鞏祥賀 何平鴿 王鑫 吳輝

糖尿病是一種常見的以血糖值升高為特征的慢性代謝性疾病,流行病學(xué)顯示近30多年來我國糖尿病患病率顯著增加,從1980年的0.67%逐漸增長至2017年的11.2%,其中90%以上為2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)[1]。我國已成為T2DM第一大國,T2DM引起的急、慢性并發(fā)癥,如高血壓、心腦血管疾病、腎臟疾病、視網(wǎng)膜病變、下肢血管病變等嚴重危害了我國人民的身心健康。我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)從《黃帝內(nèi)經(jīng)》時期便已提出“消渴病”的概念,經(jīng)過后世歷代醫(yī)家的不斷研究,中醫(yī)在治療糖尿病方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗。仝小林院士提出了旨在溝通宏觀與微觀辨治橋梁的“態(tài)靶結(jié)合”方略[2],為現(xiàn)代T2DM的中醫(yī)診療提供了新模式?；凇皯B(tài)靶結(jié)合”理論,T2DM被劃分為“郁、熱、虛、損”四個基本“態(tài)”,被專門納入2017年《中國2型糖尿病防治指南》糖尿病與中醫(yī)藥章節(jié)并沿用至今。本文通過介紹T2DM“郁熱虛損”四個基本病態(tài)漸趨發(fā)展過程中出現(xiàn)的矛盾現(xiàn)象——肝膽熱證與脾陽虛寒證混雜的復(fù)雜病態(tài),并從“四位一體”的經(jīng)方分析方法解析柴胡桂枝干姜湯作為這種復(fù)雜病態(tài)的“靶方”的契合性。

1 “四位一體”體系將經(jīng)方研究立體化、具象化

以柴胡桂枝干姜湯為例,該方出自《傷寒論》第147條,“傷寒五六日,已發(fā)汗而復(fù)下之,胸脅滿,微結(jié),小便不利,渴而不嘔,但頭汗出,往來寒熱,心煩者,此為未解也,柴胡桂枝干姜湯主之”。學(xué)術(shù)界對該方主證爭議較大,如目前高?！秱摗方滩闹鲝埳訇柌〖嫠媰?nèi)結(jié),成無己認為少陽病兼津液內(nèi)傷,劉渡舟教授認為膽熱脾寒,胡希恕教授提出半表半里陰虛寒證等學(xué)說[3]。從歷代學(xué)者對該方證的探索來看,千百年以來學(xué)界出現(xiàn)了百家爭鳴的局面,但理論繁巨,初學(xué)者難以掌握要點,需要尋找一種新框架對經(jīng)方理論及臨床運用進行精準地闡述,于是“四位一體”經(jīng)方研究體系應(yīng)運而生。

“四位一體”研究體系由“性、位、勢、證”四維組成,“方性”是指經(jīng)方的四氣(寒熱溫涼)及五味(酸苦甘辛咸);“方位”指方劑作用于人體的具體部位,如臟腑、筋脈、肌腠、骨骸等;“方勢”指方劑的具體趨向,如升降、開闔、上下、收散等;“方證”即方劑的功效、主治及適應(yīng)證,是經(jīng)過方性、方位、方勢綜合推演得出的經(jīng)方核心內(nèi)容[4]。“四位一體”理論將中藥的性、味、歸經(jīng)、功效等藥性理論囊括進經(jīng)方研究體系,通過多維度研究中藥的性、勢、作用位點來明確疾病的病位、病性和邪正演化,從而將經(jīng)方研究立體化、具象化。

2 “郁熱虛損”體現(xiàn)T2DM病程之演變

中醫(yī)防治糖尿病歷史悠久,形成了系統(tǒng)的理、法、方、藥體系,具有多靶點、多層次等鮮明特色[5]?！端貑枴て娌≌撈诽岢?“肥者令人內(nèi)熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉(zhuǎn)為消渴”,將“消渴”病的病因明確為嗜食肥甘厚膩之品而致中滿內(nèi)熱?！毒霸廊珪吩?“上消者,渴證也,大渴引飲,隨飲隨渴,以上焦之津液枯涸……中消者,中焦病也,多食善饑……下消者,下焦病也,小便黃赤,為淋為濁”,以張景岳為代表的古代中醫(yī)學(xué)家將“三多一少”的證候表現(xiàn)作為診斷“消渴”病的金鑰匙。隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展,居民生活水平得到改善,飲食結(jié)構(gòu)明顯改變,導(dǎo)致糖尿病患病率顯著增加,但同時人們對該病的知曉率及控制率也得到相應(yīng)的提升[6]。此外檢驗手段的普及以及降糖藥和胰島素的及時干預(yù)也使T2DM的診斷與治療端口前移,其臨床表現(xiàn)不僅僅局限于“三多一少”的四聯(lián)癥,傳統(tǒng)意義上的“消渴”概念已不足以囊括T2DM的全過程[7]。

仝小林院士認為T2DM的發(fā)生、發(fā)展及結(jié)局是一個完整的時空過程,不能以某一階段概其全貌,并根據(jù)臨床實際情況將T2DM病程提煉為“郁、熱、虛、損”四個階段。T2DM病程呈現(xiàn)遞進式發(fā)展,早期在遺傳背景下患者因過食肥甘而致痰食濕濁郁結(jié)、脾胃升降失司,情志不暢、肝膽郁結(jié)則進一步加重了郁結(jié)態(tài)的發(fā)展,總以“郁”為核心病態(tài),表現(xiàn)為形體肥胖、腹部脹滿、噯氣嘔逆、情志憂郁、脅肋不舒等證候。肝、胃、腸等臟腑郁久生熱,痰、濁、濕、熱膠結(jié),逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐浴盁帷睘楹诵牟B(tài),表現(xiàn)為口中干苦、急躁易怒、咽干喜飲、面目紅赤、大便粘膩或秘結(jié)等,臨床尤其以肝胃熱盛最為多見。郁熱遷延日久,壯火散氣則臟腑機能下降,呈現(xiàn)五臟陽虧或陰陽兩衰之本虛,同時夾雜有痰濕郁熱之標(biāo)實,病情多為虛實夾雜。后期陰陽氣血虛極,進展至“損”階段,這一期的根本在于絡(luò)損(微血管病變)、脈損(大血管病變),以此為基礎(chǔ)導(dǎo)致臟腑器官的損傷[8]。從T2DM病程演變來看,可以用“郁、熱、虛、損”四個階段來概括其從未病到已病、從潛證到顯證的整個過程,因郁而熱,熱耗而虛,由虛及損,形成病情發(fā)生、發(fā)展的主線[9]。

3 柴桂姜湯之“四位一體”辨析

3.1 方性:寒溫同用和臟腑,苦甘并施協(xié)陰陽

柯琴謂柴胡桂枝干姜湯“全是柴胡加減法”,該方為何以小柴胡湯為基礎(chǔ)加減?《傷寒說意》:“傷寒六七日,已經(jīng)發(fā)汗,而復(fù)下之,土敗胃逆,膽木壅遏,以致胸脅滿結(jié),小便不利,煩渴不嘔,往來寒熱,但頭上汗出,此上熱中寒,外顯少陽陽明之郁沖,內(nèi)隱太陰厥陰之滯陷?！眰碜C未解而醫(yī)者過汗誤下致少陽郁遏、太陰陷逆,造成寒熱錯雜、陰陽兩停之態(tài)。張仲景以小柴胡湯加干姜、桂枝進而溫脾陽,增瓜蔞根并留黃芩退而清郁熱,形成了柴桂姜湯寒溫并用、苦甘并施的格局。

清末醫(yī)學(xué)家彭子益提出:“柴、芩解少陽,除寒熱、舒胸脅;牡蠣消滿結(jié),瓜蔞合黃芩以降相火。四維皆病,中氣虛寒,干姜、炙草以溫補中氣,桂枝泄小便以去土濕也?！辈窈鹬Ω山獪院疅釣榻?jīng)緯劃分為兩大核心藥組?？嗪窈浜宵S芩起清利肝膽、和解少陽的功用,咸寒之牡蠣配合苦甘寒之天花粉生津止渴瀉熱;溫藥則以干姜、炙甘草溫運脾陽,并取桂枝辛溫走竄之性交通寒熱。

3.2 方位:肝膽同調(diào)復(fù)樞機,兼入脾土兩相宜

李時珍謂柴胡可“平肝膽、三焦、包絡(luò)之相火,主陽氣下陷”,柴胡疏肝利膽、調(diào)暢氣機以開少陽郁結(jié)?！侗静菟急驿洝费?“人知黃芩為少陽藥而不識其所以然……得甲膽之氣,又中空似膽府,氣寒能清膽熱”,柴胡配黃芩專行肝膽,廓清樞機。柴胡—黃芩經(jīng)典配伍是柴胡類方的標(biāo)志性組成,柴胡劑以少陽為樞轉(zhuǎn),外開太陽,內(nèi)闔陽明,以疏暢肝膽為本進而調(diào)和臟腑、通達氣機。與其他專調(diào)肝膽的柴胡劑如小柴胡湯、柴胡加龍骨牡蠣湯等不同的是,仲景別出心裁地將桂枝、干姜、炙甘草三味藥納入柴胡桂枝干姜湯的核心藥組?！侗静菪戮帯?“一經(jīng)炮制,則干姜守而不走,獨留于脾中,諸經(jīng)不得而奪之,自然較生用更效也?！备山獙Ｈ肫⑼烈詼仄⑴K虛寒,與甘草相配則辛甘化陽、溫而不燥,與桂枝相配可增強溫脾化氣之功。綜合來看,柴胡桂枝干姜湯可疏肝、利膽、溫脾,其方位為肝、膽、脾。

3.3 方勢:清泄郁火降肝膽,溫升脾陽起沉疴

柴胡桂枝干姜湯方證涉及的“胸脅滿、微結(jié)、往來寒熱、心煩”與小柴胡湯的少陽內(nèi)郁、樞機不利的核心病機十分類似。經(jīng)方大家陳慎吾先生對柴胡桂枝干姜湯給予了“少陽病有陰證機轉(zhuǎn)”的定性,“陰證機轉(zhuǎn)”到底喻指何意,后世莫衷一是,但其方證本于少陽卻是深得人心[10]?！端氖バ脑础诽岢?“心為君火,膽與三焦為相火,三焦升則為清陽,膽木降則為濁陰,三焦陷而膽木逆,清氣降而濁氣升”,少陽樞機不利則膽火內(nèi)郁、關(guān)門不利,進而出現(xiàn)胸脅脹滿、往來寒熱等證候。柴胡推陳致新,其升散之性能向上向外疏散解郁;黃芩得甲膽之氣向下直泄膽腑火勢,二藥相配一升一降,主導(dǎo)柴胡桂枝干姜湯升降并行的方勢。

肝膽郁結(jié),樞機不利,進而橫克脾胃,加之汗下誤傷脾陽,終致太陰虛寒,陽氣內(nèi)陷、清陽不升或見下利[11]?！侗静菟急驿洝?“柴胡升少陽而使適于中,則少陽自遂其生生之性而脾肺悉受其蔭,此即十一經(jīng)取決于膽之謂也”,柴胡規(guī)復(fù)樞紐之余又能升清舉陷,引領(lǐng)干姜、桂枝、炙甘草溫升中陽、建固中州。汗下之后津液內(nèi)傷,加之肝膽郁火上炎灼津、中土虛寒津不上承,故柴胡桂枝干姜湯方證中也涉及津液代謝失衡的病態(tài)?！侗静莩搜虐胭省诽岢?“栝樓根實補虛安中者,熱卻則中安,亦即所以補液之虛耳”,栝樓根苦寒之用可配合黃芩清降郁火,又可生津潤燥止渴?？嘟抵S芩同生津散泄之瓜蔞根、養(yǎng)陰散結(jié)之牡蠣組成降泄的藥物隊伍,既能解少陽之郁熱又可益陰津之虧損[12]。

3.4 方證:肝膽熱熾樞機郁,太陰脾寒亦真章

胡希恕教授在上世紀60年代到80年代三十年間對該方的解讀逐漸由“病傳少陽”轉(zhuǎn)變?yōu)椤皞靼氡戆肜铩盵13]。胡教授對147條條文進行批注:“往來寒熱、心煩者,此仍邪在半表半里而未解也,柴胡桂枝干姜湯主之?！辈窆鸾獪牟∥桓诎氡戆肜锸俏阌怪靡傻?。劉渡舟教授[14]在《傷寒論通俗講話》指出:“邪陷少陽,氣郁不舒,故胸脅滿微結(jié);膽火上炎而灼津,故心煩口渴……內(nèi)傷脾氣,太陰虛寒,故見腹?jié)M或大便溏瀉”,他將柴胡桂枝干姜湯的病機定性為“膽熱脾寒”。劉渡舟教授這種論斷與胡希恕教授提出的“傳半表半里”有重疊之處,然而本方證是否兼有“脾寒證”仍然需要進一步討論。

《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》提出:“見肝之病,知肝傳脾,當(dāng)先實脾”,肝膽邪郁則最易乘克中宮脾土,柴桂姜湯偏態(tài)緣由誤下傷及脾陽而見便溏,這種肝熱脾寒的病態(tài)驗之于臨床上也是十分常見的[15]?！侗静萁?jīng)解》:“干姜氣溫……腸澼下痢,大腸之癥,蓋大腸寒則下痢腥穢;肺與大腸為表里,辛溫溫肺,故大腸亦溫而下痢止也?！备山湮楦什輨t組成半劑理中湯起溫升脾陽之功,再配伍辛溫之桂枝則溫脾止瀉作用更佳[16]。

綜上,筆者認為柴胡桂枝干姜湯的膽熱脾寒病機是十分符合臨床實際的。肝為厥陰之臟,中見少陽之化,肝膽表里互藏,經(jīng)絡(luò)相互絡(luò)屬[17],生理上肝主疏泄、膽主通降,二者共主氣機之宣發(fā)沖和;發(fā)病時則以肝為軸、以膽為承,相互影響,所以臨床多將柴胡桂枝干姜湯方證擴大化,用于肝膽熱郁又兼有脾臟虛寒的病證。

4 柴胡桂枝干姜湯作為T2DM重要靶方的契合性

T2DM是由于位于胰腺內(nèi)分泌部分的胰島β細胞功能缺陷或周圍組織對胰島素的抵抗所致[18]。國醫(yī)大師梅國強[19]認為,兩側(cè)膽經(jīng)下胸中、貫膈并絡(luò)肝屬膽,左側(cè)膽經(jīng)若聯(lián)系膽腑必然在膈下曲行向右,而后曲行向左,方可復(fù)歸左側(cè)循行路徑,所以左側(cè)膽經(jīng)之循行必過胰腺之所。從膽經(jīng)的循行可以將胰腺與肝膽進行經(jīng)絡(luò)上的聯(lián)系,也給胰腺疾病類比肝膽疾病辨治提供了依據(jù)。此外胡希恕教授指出“半表半里為表之內(nèi)、里之外,即胸腹二大腔間,為諸臟器所在之地”,并將柴胡桂枝干姜湯定為“半表半里”病證的代表方[20]。胰腺位于膈肌之下、腹腔之間,位置上與肝膽毗鄰,經(jīng)絡(luò)上與膽腑互聯(lián),其所處的特殊位置啟示本團隊?wèi)?yīng)該將胰腺協(xié)同肝膽一起納入“半表半里”的診療體系內(nèi),并證明了以柴胡桂枝干姜湯為代表的柴胡類方治療T2DM的可行性。

課題組結(jié)合T2DM“郁熱虛損”的病程特點以及柴胡桂枝干姜湯的組成分析該方作為T2DM重要“靶方”的契合性。T2DM患者由于過食肥甘厚膩導(dǎo)致痰、濁、濕、毒、瘀蓄積胃腸,毒邪郁積日久則化火蒸灼內(nèi)外[21]。明代醫(yī)學(xué)家李中梓描述柴胡:“味苦,性微寒,無毒……主傷寒心中煩熱,痰實腸胃中,結(jié)氣積聚,寒熱邪氣,兩脅下痛,疏通肝木,推陳致新。”柴胡微寒之性去胃腸結(jié)氣,并能推陳致新、清肝利腸,配合苦寒之黃芩增強清解肝胃郁熱之功?！恶T氏錦囊秘錄》:“天花粉,潤心中枯渴煩熱,降膈上熱痰稠痰,理一切腫毒排膿”,天花粉味苦甘氣寒,稟天地清寒之氣而清降熱痰,潤養(yǎng)津液又不礙實邪?！夺t(yī)宗金鑒》:“牡蠣咸寒,引熱下行”,牡蠣其性重鎮(zhèn),可開肝膽凝結(jié)并導(dǎo)其郁熱下行。T2DM郁熱階段痰、濁、濕、瘀郁結(jié)日久又可導(dǎo)致臟腑氣化功能的失調(diào),脾胃礙滯則升降受阻,終致運化無力、虛寒漸生[22]。方中干姜、桂枝合甘草辛甘化陽溫煦中州,提振中宮運化之能。《長沙藥解》:“桂枝入肝家而行血分,走經(jīng)絡(luò)而達營郁……通經(jīng)絡(luò)而開痹澀”,桂枝辛溫之性可溫中化氣,其走竄之性能可開肝郁、通經(jīng)脈、除痹塞。中后期的“虛、損”階段以臟腑虧損、絡(luò)脈瘀塞為主,典型病變?nèi)缣悄虿≈車窠?jīng)病變,總以陽虛寒凝血瘀為絡(luò)病之本,桂枝溫通經(jīng)脈,其走竄溫通之性對恢復(fù)周圍神經(jīng)的機能大有裨益[23]。

5 基于“病態(tài)演化”探討柴桂姜湯在T2DM的應(yīng)用要點

5.1 肝(膽)熱脾寒是T2DM病態(tài)演化的過渡段

仝小林院士根據(jù)T2DM不同階段的病機、證候表現(xiàn)提出了“郁熱虛損”理論,“郁”階段以肝膽疏泄失司以及脾、胃、腸升降失衡為主要矛盾,從而多表現(xiàn)為肝膽氣郁、脾胃郁滯等證;“熱”階段以郁滯化熱、臟腑機能亢進為主,多表現(xiàn)為肝胃郁熱、胃腸實熱等證;“虛”階段以郁熱耗傷陽氣、陰液為本,痰濕郁熱未清為標(biāo),可以表現(xiàn)為脾虛胃滯、熱盛傷津等本虛標(biāo)實、寒熱錯雜病態(tài);病情發(fā)展至“損”階段則代表T2DM發(fā)展至終末期階段,涉及心、腦、眼、腎等諸多臟腑并發(fā)癥。在“郁、熱”的早期階段,多數(shù)患者主要由于情志抑郁或起居不慎、飲食不節(jié)等原因造成土壅木郁、肝胃郁熱的病態(tài),此時尚以實證、熱證為主要矛盾。若病情控制不佳則陰陽矛盾的態(tài)勢發(fā)生轉(zhuǎn)化,疾病由實證、熱證逐漸向寒熱并見、虛實夾雜的階段轉(zhuǎn)化,最終由于脾胃虛憊、腎精虧損而徹底轉(zhuǎn)為虛、損證[24]。臨床上T2DM四個階段的發(fā)展走向并非是涇渭分明的,如病情進展由以“肝胃郁熱”為代表的“郁、熱”階段發(fā)展至以“脾虛胃滯”為代表的“虛、損”階段時,容易出現(xiàn)肝膽余熱未清、脾臟虛寒漸起的混雜病態(tài),肝(膽)熱脾寒也成為T2DM中期病程最為常見的病態(tài)之一。

5.2 柴桂姜湯是T2DM過渡病態(tài)的精準方

柴桂姜湯偏態(tài)緣由“已發(fā)汗而復(fù)下之”,誤汗誤下則引邪入少陽,終致少陽邪郁,這也是歷代醫(yī)家對該方證較為統(tǒng)一的認識。但學(xué)界對“小便不利”與“渴而不嘔”存在較大的爭議,主要是柴桂姜湯主治證究竟是兼有“水飲內(nèi)?！边€是“津液內(nèi)損”。認同“水飲內(nèi)?！闭哒J為水飲結(jié)于少陽之經(jīng)則胸脅滿,水蓄膀胱而致小便不利;持“津液內(nèi)損”意見者則依據(jù)“已發(fā)汗而復(fù)下之”“渴而不嘔”認為汗下傷津故見小便不利[25]。臨床上T2DM的前期以“土壅木郁、肝胃郁熱”為核心[26],肝胃郁熱化火進而耗液傷津,造成水液代謝的虧損態(tài);病情進展至中后期靶器官并發(fā)癥時期,出現(xiàn)心陽溫煦推動能力下降、脾腎氣化水液功能失調(diào),也就是T2DM腎臟及心血管并發(fā)癥導(dǎo)致的水液代謝紊亂,故又可能存在“水飲內(nèi)?！钡臋C轉(zhuǎn)。T2DM發(fā)生、發(fā)展的全程或伴有津液內(nèi)虧,或伴有水飲內(nèi)停,二者難分清濁,所以筆者認為運用柴桂姜湯治療T2DM的著眼點不應(yīng)放在水液的代謝情況,應(yīng)當(dāng)尋找能撥亂反正的應(yīng)用特點。

從“四位一體”的角度分析柴胡桂枝干姜湯,方性上柴胡桂枝干姜湯寒溫并用、苦甘并行可通調(diào)寒熱、燮理陰陽;方位上柴胡桂枝干姜湯主要針對肝、膽、脾的穩(wěn)態(tài)失衡,重在肝、膽、脾同調(diào);方勢上柴胡桂枝干姜湯升散與清降并用,既能升散肝膽郁火又可升舉清氣,既能清泄郁熱又可滋潤津液;方證上主要針對T2DM肝膽有熱而脾臟虛寒的過渡病態(tài)。治療這一復(fù)雜病態(tài)應(yīng)當(dāng)詳加斟酌,用藥寒溫并用、不偏不倚,同時兼顧升降氣機,柴胡桂枝干姜湯則充分滿足調(diào)整這一過渡矛盾態(tài)的需要。臨床上適用于柴桂姜湯調(diào)治的T2DM患者既能見到口苦咽干、胸脅苦滿、情緒急躁易怒、左關(guān)(肝膽脈)弦大等肝膽火熱證候,又能見到畏冷、腹部虛軟浮胖、腹脹、納差、便溏、右關(guān)(脾胃脈)虛大無力等脾臟虛寒的證候,舌象可見舌苔水潤白膩或黃白相間、舌質(zhì)暗淡或偏紅,劉渡舟教授將其應(yīng)用要點提綱挈領(lǐng)地總結(jié)為“脅痛、口干苦者見腹脹、便溏”。

6 小結(jié)

“郁熱虛損”體系的建立為T2DM的中醫(yī)診療提供了理論指導(dǎo),將其自然病程提煉為“郁、熱、虛、損”四個階段。隨著病情的逐漸發(fā)展,在早期的“郁、熱”階段逐漸向中晚期“虛、損”階段發(fā)展過程中,陰陽矛盾轉(zhuǎn)化不均衡,出現(xiàn)寒熱錯雜的病態(tài)。從“四位一體”的角度分析柴胡桂枝干姜湯,該方寒溫并用、升降并施,清利肝膽、和解少陽又兼顧溫運脾陽、交通寒熱。在T2DM初始的“郁、熱”態(tài)發(fā)展至中晚期“虛、損”態(tài)的過渡階段中,柴胡桂枝干姜湯偏態(tài)恰好與其所出現(xiàn)的肝膽余熱未清、脾臟陽虛蘊寒的混合“態(tài)”相對應(yīng)。站在“四位一體”和“郁熱虛損”理論的角度探討柴胡桂枝干姜湯在T2DM中的應(yīng)用,對重新煥發(fā)經(jīng)方生命力及拓展應(yīng)用范圍具有十分重要的意義。