劉洪澤 崔麗 曹月娟

充血是急性心力衰竭（AHF）患者常見臨床癥狀，有效緩解充血可縮短住院時間及改善預(yù)后，袢利尿劑（LD）是緩解這一癥狀的基石[1]。部分AHF 患者對LD 反應(yīng)不良，會增加因心力衰竭再住院和死亡的風(fēng)險[2]。在AHF 患者的治療中，早期準(zhǔn)確監(jiān)測LD 反應(yīng)是優(yōu)化LD 治療的關(guān)鍵。尿鈉不僅是評估LD 反應(yīng)的敏感指標(biāo)，還可協(xié)助評估AHF患者的預(yù)后[3-7]。

1 尿鈉的指標(biāo)

1.1 總尿鈉

總尿鈉即通過尿液排出的總鈉量，通常需要連續(xù)收集24 h 尿液，是測定尿鈉的金標(biāo)準(zhǔn)[7-9]。在正常情況下，腎臟排泄的鈉量通常為40～220 mmol/d[10]。鈉的攝入量高于排泄量會導(dǎo)致細(xì)胞外容量增加，而排泄量增加會導(dǎo)致細(xì)胞外液濃縮，能有效反映利尿劑最終減少的細(xì)胞外液量[11]。

1.2 尿鈉濃度

尿鈉濃度是有效循環(huán)血量狀態(tài)的間接指標(biāo)，并反映腎臟調(diào)節(jié)功能，由于其簡單易行，能反映早期LD 反應(yīng)，且與尿量及體質(zhì)量變化有很好的相關(guān)性，是臨床研究中尿鈉測定的主要指標(biāo)[12-14]。尿鈉濃度取決于尿液中游離水的量，即受腎臟水重吸收率的影響。在應(yīng)用排水利尿劑的情況下，即使每日尿量很高，尿鈉濃度也可能降低。另一方面，即使尿鈉總量很低，濃縮尿液也會增加尿鈉濃度[10]。

1.3 尿鈉排泄分?jǐn)?shù)

尿鈉排泄分?jǐn)?shù)（FENa）為從尿液中排出的鈉占腎小球濾過的鈉的百分比，去除了腎臟中水重吸收對尿鈉濃度的影響，在理論上能最準(zhǔn)確地反映腎小管對鈉處理能力，需要測量4 個指標(biāo)：尿鈉和尿肌酐濃度以及血鈉和血肌酐濃度。計算公式為FENa＝（尿鈉×血肌酐）/（血鈉×尿肌酐）[12,15]。FENa受腎小球濾過率影響較大，腎小球濾過率下降，血肌酐升高，尿肌酐下降，導(dǎo)致FENa 數(shù)值增加[13]。

2 尿鈉檢測時間

Honda 等[16]測定AHF 患者入院即刻的尿鈉濃度，尿鈉濃度下降不僅提示對LD 反應(yīng)下降，且是AHF 患者遠期預(yù)后不良的獨立預(yù)測因素。而另外2 項研究結(jié)果與之相反，入院后即刻測定的尿鈉濃度與AHF 患者預(yù)后無關(guān)[12,17]。靜脈LD 的大部分利尿作用發(fā)生在最初的幾小時內(nèi)，6～8 h 后排鈉作用恢復(fù)到基線水平[1]。通常認(rèn)為應(yīng)用LD 后前6 h為LD 誘導(dǎo)排鈉期，后18 h 為利尿后期。Cox 等[18]研究證實，應(yīng)用LD 后前6 h 的尿鈉排泄與后18 h 尿鈉排泄具有良好的正相關(guān)性。另1 項研究則驗證靜脈應(yīng)用LD 后1～2 h 測得的尿鈉濃度與連續(xù)6 h 收集尿液測得尿鈉總量及尿量具有較好的相關(guān)性[3]。歐洲心臟病學(xué)會心力衰竭協(xié)會關(guān)于充血性心力衰竭利尿劑使用的聲明中指出，在開始應(yīng)用LD 后2 h測量點尿鈉濃度，可作為階梯式利尿治療的一部分，能早期識別對LD 反應(yīng)較差的患者，及時采用增加LD 劑量和（或）腎單位序貫阻滯策略（聯(lián)合乙酰唑胺、噻嗪類利尿劑等）[19]。因此，在應(yīng)用LD 后早期測量尿鈉濃度能使臨床醫(yī)生及時調(diào)整用藥策略。

3 評估LD反應(yīng)指導(dǎo)治療

1 項納入52 例AHF 患者的單中心、觀察性、前瞻性隊列研究首次證實，靜脈連續(xù)輸注呋塞米至少3 h 后留取點尿樣本，尿鈉＜50 mmol/L 的患者的利尿反應(yīng)差，尿量及體質(zhì)量變化不明顯[13]。Galluzzo 等[14]對DRAIN 研究（晚期心力衰竭連續(xù)輸注與間歇給藥的利尿反應(yīng)）進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)有高利尿劑抵抗風(fēng)險的晚期AHF 患者，靜脈應(yīng)用利尿劑后2 h 測得尿鈉≤50 mmol/L，提示對利尿劑反應(yīng)差，并且需要更多的時間將利尿劑從靜脈注射改為口服。Testani 等[3]開發(fā)了2 個方程，可通過靜脈應(yīng)用LD 后1 h 或2 h 的尿鈉濃度，精準(zhǔn)預(yù)測6 h 的排尿量及排鈉總量。1 項歐洲的專家共識指出，應(yīng)用LD 后2 h 采集尿液，尿鈉＜50～70 mmol/L 應(yīng)視為利尿劑抵抗，當(dāng)存在液體潴留癥狀時，需要強化利尿劑的應(yīng)用[19]。

靜脈應(yīng)用LD 后6 h 尿鈉較低的患者，追加LD劑量或者聯(lián)用噻嗪類利尿劑,可顯著增加AHF 患者尿鈉排泄[18]。Rao 等[20]對利鈉預(yù)測方程進行了改良，通過靜脈應(yīng)用LD 后2 h 的尿鈉濃度，預(yù)測6 h的排鈉總量和排尿量，并指導(dǎo)對LD 反應(yīng)不良的患者LD 劑量的調(diào)整，可顯著增加AHF 患者的尿量?；谀蜮c指導(dǎo)的優(yōu)化利尿劑治療策略是否能增加LD 的反應(yīng)，實現(xiàn)快速緩解充血癥狀，尚需更多臨床研究結(jié)果的證實[21-22]。

4 判斷預(yù)后

1 項meta 分析研究顯示，LD 治療AHF 患者時，總尿鈉和尿鈉濃度升高均與全因死亡和心力衰竭再入院的風(fēng)險降低有關(guān)[23]。對于伴有腎功能不全的AHF 患者，靜脈應(yīng)用LD 后早期測定尿鈉濃度,若其＜50 mmol/L，則顯著增加全因死亡及再入院風(fēng)險[24]。Hodson 等[8]對ROSE-AHF研究（AHF 腎臟優(yōu)化策略評價）回顧性分析發(fā)現(xiàn)，接受高劑量LD 治療的AHF 患者，靜脈注射袢利尿劑后24 h 總尿鈉減低，增加了患者6 個月的全因死亡風(fēng)險，而傳統(tǒng)的評估液體的指標(biāo)，如體質(zhì)量和尿量變化與患者的生存率無關(guān)。另1 項對ROSE-AHF 研究的后續(xù)分析發(fā)現(xiàn)，前24 h 總尿量中尿鈉≤60 mmol/L 會增加患者的住院時間，并且更多的患者出院時仍會存在充血癥狀[25]。Biegus 等[12]進行的單中心前瞻性研究證實，靜脈注射呋塞米后的前6 h 尿鈉濃度未增加的AHF 患者，1 年隨訪期內(nèi)存活率較低。Singh 等[13]對52 例AHF 患者連續(xù)靜脈應(yīng)用呋塞米3 h 后留取尿樣中的尿鈉濃度進行檢測，并隨訪患者5 個月，當(dāng)尿鈉＜50 mmol/L 時，患者全因死亡、心臟移植及因心力衰竭再次住院的風(fēng)險顯著增加。Damman 等[7]連續(xù)入選175 例因AHF 入院的患者，經(jīng)過257 d 的隨訪發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用LD 后前6 h 測得尿鈉總量和尿鈉濃度是患者全因死亡的強力預(yù)測指標(biāo)。另1 項納入669 例AHF 患者的前瞻性觀察性研究，經(jīng)過560 d的隨訪，證實入院即刻測定的尿鈉濃度降低會增加全因死亡及心力衰竭惡化的風(fēng)險[16]。近期1 項納入17 項研究的薈萃分析證實，AHF 患者使用LD后的高尿鈉排泄與尿量增加、體質(zhì)量減輕、住院時間縮短和隨訪期間死亡率降低相關(guān)[23]。

考慮到尿鈉濃度下降與AHF 患者預(yù)后不良密切相關(guān)，提高尿鈉濃度有望成為AHF 治療的目標(biāo)[19]。Ferreira 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，合并腎功能不全的AHF 患者，高劑量螺內(nèi)酯（100 mg/d）能增加患者入院后第3 天的尿鈉濃度，尿鈉＞60 mmol/L 能顯著降低患者180 d 內(nèi)心血管死亡及因AHF 再入院的風(fēng)險，并且沒有增加高鉀血癥及腎功能惡化的風(fēng)險。乙酰唑胺作為碳酸酐酶抑制劑，可以有效抑制近端小管對鈉的重吸收，增加尿鈉的排泄[26]。1 項小規(guī)模的觀察性研究表明，伴有明顯容量超負(fù)荷的AHF 患者，在袢利尿劑基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用乙酰唑胺能顯著增加尿鈉排泄，降低全因死亡及再住院的風(fēng)險[27]。目前還有2 項正在進行的前瞻性臨床研究，探究基于尿鈉指導(dǎo)的逐步遞進的利尿策略，是否能改善AHF 患者的預(yù)后[21-22]。

5 機制探討

人體總血容量包括血管內(nèi)容量（有效循環(huán)血容量）和組織間液，心力衰竭時由于心功能下降，有效循環(huán)血容量降低，導(dǎo)致腎臟灌注壓下降，腎臟潴留的水和鈉首先積聚于組織間隙，隨著組織間液增加，液體向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血漿容量增加[28]。充血主要存在于血管系統(tǒng)（血管內(nèi)充血）或間質(zhì)（組織充血），大多數(shù)患者二者兼有，LD 可以減少循環(huán)血容量，從而減輕充血，但它降低了血漿滲透壓，這可能會阻礙液體從組織向血管轉(zhuǎn)移，進而導(dǎo)致神經(jīng)激素激活并可能使腎功能惡化[29]。尿鈉濃度低的AHF 患者，常伴有收縮壓下降，尿素氮水平升高，發(fā)生腎功能惡化的風(fēng)險更高，腎素活性、醛固酮水平、皮質(zhì)醇和多巴胺水平均較高尿鈉濃度的AHF 患者明顯升高，均提示有效循環(huán)血容量不足，神經(jīng)激素系統(tǒng)過度激活，心力衰竭較為嚴(yán)重[14,16,25]。神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活會增加腎臟對鈉的重吸收，因此，尿鈉濃度為了解有效循環(huán)血容量提供了信息，較低的尿鈉濃度通常反映有效循環(huán)血容量不足的情況下，腎臟對鈉的潴留作用增強。Cox 等[18]發(fā)現(xiàn)，對于LD 反應(yīng)不佳的AHF 患者，增加LD 計量或聯(lián)合應(yīng)用噻嗪類利尿劑可顯著增加前6 h 的排鈉量，然而后18 h 尿鈉又回到基線水平，基線狀態(tài)腎臟對鈉的重吸收程度是LD 反應(yīng)的決定性因素，而有效循環(huán)血容量可能是基線狀態(tài)腎臟對鈉重吸收程度的決定性因素。目前的研究均未對充血的類型進行分類，尿鈉濃度低的AHF 患者很有可能是組織充血較血管內(nèi)充血更重[24]。

6 尿鈉監(jiān)測的注意事項

雖然尿鈉可能與神經(jīng)激素激活和AHF 嚴(yán)重程度相關(guān)，但會受其他因素的影響。LD 會暫時增加尿鈉排泄，但隨著有效循環(huán)血容量的下降，神經(jīng)激素系統(tǒng)激活，促進腎臟的鈉潴留，尿鈉濃度逐漸降低[9]。導(dǎo)致尿量減少（如非滲透壓性抗利尿激素釋放、液體攝入減少和急性腎損傷）或尿量增加的因素（利尿劑和過量攝入鹽和水）均可能導(dǎo)致尿鈉測量值的波動[30]。因此，為了能準(zhǔn)確解釋尿鈉濃度，必須了解正在使用的利尿劑的劑量和類型，留取尿樣與利尿劑給藥的時間關(guān)系以及應(yīng)用利尿劑前后尿鈉濃度的改變。

7 小結(jié)

尿鈉評估作為一種簡單便捷的方法，為早期準(zhǔn)確個體化評估、優(yōu)化利尿治療提供了依據(jù)，并可能反映AHF 的嚴(yán)重程度，判斷患者預(yù)后。然而，目前的證據(jù)大部分來自小型臨床觀察性研究，提高患者尿鈉可能會改善AHF 患者的預(yù)后，但證據(jù)不足，尚需大規(guī)模前瞻性試驗證據(jù)的支持。