謝小鳳，白雪，藍(lán)曉鳳，李木麗，杜彩文

0 引言

根據(jù)2020年全球癌癥報告數(shù)據(jù)，乳腺癌已成為全球第一高發(fā)惡性腫瘤，其中全球18.4%乳腺癌新發(fā)病例在中國[1]。HER2陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的15%～20%，它侵襲性更高，更容易發(fā)生肝、肺等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，預(yù)后更差[2-3]。肝轉(zhuǎn)移是乳腺癌常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之一，約占所有轉(zhuǎn)移患者的30%[4]。寡轉(zhuǎn)移被定義為轉(zhuǎn)移數(shù)量和轉(zhuǎn)移器官部位有限的、處于局限期和廣泛性轉(zhuǎn)移癌癥之間的狀態(tài)[4]。本文通過回顧一例HER2陽性晚期乳腺癌肝寡轉(zhuǎn)移患者的診治過程，探討HER2陽性乳腺癌肝寡轉(zhuǎn)移的綜合治療手段，以期改善該類患者的生活質(zhì)量，提高總生存期。

1 病例資料

患者女，初診時29歲，2017年8月29日因“發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺腫塊20天”就診于外院，行左乳腫物空心針穿刺活檢示：（左乳腫物）浸潤性導(dǎo)管癌，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示：ER（+）、PR（-）、HER2（+++），Ki-67（30%+）。2017年09月08日開始行多西他賽（75 mg/m2）+卡鉑（AUC 5）+曲妥珠單抗（初始負(fù)荷劑量8 mg/kg，維持劑量6 mg/kg）3周方案新輔助治療5周期，治療后左乳腫塊明顯縮小，臨床評估療效達(dá)部分緩解（PR）。2018年1月10日于外院行全麻下左側(cè)乳腺癌保乳根治術(shù)+左乳房整復(fù)術(shù)，術(shù)后病理示：左乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，Ⅱ級，浸潤性癌最大徑17 mm，癌旁組織脈管內(nèi)未見癌栓，未見癌組織侵犯神經(jīng)；左側(cè)腋窩淋巴結(jié)未見癌（0/17）；治療反應(yīng)：RCB分級Ⅱ級。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示：ER（TS 8分），PR（-），HER2（+），Ki-67（3%）。術(shù)后診斷：左乳浸潤性導(dǎo)管癌，ypT1cN0M0，ⅠA期。術(shù)后繼續(xù)行多西他賽（75 mg/m2）+卡鉑（AUC 5）+曲妥珠單抗（6 mg/kg）3周方案輔助治療1周期，之后予曲妥珠單抗（6 mg/kg）3周方案輔助靶向治療滿1年。2018年3月12日行左側(cè)胸壁及淋巴引流區(qū)域放射治療，處方劑量為50 Gy/25次。同時行戈舍瑞林（3.6 mg）+依西美坦（25 mg）輔助內(nèi)分泌治療。期間每三個月定期復(fù)查一次，未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

2021年5月1日外院復(fù)查，肝膽胰脾彩超顯示肝轉(zhuǎn)移。2021年5月12日首次來我院就診，體格檢查：ECOG 0分，左腋下可見一長約3 cm手術(shù)疤痕，左乳暈上緣可見一長約3 cm弧形疤痕，愈合良好，雙乳未捫及腫塊。胸上腹CT示：肝左葉腫塊，不均勻強化，腫塊最大徑為5.5 cm，侵及肝包膜，考慮轉(zhuǎn)移瘤，見圖1A。2021年5月19日行PET/CT示：肝左內(nèi)葉S4高代謝腫物，病灶最大徑為5.5 cm，最大SUV 9.9，考慮惡性，結(jié)合臨床首先考慮轉(zhuǎn)移瘤，見圖1B；余處未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。顱腦MRI未見轉(zhuǎn)移。實驗室檢查：血常規(guī)、生化、腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA125、CA153）未見異常。診斷：左乳浸潤性導(dǎo)管癌，5周期新輔助治療后，左側(cè)保乳根治術(shù)+左側(cè)腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)后，輔助化放療，輔助靶向治療及內(nèi)分泌治療后，肝轉(zhuǎn)移，cTxN0M1，Ⅳ期。晚期一線行伊尼妥單抗（初始負(fù)荷劑量8 mg/kg，維持劑量6 mg/kg）+吡咯替尼（初始為400 mg，1周后反復(fù)出現(xiàn)Ⅱ級腹瀉自第2周期開始調(diào)整為320 mg）+白蛋白結(jié)合型紫杉醇（260 mg/m2）3周方案治療8周期，同時予戈舍瑞林（3.6 mg）抑制卵巢功能。期間出現(xiàn)Ⅰ級白細(xì)胞減少、Ⅱ級中性粒細(xì)胞減少、Ⅱ級腹瀉，對癥治療及藥物減量后癥狀緩解。2周期和4周期治療后復(fù)查頸胸腹盆CT示：肝左葉轉(zhuǎn)移瘤，較前略縮小，最大徑分別為5.1 cm和4.2 cm，臨床評估療效為疾病穩(wěn)定（SD），見圖2B、2C。6周期和8周期治療后復(fù)查頸胸腹盆CT均示：肝左葉轉(zhuǎn)移瘤，較前明顯縮小，最大徑分別為3.4 cm和3.1 cm，臨床評估療效為部分緩解（PR），見圖2D、2E。

圖1 乳腺癌肝轉(zhuǎn)移CT和PET/CTFigure 1 CT and PET/CT of liver metastases of breast cancer in the patient

圖2 治療不同周期后肝轉(zhuǎn)移瘤CT變化Figure 2 CT of liver metastases during treatment in the patient

2021年12月1日于我院全麻下行4K熒光腹腔鏡下肝S3/4b段切除術(shù)+腸粘連松解術(shù)，術(shù)后病理示：結(jié)合免疫組織化學(xué)結(jié)果，符合乳腺癌肝轉(zhuǎn)移，組織學(xué)分級為Ⅱ級，轉(zhuǎn)移瘤最大徑2.8 cm，累及肝被膜，可見神經(jīng)侵犯，未見明確脈管瘤栓；腫瘤細(xì)胞部分退變、間質(zhì)可見纖維化及鈣化，符合治療后反應(yīng)；周圍肝未見明顯異常；肝斷端未見癌；免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示：ER（+，90%強陽），PR（+，1%中弱陽），HER2（+），Ki-67（5%+），見圖3。2021年12月21日開始行伊尼妥單抗（6 mg/kg）+吡咯替尼（320 mg）+長春瑞濱軟膠囊（80 mg/m2）3周方案維持治療至今，同時繼續(xù)給予戈舍瑞林抑制卵巢功能治療。期間出現(xiàn)Ⅰ級白細(xì)胞減少、Ⅱ級中性粒細(xì)胞減少、Ⅰ級腹瀉，對癥治療后恢復(fù)。臨床評估療效為完全緩解，見圖4。

圖3 肝轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后病理學(xué)結(jié)果Figure 3 Pathological examination of liver lesion after hepatectomy in the patient

圖4 肝轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后CTFigure 4 CT of liver after surgery in the patient

2 討論

H E R 2 陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的15%～20%，具有易發(fā)生肝肺等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、預(yù)后差、生存期短的特點。但隨著抗HER2治療藥物的不斷更新，HER2陽性晚期乳腺癌患者的預(yù)后也得到了顯著改善。因此針對HER2陽性晚期乳腺癌，抗HER2靶向治療尤為重要。目前抗HER2藥物主要包括大分子單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、抗體偶聯(lián)藥物（ADC），抗HER2治療策略包括曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗（Herceptin+Pertuzumab, HP）、曲妥珠單抗聯(lián)合TKI（H+TKI）、ADC等。CLEOPATRA研究發(fā)現(xiàn)HP雙靶治療療效顯著超越曲妥珠單抗單靶治療，中位無進(jìn)展時間（PFS）達(dá)18.7個月、中位總生存時間（OS）達(dá)57.1個月，奠定了HP雙靶一線抗HER2治療的標(biāo)準(zhǔn)地位[5]。除此之外，PERUSE研究提示一線HP聯(lián)合紫杉類藥物治療HER2陽性晚期乳腺癌中位PFS為20.7個月、中位OS為65.3個月[6]。H+TKI優(yōu)勢互補、內(nèi)外呼應(yīng)，聯(lián)合使用可雙重阻斷HER2信號通路，同時發(fā)揮兩者優(yōu)勢從而提高抗腫瘤作用，也是HER2陽性晚期乳腺癌抗HER2可選擇的方案之一。已有多項研究證實H+TKI在早期以及晚期乳腺癌的療效及安全性。Cher.LOB研究提示新輔助治療階段經(jīng)曲妥珠單抗+拉帕替尼+化療治療，5年患者無復(fù)發(fā)生存（RFS）達(dá)85.8%，其中獲得pCR的患者較未獲得pCR的患者具有更長RFS和OS[7]。另外一項Ⅱ期探索性研究證實曲妥珠單抗+吡咯替尼+紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）顯著提高pCR率、安全性可[8]。HER2CLIMB研究顯示圖卡替尼+曲妥珠單抗+化療顯著延長既往多線抗HER2治療后晚期乳腺癌患者的OS（18.1個月），顯著降低腦轉(zhuǎn)移顱內(nèi)進(jìn)展或死亡風(fēng)險，提高生存率[9]。2022年ESMO大會公布了Ⅲ期隨機對照研究PHILA的結(jié)果，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗及多西他賽治療顯著延長HER2陽性晚期乳腺癌患者的PFS（24.3個月），接受或未接受曲妥珠單抗（新）輔助治療人群均保持一致的獲益，該研究證實了在HER2陽性晚期乳腺癌的一線治療中，PFS受益于雙重HER2抑制，有望開創(chuàng)HER2陽性乳腺癌晚期一線治療新格局。從CLEOPATRA以及PHILA等研究可以看出雙靶包括HP、曲妥珠單抗聯(lián)合吡咯替尼在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療中均可帶來PFS長期獲益。HP聯(lián)合紫杉類OS為57.1個月，曲妥珠單抗聯(lián)合吡咯替尼及多西他賽OS數(shù)據(jù)尚不成熟。對于既往曲妥珠單抗治療敏感者，目前CSCO指南（2023）將HP聯(lián)合紫杉類藥物作為1B級推薦、曲妥珠單抗聯(lián)合吡咯替尼及紫杉類藥物作為2A級推薦，那么HP雙靶以及H+TKI雙靶在一線時應(yīng)如何選擇？除了考慮療效外，帕妥珠單抗目前在晚期乳腺癌中自費、吡咯替尼最常見可感知不良反應(yīng)腹瀉也是需要充分衡量的因素。

國內(nèi)外指南均鼓勵對初次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行再活檢病理檢測，以協(xié)助病灶來源以及乳腺癌分子分型的再評估。對于該病例，原則上應(yīng)進(jìn)行肝病灶的再活檢，但實際中經(jīng)患者個人考慮后拒絕活檢?；诩膊∫辉?、乳腺癌肝轉(zhuǎn)移臨床特點、肝病灶影像學(xué)特點，臨床考慮乳腺癌肝轉(zhuǎn)移。本病例初診時空心針穿刺活檢顯示HER2為+++，在早期階段原發(fā)灶術(shù)后病理HER2由+++轉(zhuǎn)變?yōu)?，而在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移階段肝轉(zhuǎn)移灶切除后HER2仍為+，可見腫瘤異質(zhì)性強。根據(jù)《2019年中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》，當(dāng)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶不一致時，只要有一次HER2陽性，就應(yīng)推薦相應(yīng)的抗HER2治療。因此，該病例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移階段仍然按HER2陽性分子分型進(jìn)行治療。伊尼妥單抗作為CSCO乳腺癌診療指南推薦的H藥物之一，是我國第一個自主研發(fā)的創(chuàng)新抗HER2單抗，它經(jīng)過Fc段改造，具有更強的ADCC效應(yīng)、半衰期延長、免疫原性更低，療效更佳、安全性更高，HOPES研究證實了伊尼妥單抗在HER2陽性晚期乳腺癌中的療效及安全性[10]。另外動物實驗提示伊尼妥單抗聯(lián)合吡咯替尼在動物體內(nèi)腫瘤抑制作用優(yōu)于HP雙靶方案，目前也有探索伊尼妥單抗聯(lián)合吡咯替尼療效的臨床研究正在進(jìn)行中?；仡櫾摬±委熯^程，早期階段經(jīng)含曲妥珠單抗方案新輔助治療后未達(dá)pCR，根據(jù)目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)應(yīng)給予恩美曲妥珠單抗強化治療，以進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險；晚期階段，伊尼妥單抗聯(lián)合吡咯替尼帶來了顯著臨床療效，其生存獲益值得期待，治療過程中吡咯替尼因為出現(xiàn)Ⅱ級腹瀉減量至能夠耐受劑量。

6%～7%的乳腺癌患者在初診時即發(fā)生轉(zhuǎn)移[11]，早期乳腺癌中20%～30%最終進(jìn)展為晚期乳腺癌[12]。肝轉(zhuǎn)移作為晚期乳腺癌常見轉(zhuǎn)移部位之一，一旦發(fā)生，通常預(yù)后較差，自然中位OS僅4～8個月，即使對于全身治療有效的患者，自診斷之日起，中位OS也僅為18～24個月[13]。研究數(shù)據(jù)表明，年齡小、浸潤性導(dǎo)管癌、較高的病理學(xué)分級以及三陰型和HER2陽性亞型是發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的危險因素[14]。目前乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的治療原則仍然以全身抗腫瘤治療為主，在此基礎(chǔ)上，根據(jù)疾病情況決定是否可聯(lián)合局部治療。據(jù)第5版ESO-ESMO國際晚期乳腺癌共識指南（ABC5）：對于僅有肝臟寡轉(zhuǎn)移、全身一般情況良好的乳腺癌患者，在接受足夠的全身系統(tǒng)治療控制疾病后，有可能通過局部治療配合全身治療來達(dá)到完全緩解和長期生存，目前尚無在手術(shù)、立體放療、肝內(nèi)化療之中選擇最佳局部治療方案的臨床證據(jù)[15]。多項研究表明，晚期肝轉(zhuǎn)移患者中的寡轉(zhuǎn)移人群可從局部治療中獲益。一項回顧性研究分析了43例乳腺癌肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的病例，術(shù)后死亡率為0，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為16.27%，能顯著改善生存的因素為激素受體陽性、原發(fā)乳腺癌淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移、肝孤立轉(zhuǎn)移灶、轉(zhuǎn)移灶直徑≤5厘米[16]。Margonis等的一項多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，90.8%患者可行R0級切除，手術(shù)死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率分別為0和22.8%，中位OS為53.4個月[17]。研究顯示對于乳腺癌肝轉(zhuǎn)移全身治療效果好、腫瘤負(fù)荷低、轉(zhuǎn)移瘤體積小、激素受體陽性、無病生存間期長的患者，局部手術(shù)是安全且有效的治療手段，但目前多是Ⅱ期臨床研究或者回顧性研究，仍需更多前瞻性以及隨機對照研究進(jìn)一步明確乳腺癌肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的有效性、安全性以及適宜人群。對于局部治療時機，目前并無標(biāo)準(zhǔn)推薦，且爭議較大，有研究者認(rèn)為在全身治療疾病控制時根據(jù)患者的情況個體化選擇局部介入時機[18]，也有研究者認(rèn)為如果DFS時間比較長且肝轉(zhuǎn)移灶單一以及易于切除者，應(yīng)盡早手術(shù)再進(jìn)行全身系統(tǒng)治療，若肝轉(zhuǎn)移灶大或者個數(shù)多且DFS短，可先進(jìn)行2～3個月全身系統(tǒng)治療再局部介入，對全身治療的反應(yīng)不作為是否進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移局部治療的前提條件[19-20]。仍需更多的研究對最佳局部治療時間進(jìn)行探索。該病例在全身治療獲益情況下聯(lián)合肝臟局部手術(shù)治療，最終達(dá)到臨床CR，目前PFS已超過24個月，實現(xiàn)病灶的長期緩解。

對于HER2+/HR+的三陽型晚期乳腺癌，一線解救治療后如何選擇維持治療方案及維持時長？內(nèi)分泌治療以及化療，誰是抗HER2靶向治療最佳搭檔？目前暫無頭對頭研究可以回答這些問題。SYSUCC-002研究結(jié)果顯示，對于HER2+/HR+晚期乳腺癌患者，曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療（SERMs或AIs）的療效不劣于曲妥珠單抗聯(lián)合化療，而且不良反應(yīng)更少。而在亞組分析中可見無病間期>24個月的患者，曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療可能獲益更多[21]。Tolaney研究結(jié)果顯示，阿貝西利+曲妥珠單抗±氟維司群與曲妥珠單抗+化療相比，可顯著改善HER2+/HR+晚期乳腺癌患者的PFS，安全性良好[22]。但目前抗HER2靶向治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑相關(guān)研究主要處于Ⅰ期和Ⅱ期、集中于經(jīng)多線治療患者，并且目前CDK4/6抑制劑報銷范圍為HR+/HER2-患者，因此并未得到指南或者共識的推薦。盡管Tolaney、MonarcHER等研究證實抗HER2靶向治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療從療效上并不亞于抗HER2靶向治療聯(lián)合化療，而且安全性佳，但是從這個病例中也看到了抗HER2靶向治療聯(lián)合使用方便、療效佳、毒性低的口服化療藥物也可以帶來良好的獲益以及耐受性。何者更優(yōu)仍需大型的Ⅲ期隨機對照研究提供更強的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。ABC5指出對于晚期HER2陽性晚期乳腺癌若維持治療方案有效，應(yīng)持續(xù)至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的毒性或者患者自行要求退出。對于達(dá)到CR數(shù)年的患者，可綜合考慮藥物毒性、經(jīng)濟狀況決定停藥時機。因此該病例在目前維持長PFS且耐受性良好的情況下，可不更換治療方案，而抗HER2靶向治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療可作為進(jìn)展后選擇方案之一。

回顧該病例通過Fc段改造的大分子單抗伊尼妥單抗聯(lián)合TKI胞外胞內(nèi)雙重抗HER2的大膽設(shè)計，在全身獲益情況下，晚期不棄刀，通過多學(xué)科合作，在有效的全身治療基礎(chǔ)上，針對“寡轉(zhuǎn)移”的病灶提供高質(zhì)量的局部鞏固治療，極大改善患者的長期生存和提升生活質(zhì)量，更有可能治愈這部分患者。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。