(fā)現(xiàn),小鼠除了患有預(yù)期的骨質(zhì)疏松癥外,還出現(xiàn)了血管鈣化。在動物研究中,用重組融合蛋白Fc-OPG治療可抑制血管鈣化。OPG可能會作為一種潛在的治療劑來治療骨質(zhì)疏松和動脈鈣化。

雙膦酸鹽是有效的骨吸收抑制劑,目前被認(rèn)為是預(yù)防和治療OP的首選藥物。據(jù)報道,雙膦酸鹽會影響血管系統(tǒng),它們可通過影響血清膽固醇水平抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成[25]?；加泄琴|(zhì)疏松癥并接受過雙膦酸鹽治療的患者與未接受治療的患者相比,患冠心病的風(fēng)險顯著降低。此外,雙膦酸鹽可通過抑制甲羥戊酸途徑,導(dǎo)致巨噬細(xì)胞凋亡,使氧化型低密度脂蛋白減少并干擾細(xì)胞復(fù)制而阻止泡沫細(xì)胞的形成。

PTH類似物(如特立帕肽,重組人工合成PTH的1-34氨基酸片段)是一種重組蛋白,它已被臨床用于增加骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度,甚至有研究顯示其療效優(yōu)于雙膦酸鹽[26]?？赡苡捎诩谞钆韵偎卦谡{(diào)節(jié)鈣和磷水平中的作用而被研究作為一種防止血管鈣化的方法。有研究表明特立帕肽不能逆轉(zhuǎn)或減弱先前存在的血管鈣化的進(jìn)展,但它可以通過促進(jìn)小的鈣化物融合成大的鈣化物來改變鈣化物的形態(tài)[27]。這種效應(yīng)可能對于鈣化性動脈粥樣硬化有益,利于穩(wěn)定斑塊。此外,它也增加骨橋蛋白的表達(dá)。有團(tuán)隊以老齡去卵巢大鼠為模型進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)特立帕肽可以通過MGP影響血管鈣化,使血管組織中MGP增多,循環(huán)及組織中未羧化MGP的含量減少,進(jìn)而抑制血管鈣化[28]。

4.2 他汀類藥物 他汀類降血脂藥物,是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,廣泛用于降血脂、抗動脈粥樣硬化等治療。他汀類藥物通常被推薦為心血管疾病的一線藥物。既往有研究證實服用他汀類藥物可以增強(qiáng)骨密度,說明他汀不僅抑制動脈粥樣硬化發(fā)生,而且可刺激骨形成,目前認(rèn)為與他汀類藥物參與促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、抑制破骨細(xì)胞形成有關(guān)[29]。阿伐他汀通過上調(diào)Wnt/β-catenin表達(dá),促進(jìn)骨質(zhì)疏松大鼠骨重建。同時諸多研究證實阿侖膦酸鈉、辛伐他汀兩藥聯(lián)合可改善骨質(zhì)疏松骨代謝生化指標(biāo),增加骨密度,具有協(xié)同抗骨質(zhì)疏松作用。

4.3 維生素K 維生素K是一個脂溶性維生素家族,涉及血液凝固、骨代謝和游離鈣的調(diào)節(jié)。維生素K除了促進(jìn)MGP的羧化活化外,還具有抗炎和降脂的特性。越來越多的基于人群的研究證據(jù)[30]表明,維生素K攝入量與心血管疾病病死率和發(fā)病率之間密切相關(guān)。維生素D、維生素K2及其代謝物參與調(diào)控鈣穩(wěn)態(tài)。維生素K2對骨轉(zhuǎn)換發(fā)揮其代謝作用,例如促進(jìn)成骨細(xì)胞分化,上調(diào)成骨細(xì)胞中特定基因的轉(zhuǎn)錄。隨機(jī)臨床試驗[31]表明維生素K在治療血管鈣化方面存在潛在療效,同時可作為鈣和維生素D的補充營養(yǎng)素,防止血管鈣化風(fēng)險增加。它可使膽固醇合成減少、低密度脂蛋白受體增加。血清維生素K1水平與循環(huán)炎癥標(biāo)志物(如CRP和IL-6)呈負(fù)相關(guān)。

4.4 益生菌及益生元 腸道益生菌及益生元可通過調(diào)節(jié)糖脂代謝、控制炎癥水平抑制OP及VC。有研究[32]表明,乳酸菌能夠刺激胰島素樣生長因子1分泌,進(jìn)而促進(jìn)骨骼礦化。因此,增加胃腸道中有益菌群比例,可預(yù)防骨質(zhì)疏松。有研究[33]顯示給高脂喂養(yǎng)的載脂蛋白E基因敲除小鼠喂食鼠李糖乳桿菌GG,可以降低小鼠血清三酰甘油和膽固醇水平,在未來防治冠心病的方向上存在益處。

總之,隨著老齡化人口的增長,骨質(zhì)疏松癥和冠心病的患病率明顯上升且常伴隨發(fā)生。骨質(zhì)疏松患者骨量降低,骨微結(jié)構(gòu)破壞,強(qiáng)度降低,容易出現(xiàn)骨折,在老年人中多發(fā),大大增加了病死率。老年冠心病患者存在嚴(yán)重且復(fù)雜的老年問題以及老年綜合征,嚴(yán)重影響了冠心病的疾病控制,與骨質(zhì)疏松共存會使疾病的發(fā)展更加迅速。骨質(zhì)疏松及冠心病存在共同發(fā)病機(jī)制,相互促進(jìn)形成,兩病共存的老年患者預(yù)后差,應(yīng)盡早干預(yù)。