孫星河，汪洋，康俊萍，劉小慧

102206 北京市，北京大學(xué)國際醫(yī)院心內(nèi)科

高血壓是多種遺傳與環(huán)境因素導(dǎo)致的疾病［1］，是腦卒中、心力衰竭、缺血性心臟病等多種疾病重要的可控危險因素［2］，低鹽飲食可以降低血壓，鈉攝入量減少100 mmol/d，血壓可降低7/4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）［3］。世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦鹽攝入量＜5 g/d，但研究顯示全世界平均鹽攝入量9.87 g/d，99.2%的國家鹽攝入量超過WHO 標(biāo)準(zhǔn)［4］。若能有針對性地對攝鹽過多的高血壓患者進(jìn)行飲食干預(yù)和指導(dǎo)，將獲得更大的成本效益比。

目前評估鈉鹽攝入量的“金標(biāo)準(zhǔn)”是24 h 尿鈉排泄量，但該檢測手段耗時長、操作繁瑣，影響了臨床應(yīng)用。較為簡單的方法為采集1 次尿樣的尿鈉水平即點(diǎn)尿鈉（spot urine）來估測24 h 尿鈉排泄量。若能在高血壓患者中也以點(diǎn)尿鈉估測24 h 尿鈉排泄量，從而估計患者的鈉鹽攝入量并進(jìn)行精準(zhǔn)的飲食指導(dǎo)，將更有利于促進(jìn)患者血壓達(dá)標(biāo)、減少并發(fā)癥。

常用的通過點(diǎn)尿鈉估測24 h 尿鈉排泄量的公式有Kawasaki 公式［5］、INTERSALT 公式［6］和Tanaka 公式［7］（以下分別簡稱為K 法、I 法及T 法）。研究顯示，估測公式在人群大規(guī)模普查鈉攝入水平中結(jié)果相對可靠［8］，且可能作為危險因素對生存結(jié)局有預(yù)測價值［9］。但3 個研究公式中，K 法的研究對象為日本健康人群，后兩者涉及歐美參加營養(yǎng)學(xué)流調(diào)的人群，不能代表我國高血壓患者。且我國高血壓患者中鹽敏感人群比例較大，多種腎性因素或腎外因素參與的排鈉過程在不同種族、高血壓等共患疾病因素影響下會有顯著差異［10-12］。本研究擬在我國原發(fā)性高血壓人群中，驗證以上3 種公式估測的準(zhǔn)確性，并在不同鈉鹽攝入水平組、共患疾病組進(jìn)行驗證。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，納入2018年3月—2021年3月于北京大學(xué)國際醫(yī)院心內(nèi)科住院的原發(fā)性高血壓患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）確診為原發(fā)性高血壓（Ⅰ～Ⅲ期）；（3）2 周內(nèi)未服用常規(guī)及以上劑量的利尿劑（氫氯噻嗪≥25 mg/d 或吲達(dá)帕胺≥2.5 mg/d）；（4）已進(jìn)行24 h 尿鈉排泄量、尿肌酐、點(diǎn)尿鈉、點(diǎn)尿鉀和點(diǎn)尿肌酐測定，身高、體質(zhì)量、年齡、共患疾病及用藥信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓；（2）估算腎小球濾過率（eGFR）＜60 mL·min-1·（1.73 m2）-1；（3）使用胰島素治療的1型糖尿病患者以及糖化血紅蛋白＞8.0%和/或空腹血糖＞11.0 mmol/L 的2 型糖尿病患者；（4）正在服用影響鈉吸收和排泄的藥物或患有嚴(yán)重腹瀉、心力衰竭、肝功能不全等影響鈉吸收及排泄的相關(guān)疾病；（5）妊娠、進(jìn)食障礙等特殊狀態(tài)。本研究通過北京大學(xué)國際醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理委員會審核，倫理審批號（2022-KY-0018-01）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料：收集患者的一般資料，包括患者的身高、體質(zhì)量、入院血壓、24 h 動態(tài)血壓、24 h 平均心率、既往病史（糖尿病、左心室肥厚、頸動脈內(nèi)中膜增厚或斑塊）、吸煙史、24 h 尿蛋白、微量蛋白尿。

1.2.2 24 h 尿鈉排泄量測量：患者住院期間正常飲食。入院后2～5 d 晨起排第1 次尿后開始收集之后24 h 的所有尿液，記錄尿液體積并取混勻尿液中的10 mL 送檢，要求2 h 內(nèi)送達(dá)檢驗科，測定尿鈉水平。24 h 尿鈉排泄量（mmol/d）=測得的尿鈉水平（mmol/L）×24 h 尿量（L/d）。

1.2.3 通過點(diǎn)尿鈉估測24 h 尿鈉排泄量：清晨留取第1次尿10 mL 送檢，收集患者點(diǎn)尿鈉、點(diǎn)尿鉀、點(diǎn)尿肌酐數(shù)據(jù)，并根據(jù)參考文獻(xiàn)［9］的方法，計算24 h 尿鈉排泄量，并與實際測定值進(jìn)行對比。尿液樣本類型與計算公式見表1。

表1 通過點(diǎn)尿鈉估測24 h 尿鈉的公式Table 1 Three equations using spot urine samples to estimate 24-hour urinary sodium excretion

1.2.4 吸煙：正在吸煙或既往累計吸煙量＞100 支；微量蛋白尿：尿微量白蛋白/肌酐＞30 mg/g；臨床蛋白尿：24 h 尿蛋白＞150 mg。

1.2.5 分組方法：將患者根據(jù)24 h 鈉鹽攝入量分為＜6.0 g 組，6.0～8.9 g 組，9.0～11.9 g 組和≥12 g 組4 組［13］，分別對應(yīng)24 h 尿鈉排泄量實測值＜102.56 mmol、102.56～＜152.14 mmol、152.14～＜203.42 mmol 和≥203.42 mmol。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用配對t檢驗分別檢測3 種公式24 h 尿鈉排泄量估測值與實際值的差異，并采用Spearman 秩相關(guān)分析兩者的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)（rs）＜0.3 為弱相關(guān)，0.3～＜0.8 為中等程度相關(guān)，0.8～1.0 為強(qiáng)相關(guān)。采用Medcalc Version20.0.14 軟件繪制Bland-Altman 圖對24 h 尿鈉排泄量實測值與估測值進(jìn)行一致性分析。計算3 種方法24 h 尿鈉排泄量估測值與24 h尿鈉排泄量實測值的相對偏差。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象一般資料

最終納入患者196 例，平均實測24 h 尿鈉排泄量（165.04±78.53）mmol/d，相當(dāng)于鈉鹽攝入量（9.65±4.59）g/d。其中女91 例，男105 例；糖尿病患者53 例，非糖尿病患者143 例；白蛋白尿患者57 例，無蛋白尿患者139 例。女性患者年齡、微量白蛋白尿比例、臨床蛋白尿比例高于男性患者，BMI、入院舒張壓、24 h 平均舒張壓、吸煙比例、點(diǎn)尿鈉、實測24 h 尿鈉排泄量低于男性患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2（P＜0.05）。

表2 入組的原發(fā)性高血壓患者基線特征Table 2 Baseline characteristics of enrolled patients with primary hypertension

2.2 K 法24 h 尿鈉排泄量估測值與24 h 尿鈉排泄量實測值的比較

患者24 h 尿鈉排泄量實測值為（165.04±78.53）mmol/d，低于K 法24 h 尿鈉排泄量估測值［（217.62±77.90）mmol/d］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t配對=-8.008，P＜0.001）。女性患者、男性患者、糖尿病患者、非糖尿病患者、白蛋白尿患者、無蛋白尿患者、＜6.0 g 組、6.0～8.9 g 組、9.0～11.9 g 組中24 h 尿鈉實測值低于K 法24 h 尿鈉排泄量估測值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；≥12 g 組24 h 尿鈉實測值高于K 法24 h 尿鈉排泄量估測值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 K 法24 h 尿鈉排泄量估測值與24 h 尿鈉排泄量實測值的比較（±s，mmol/d）Table 3 The difference and correlation between the estimated 24-hour urinary sodium excretion by Kawasaki equation and the measured value

表3 K 法24 h 尿鈉排泄量估測值與24 h 尿鈉排泄量實測值的比較（±s，mmol/d）Table 3 The difference and correlation between the estimated 24-hour urinary sodium excretion by Kawasaki equation and the measured value

患者人群例數(shù) 24 h 尿鈉排泄量實測值24 h 尿鈉排泄量估測值t配對值P 值女性患者91134.86±62.90194.97±64.55-8.786＜0.001男性患者105193.11±82.00237.44±83.30-4.274＜0.001糖尿病患者53155.70±75.79219.20±87.73-4.850＜0.001非糖尿病患者143168.62±79.77217.03±74.33-6.401＜0.001白蛋白尿患者57152.12±73.94235.92±100.39-5.926＜0.001無蛋白尿患者139169.15±80.23211.96±69.18-5.879＜0.001鈉鹽攝入量＜6.0 g 組4067.18±24.42164.38±67.29-9.593＜0.001 6.0～8.9 g 組51127.33±14.17207.76±75.02-7.526＜0.001 9.0～11.9 g 組58175.86±14.20243.11±76.48-6.442＜0.001≥12 g 組47276.39±49.53242.73±67.032.6590.011

Spearman 秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，患者24 h 尿鈉排泄量實測值與K 法24 h 尿鈉排泄量估測值呈中等程度正相關(guān)（rs=0.391，P＜0.001）。女性患者、男性患者、糖尿病患者、非糖尿病患者、白蛋白尿患者、無蛋白尿患者、＜6.0 g 組患者24 h 尿鈉排泄量實測值與K 法24 h尿鈉排泄量估測值呈正相關(guān)（P＜0.05），見表4。

表4 K 法24 h 尿鈉排泄量估測值與24 h 尿鈉排泄量實測值的相關(guān)性分析Table 4 Correlation analysis between estimated 24-hour sodium excretion by Kawasaki equation and measured 24-hour sodium excretion

Bland-Altman 散點(diǎn)圖顯示有94.90%（186/196）的點(diǎn)在95%CI之內(nèi)，見圖1。

圖1 K 法24 h 尿鈉排泄量估測值與24 h 尿鈉排泄量實測值的一致性評價Bland-Altman 圖Figure 1 The consistency of measured 24-hour urine sodium excretion and estimated 24-hour urine sodium excretion by Kawasaki equation evaluated by the Bland-Altman plot

2.3 I 法24 h 尿鈉排泄量估測值與24 h 尿鈉排泄量實測值的比較

患者24 h 尿鈉排泄量實測值為（165.04±78.53）mmol/d，高于I 法24 h 尿鈉排泄量估測值［（143.69±45.30）mmol/d］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t配對=4.167，P＜0.001）。女性患者、男性患者、非糖尿病患者、無蛋白尿患者、9.0～11.9 g 組、≥12 g 組中24 h 尿鈉實測值高于I 法24 h 尿鈉排泄量估測值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），＜6.0 g 組24 h 尿鈉實測值低于I 法24 h 尿鈉排泄量估測值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 I 法24 h 尿鈉排泄量估測值與24 h 尿鈉排泄量實測值的比較（±s，mmol/d）Table 5 The difference and correlation between the estimated 24-hour urinary sodium excretion by INTERSALT equation and the measured value

表5 I 法24 h 尿鈉排泄量估測值與24 h 尿鈉排泄量實測值的比較（±s，mmol/d）Table 5 The difference and correlation between the estimated 24-hour urinary sodium excretion by INTERSALT equation and the measured value

患者人群例數(shù) 24 h 尿鈉排泄量實測值24 h 尿鈉排泄量估測值t配對值P 值女性患者91134.86±62.90107.69±26.424.678＜0.001男性患者105193.11±82.00174.89±33.582.0080.047糖尿病患者53155.70±75.79139.43±48.831.6510.105非糖尿病患者143168.62±79.77145.26±44.003.864＜0.001白蛋白尿患者57152.12±73.94140.23±46.241.1790.244無蛋白尿患者139169.15±80.23145.15±45.024.018＜0.001鈉鹽攝入量＜6.0 g 組4067.18±24.42113.23±40.86-6.751＜0.001 6.0～8.9 g 組51127.33±14.17129.36±43.35-0.3220.749 9.0～11.9 g 組58175.86±14.20155.47±43.613.3110.002≥12 g 組47276.39±49.53170.61±30.5812.260＜0.001

Spearman 秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，患者24 h 尿鈉排泄量實測值與I 法24 h 尿鈉排泄量估測值呈中等程度正相關(guān)（rs=0.456，P＜0.001）。女性患者、糖尿病患者、非糖尿病患者、白蛋白尿患者、無蛋白尿患者24 h 尿鈉排泄量實測值與I 法24 h 尿鈉排泄量估測值呈正相關(guān)（P＜0.05），見表6。

表6 I 法24 h 尿鈉排泄量估測值與24 h 尿鈉排泄量實測值的相關(guān)性分析Table 6 Correlation analysis between estimated 24-hour sodium excretion by INTERSALT equation and measured 24-hour sodium excretion

Bland-Altman 散點(diǎn)圖顯示有94.39%（185/196）的點(diǎn)在95%CI之內(nèi)，見圖2。

圖2 I 法24 h 尿鈉排泄量估測值與24 h 尿鈉排泄量實測值的一致性評價Bland-Altman 圖Figure 2 The consistency of measured 24-hour urine sodium excretion and estimated 24-hour urine sodium excretion by INTERSALT equation evaluated by the Bland-Altman plot

2.4 T 法24 h 尿鈉排泄量估測值與24 h 尿鈉排泄量實測值的比較

患者24 h 尿鈉排泄量實測值［（165.04±78.53）mmol/d］與T 法24 h 尿鈉排泄量估測值［（168.24±47.32）mmol/d］比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t配對=-0.547，P＞0.05）。女性患者、白蛋白尿患者、＜6.0 g 組、6.0～8.9 g 組24 h 尿鈉排泄量實測值高于T 法24 h 尿鈉排泄量估測值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），男性患者、≥12 g 組24 h 尿鈉實測值高于T 法24 h 尿鈉排泄量估測值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表7。

表7 T 法24 h 尿鈉排泄量估測值與24 h 尿鈉排泄量實測值的比較（±s，mmol/d）Table 7 The difference and correlation between the estimated 24-hour urinary sodium excretion by Tanaka equation and the measured value

表7 T 法24 h 尿鈉排泄量估測值與24 h 尿鈉排泄量實測值的比較（±s，mmol/d）Table 7 The difference and correlation between the estimated 24-hour urinary sodium excretion by Tanaka equation and the measured value

患者人群例數(shù) 24 h 尿鈉排泄量實測值24 h 尿鈉排泄量估測值t配對值P 值女性患者91134.86±62.90161.87±44.05-4.524 ＜0.001男性患者105193.11±82.00173.81±49.541.9920.049糖尿病患者53155.70±75.79170.19±54.05-1.3360.187非糖尿病患者1431 571 139168.62±79.77167.51±44.740.1640.870白蛋白尿患者52.12±73.94181.17±60.37-2.6960.010無蛋白尿患者69.15±80.23164.15±42.060.7520.453鈉鹽攝入量＜6.0 g 組4067.18±24.42137.89±44.70-10.347 ＜0.001 6.0～8.9 g 組51127.33±14.17163.10±46.11-5.281 ＜0.001 9.0～11.9 g 組58175.86±14.20185.03±44.83-1.4380.156≥12 g 組47276.39±49.53179.30±41.079.808＜0.001

Spearman 秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，患者24 h 尿鈉排泄量實測值與T 法24 h 尿鈉排泄量估測值呈中等程度正相關(guān)（rs=0.327，P＜0.001）；女性患者、糖尿病患者、非糖尿病患者、白蛋白尿患者、無蛋白尿患者24 h 尿鈉排泄量實測值與T 法24 h 尿鈉排泄量估測值呈正相關(guān)（P＜0.05），見表8。

表8 T 法24 h 尿鈉排泄量估測值與24 h 尿鈉排泄量實測值的相關(guān)性分析Table 8 Correlation analysis between estimated 24-hour sodium excretion by Tanaka equation and measured 24-hour sodium excretion

Bland-Altman 散點(diǎn)圖顯示有96.43%（189/196）的點(diǎn)在95%CI之內(nèi)，見圖3。

2.5 3 種估測方法24 h 尿鈉排泄量估測值與24 h 尿鈉排泄量實測值的相對偏差

K 法、I 法、T 法24 h 尿鈉排泄量估測值的相對偏差分別為-31.82%、12.94 %、-1.90%。不同24 h 鈉鹽攝入量分組中，＜6.0 g 組、6.0～8.9 g 組I 法相對偏差最小，9.0～11.9 g組T法相對偏差最小，≥12 g組K法偏差最小，見表9。

表9 3 種估測方法24 h 尿鈉排泄量估測值與24 h 尿鈉排泄量實測值的相對偏差（%）Table 9 The relative difference between the estimated 24-hour sodium excretion by three estimation methods and the measured 24-hour sodium excretion

3 討論

臨床研究表明，限制鹽攝入可改善血壓控制情況［14］，各國高血壓防治指南均明確建議限鹽［15］，而目前我國成人平均鹽攝入量9.3 g/d，較WHO 推薦水平仍高近一倍［16］。本研究原發(fā)性高血壓患者平均鈉鹽攝入量9.65 g/d，高于成人平均水平，簡單準(zhǔn)確評估鹽攝入水平對高血壓治療具有重要意義。

目前鹽攝入水平的評估方法包括問卷調(diào)查法及24 h尿鈉排泄量測定法，后者準(zhǔn)確性較高［17-18］，但留取24 h 尿?qū)Υ嬖O(shè)備、儲存環(huán)境及患者依從性均有很高要求，且花費(fèi)更高。此外有3 種方法通過單次尿鈉測定估測24 h 尿鈉排泄量，分別為Kawasaki 公式［5］、INTERSALT 公式［6］和Tanaka 公式［7］。K 法通過159名日本人的次日空腹晨尿與24 h 尿鈉排泄量建立回歸公式，該研究對點(diǎn)尿鈉測定時間有明確限定。I 法從歐洲及北美為主的32 個國家收集20～59 歲的10 079 人隨機(jī)點(diǎn)尿鈉及24 h 尿鈉資料，通過回歸方法歸納公式，有研究顯示INTERSALT 公式估測的準(zhǔn)確性較高［19］，但該研究人群的尿鈉水平低于本研究，本研究結(jié)果同樣提示I 法在攝入鈉鹽水平較低時的準(zhǔn)確性較高。T 法是從INTERSALT 公式中選取日本人數(shù)據(jù)的擬合公式，對于飲食習(xí)慣相近的我國人群具有一定的參考價值。本研究同樣提示T 法估測值最為接近實測值，且在鈉鹽攝入量9.0～11.9 g 組估測最為準(zhǔn)確，與本研究人群的鈉鹽攝入平均水平接近。但以上3 種公式均是通過一般人群進(jìn)行采樣和建立模型，能否適用于高血壓人群尚不明確。

高血壓患者的鹽攝入水平較一般人群更高［20］，我國高血壓患者普遍對鈉鹽敏感，攝入鈉增加與血壓升高相關(guān)性更為密切［21］。目前針對我國高血壓患者采用點(diǎn)尿鈉估測24 h 尿鈉水平的研究很少，姜薇等［22］采集264 例高血壓患者的清晨空腹點(diǎn)尿，通過3 種公式估測24 h 尿鈉水平，結(jié)果顯示T 法估測最為準(zhǔn)確，本研究結(jié)論與之接近，但該研究中各公式估測值與實測值的相關(guān)系數(shù)均在0.55～0.68，提示中等程度相關(guān)，可能與該研究中人群鹽攝入水平較低有關(guān)，但該研究并未根據(jù)鹽攝入量不同分組檢驗公式估測的準(zhǔn)確性。

本研究對原發(fā)性高血壓患者采集24 h 尿進(jìn)行尿鈉測定，并與24 h 尿鈉排泄量實測值進(jìn)行對比和相關(guān)性分析，結(jié)果顯示T 法的24 h 尿鈉排泄量估測值與實測值均值最為接近，在鈉鹽攝入量9.0～11.9 g 組估測最為準(zhǔn)確。但對于鈉鹽攝入過多及過少的人群，該方法依然具有較大偏差。HUANG 等［23］的研究同樣顯示，通過公式估測的尿鈉水平，不足以用來區(qū)分中國人群低鈉鹽干預(yù)組與對照組的排鈉水平，不推薦在個人水平采用點(diǎn)尿鈉估測24 h 尿鈉排泄量［24］。本研究未發(fā)現(xiàn)可能影響尿鈉排泄的疾?。ㄈ缣悄虿?、蛋白尿）對估測公式的準(zhǔn)確性有顯著影響。

本研究局限性在于入組人數(shù)偏少。若要在5%的顯著性水平、統(tǒng)計效力大于80%時檢測到相關(guān)系數(shù)≥0.2，需要193 例患者，本研究入組患者為196 例可滿足要求，且可反映出公式估測值與實測值具有相關(guān)性，但按照24 h 鈉鹽攝入量進(jìn)行分組后，每組內(nèi)人數(shù)偏少，導(dǎo)致了數(shù)據(jù)相關(guān)性明顯減弱。此外，考慮到留取標(biāo)本的依從性和便利性，并未多次測定點(diǎn)尿鈉及24 h 尿鈉來增加測定結(jié)果的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性，本研究中的點(diǎn)尿鈉采取了晨尿測定，而人體飲食、飲水、體溫等均在一天中有所變化，晨尿鈉可能不具有代表性。最后，我國原發(fā)性高血壓人群的鹽攝入平均水平與3 個公式中檢測對象的鹽攝入水平不同，預(yù)測準(zhǔn)確性會受到影響。

綜上所述，Kawasaki 公式、INTERSALT 公式和Tanaka 公式預(yù)測24 h 尿鈉水平上均具有偏差，但T 法偏差最小，在日平均攝入9.0～11.9 g 鈉鹽患者組預(yù)測最為準(zhǔn)確，但對于鈉鹽攝入過高及過低患者，各公式預(yù)測偏差較大。

作者貢獻(xiàn)：孫星河提出研究選題方向，負(fù)責(zé)病例資料的收集整理、統(tǒng)計學(xué)分析及撰寫初稿；汪洋參與病例資料的收集整理；康俊萍負(fù)責(zé)論文的文字校對和修訂；劉小慧負(fù)責(zé)文章質(zhì)量的控制和審校，對文章整體負(fù)責(zé)；所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無利益沖突。