金爽晨，位紅蘭，董駿武*，

（1.江漢大學(xué) 醫(yī)學(xué)部，湖北 武漢 430056；2.武漢市第四醫(yī)院 腎病內(nèi)科，湖北 武漢 430030）

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic aitibodies，ANCA）相關(guān)血管炎（ANCAassociatiod vasculitis,AAV）是一組累及多系統(tǒng)的由ANCA 介導(dǎo)的小血管壁炎癥和纖維蛋白樣壞死為特征的疾病。該病最易受累的是腎臟和肺，常表現(xiàn)為急進(jìn)型腎小球腎炎和彌漫性肺泡出血［1］。據(jù)目前研究可知，AAV 患者進(jìn)入透析后血管炎復(fù)發(fā)率較低（10%），再發(fā)彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）概率更低［2］。本研究報(bào)道1 例ANCA 相關(guān)性血管炎維持性血液透析再發(fā)彌漫性肺泡出血，旨在提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，減少誤診和漏診。

1 一般資料

患者，男性，55 歲，因“血液透析1 年半，咳嗽、咳血2 天”于2018 年10 月9 日入院。患者2016 年12 月3 日無明顯誘因出現(xiàn)腹痛、無尿伴發(fā)熱，于外院診斷為ANCA 相關(guān)性血管炎，遂行連續(xù)性血液凈化、激素（甲強(qiáng)龍80 mg × 3 d+甲強(qiáng)龍500 mg × 3 d+甲強(qiáng)龍80 mg × 5 d）、環(huán)磷酰胺（200 mg × 5 d）及抗感染等治療?；颊吒雇?、發(fā)熱癥狀好轉(zhuǎn)，但仍無尿，轉(zhuǎn)武漢第四醫(yī)院行維持性血液透析治療并減停激素及免疫抑制劑。2018 年10 月7 日無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳血痰，無明顯畏寒、發(fā)熱，無胸悶、氣促、呼吸困難，持續(xù)2 d 無緩解。自起病以來，患者精神、食欲、睡眠欠佳，大便正常，無尿，體力較前明顯下降，近2 個(gè)月體重下降5 kg。

既往史：有高血壓病史5 年，血壓最高達(dá)210/105 mmHg，自服硝苯地平控釋片，血壓控制可。手術(shù)史：該院2017 年1 月12 日行左前臂動(dòng)靜脈造瘺術(shù)；2017 年2 月20 日行右頸部半永久透析用導(dǎo)管拔除術(shù)；2017 年11 月13 日因左前臂動(dòng)靜脈內(nèi)瘺閉塞行手術(shù)重建。無吸煙史。家族史無特殊。

入院查體：體溫：36.5 ℃，脈搏：78 次/min，呼吸：19 次/min，血壓：170/85 mmHg，神志清楚，體型消瘦，全身體表淋巴結(jié)未觸及，雙肺呼吸音粗，中下肺可聞及細(xì)濕啰音，心律齊，未聞及病理性雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，左前臂動(dòng)靜脈內(nèi)瘺可聞及血管雜音，雙下肢無水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查：2018 年10 月10 日血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.31 × 109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)4.99 ×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.70×109/L（↓），血小板計(jì)數(shù)159×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.13×1012/L（↓），血紅蛋白90 g/L（↓）；肝腎功能：鉀3.40 mmol/L（↓），鈉143.0 mmol/L，氯97.0 mmol/L（↓），總鈣2.61 mmol/L（↑），鎂1.13 mmol/L（↑），磷0.90 mmol/L，尿素氮20.23 mmol/L（↑），血肌酐561.8 μmol/L（↑），谷丙轉(zhuǎn)氨酶6 U/L（↓），谷草轉(zhuǎn)氨酶12 U/L（↓），白蛋白37.9 g/L（↓）；炎癥及補(bǔ)體：紅細(xì)胞沉降率31 mm/h（↑），類風(fēng)濕因子78.50 IU/mL（↑），C 反應(yīng)蛋白46.50 mg/L（↑），補(bǔ)體C3 0.99 g/L，免疫球蛋白IgG 17.30 g/L（↑），淋巴細(xì)胞免疫分析：CD4/CD8 比值2.42（↑）；隱血試驗(yàn)陽性（+）；降鈣素原0.54 ng/mL（↑），血脂、心肌酶譜、凝血五項(xiàng)、糞便常規(guī)未見明顯異常。ANCA 譜：（IIF）抗中性粒細(xì)胞抗體核周1∶10 陽性（+），（ELISA）抗髓過氧化物酶抗體陽性（+）；抗腎小球基底膜抗體陰性（-）。痰培養(yǎng)陰性（-）；結(jié)核涂片檢查陰性（-），T-spot陰性（-）；真菌D-葡聚糖檢測(cè)：真菌（1-3）-β-D 葡聚糖12.60 pg/mL；CMV-IgM 測(cè)定（化學(xué)發(fā)光法）：巨細(xì)胞病毒IgM 抗體0.63 COI，CMV-IgG 測(cè)定（化學(xué)發(fā)光法）：巨細(xì)胞病毒IgG 抗體65.75 IU/mL。

2018 年10 月10 日胸部CT 提示：雙肺多發(fā)斑片狀高密度影，雙側(cè)胸腔見少許弧形液體密度影，雙下肺膨脹不全。心臟增大，心包見大量液性低密度影（見圖1）。

圖1 2018 年10 月10 日胸部CT：雙肺多發(fā)斑片狀高密度影Fig.1 Chest CT on October 10,2018: multiple patchy high-density shadows in both lungs

診斷：（1）主要癥狀為咳血痰；（2）體格檢查：雙肺呼吸音粗，可聞及細(xì)濕啰音；（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常；肝腎功能示C 反應(yīng)蛋白及紅細(xì)胞沉降率升高；ANCA 譜：（IIF）抗中性粒細(xì)胞抗體核周1∶10 陽性（+），（ELISA）抗髓過氧化物酶抗體陽性（+）；抗腎小球基底膜抗體陰性（-）；（4）胸部CT 提示雙肺肺出血；（5）既往有ANCA 相關(guān)性血管炎病史。考慮診斷ANCA 相關(guān)性血管炎維持性血液透析再發(fā)肺出血。

鑒別診斷：（1）肺部感染：①細(xì)菌感染，多表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，可有發(fā)熱、氣促癥狀，查體可聞及肺部干濕性啰音，血常規(guī)提示血象異常，降鈣素原明顯增高，胸部CT 示磨玻璃片狀影。本病例無發(fā)熱，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，降鈣素原僅輕度升高，痰培養(yǎng)陰性（-），胸部CT表現(xiàn)為雙肺彌漫性高密度影，細(xì)菌感染性肺炎可能性小；②肺結(jié)核，多表現(xiàn)為午后潮熱、盜汗，咳嗽、咳痰中帶血、咯血等，結(jié)核涂片陽性（+），胸部CT 示上葉尖后段、下葉背段和后基底段的斑片狀陰影或空洞。本病例癥狀不完全符合，T-spot 陰性（-），結(jié)核涂片檢查陰性（-），胸部CT不支持肺結(jié)核；③真菌感染，可有咳嗽、咳痰，真菌（1-3）-β-D 葡聚糖抗原陽性（+）、半乳甘露聚糖抗原陽性（+），痰培養(yǎng)可見真菌，胸部CT 示浸潤(rùn)影或空洞。本病例真菌D-葡聚糖檢測(cè)：真菌（1-3）-β-D 葡聚糖12.60 pg/mL，但痰培養(yǎng)及胸部CT 不支持真菌感染；④巨細(xì)胞病毒感染，可表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難，唾液脫落細(xì)胞鏡檢有巨大細(xì)胞及嗜酸性包涵體，IgM 陽性（+），IgG抗體4 倍以上，胸部CT 示斑片狀高密度模糊影。本病例CMV-IgM 測(cè)定（化學(xué)發(fā)光法）：巨細(xì)胞病毒IgM 抗體0.63 COI，CMV-IgG 測(cè)定（化學(xué)發(fā)光法）：巨細(xì)胞病毒IgG 抗體65.75 IU/mL，胸部CT 不支持巨細(xì)胞病毒感染。（2）肺水腫：心源性肺水腫多繼發(fā)于急性左心衰，輕度可表現(xiàn)為咳嗽、胸悶，重度為陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸、咳粉紅色泡沫痰、BNP 明顯增高等，查體兩肺滿布濕啰音及哮鳴音，影像表現(xiàn)為雙肺出現(xiàn)對(duì)稱的蝴蝶征。非心源性肺水腫包括感染性肺水腫、肺復(fù)張后肺水腫、神經(jīng)源性肺水腫等。本例患者雖有痰中帶血，但無明顯端坐呼吸癥狀，胸部CT 不符合典型肺水腫征象，故排除診斷。

治療：入院后予以抗炎（甲潑尼龍80 mg qd × 5 d（2018 年10 月11 日-2018 年10 月15 日）+甲潑尼龍40 mg qd × 6 d（2018 年10 月16 日-2018 年10 月21 日）+環(huán)磷酰胺200 mg qd × 4 d（2018年10 月18 日-2018 年10 月21 日））、血液透析、控制血壓（硝苯地平片30 mg qd、培哚普利叔丁胺片8 mg qd、酒石酸美托洛爾12.5 mg bid）、抗感染（鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液250 mL qd）及對(duì)癥支持治療，2018 年10 月21 日胸部CT 提示雙肺多發(fā)斑片狀高密度影較前明顯好轉(zhuǎn)（見圖2）。

圖2 2018 年10 月21 日胸部CT：雙肺散在小斑片狀影Fig.2 Chest CT on October 21,2018:small patchy shadows scattered in both lungs

治療結(jié)果：2018 年10 月22 日出院口服甲潑尼龍32 mg qd，此后每月減量1 片。環(huán)磷酰胺沖擊方案如下：2018 年11 月1 g、2018 年12 月0.4 g、2019 年1 月0.6 g、2019 年3 月0.4 g、2019 年4 月1 g、2019 年5 月患者胸部CT 提示輕度感染，暫不予環(huán)磷酰胺。2019 年6 月11 日復(fù)查抗中性粒細(xì)胞抗體篩查+確證試驗(yàn)抗MPO-ANCA 抗體轉(zhuǎn)陰（-），抗GBM 抗體持續(xù)陰性（-），口服甲潑尼龍以8 mg qd 維持治療，予環(huán)磷酰胺1 g，累積5.2 g。2020 年11 月26 日復(fù)查胸部CT 提示肺部未見明顯異常（見圖3），口服甲潑尼龍以4 mg qd 維持治療至今。

圖3 2020 年11 月26 日胸部CT：未見斑片狀高密度影Fig.3 Chest CT on November 26,2020:no patchy high-density shadow

隨訪：隨訪8 個(gè)月，血常規(guī)指標(biāo)恢復(fù)正常（見圖4 和圖5），抗MPO-ANCA 抗體轉(zhuǎn)陰（-），抗GBM 抗體持續(xù)陰性（-）（見表1），患者未再咳嗽、咳痰，未再發(fā)肺出血。

表1 住院期間患者抗MPO-ANCA 抗體、抗GBM 抗體變化Tab.1 Changes of anti-MPO-ANCA antibody and anti-GBM antibody during hospitalization

圖4 血常規(guī)變化Fig.4 Changes in blood routine examination

圖5 C 反應(yīng)蛋白變化Fig.5 Change of C-reactive protein

2 討論

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)血管炎（AAV）是一組以中小型血管炎癥和纖維素樣壞死為特征的系統(tǒng)性疾病?？煞譃槿庋磕[合并多血管炎（granulomatosis with polyangioitis，GPA）、顯微鏡下多發(fā)性血管炎（microscopic multiple vasculitis，MPA）和嗜酸性肉芽腫合并多血管炎（eosinophilic Granulomatosis with polyangioitis，EGPA）［3］。其中，MPA 以影響中小血管的少血細(xì)胞免疫壞死性血管炎為特征，肺是重要的受累器官之一，主要包括彌漫性肺泡出血和間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）。DAH 在抗MPO-ANCA 陽性的患者中多見，可發(fā)生在糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療期間［4］。

本例患者診治過程中，腎臟病原發(fā)診斷明確，停用激素及免疫抑制劑并規(guī)律維持性血液透析治療一年零十個(gè)月，病情尚平穩(wěn)。但于此次住院中出現(xiàn)咳血痰，結(jié)合抗體、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部CT、藥物療效等臨床證據(jù)，排除肺部感染、心衰所致肺水腫、腫瘤等疾病，診斷考慮為ANCA 相關(guān)性血管炎維持性血液透析再發(fā)彌漫性肺泡出血。

AAV 患者未進(jìn)入透析治療前常規(guī)治療方案大致分三類：（1）支持治療，包括輸血、糾正凝血障礙和呼吸機(jī)支持；（2）病因治療，包括糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗治療以抑制炎癥反應(yīng)，血液透析、血漿置換以去除自身抗體，以及抗病毒或抗生素治療感染相關(guān)的肺出血；（3）對(duì)癥治療，快速有效的止血等［5］。

AAV 患者進(jìn)入透析治療后是否應(yīng)該接受維持激素聯(lián)合免疫抑制治療尚存在爭(zhēng)議。AAV 患者進(jìn)入透析治療后復(fù)發(fā)率低，但感染及心血管疾病發(fā)生率較高［2］，應(yīng)基于激素聯(lián)合免疫抑制風(fēng)險(xiǎn)與復(fù)發(fā)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的雙評(píng)估上作出決定。Jefferson 等［6］的一項(xiàng)研究表明，激素聯(lián)合免疫抑制可增加嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、骨質(zhì)減少和血液毒性的風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致患者死亡，并且，由于維持性血液透析可導(dǎo)致自身免疫過程的相對(duì)靜止，透析患者的感染率較非透析患者更高，因而維持免疫抑制治療風(fēng)險(xiǎn)也是較高的。如果患者無腎外表現(xiàn)，特別是MPO-ANCA 型，可考慮6 個(gè)月后停用免疫抑制。因而，建議進(jìn)入透析后維持免疫抑制治療僅限用于有AAV 伴有積極腎外表現(xiàn)的臨床證據(jù)的患者。本例病例發(fā)病初期未見明顯腎外受累證據(jù)，故而進(jìn)入維持性透析治療后停用了激素及免疫抑制治療，但患者在透析治療一年零十個(gè)月后突然發(fā)生彌漫性肺泡出血，極其罕見。

維持性透析患者血管炎復(fù)發(fā)累及肺部早期癥狀可能僅表現(xiàn)為咳嗽咳痰，容易被誤診為肺部感染，導(dǎo)致治療延誤，更快發(fā)展為彌漫性肺泡出血［7］。臨床上目前仍然缺乏早期識(shí)別AAV 透析患者彌漫性肺泡出血的敏感指標(biāo)。臨床上常規(guī)需要監(jiān)測(cè)ANCA 及抗體滴度、紅細(xì)胞沉降率、C 反應(yīng)蛋白及胸部CT 檢查。然而，Yen 等［8］的研究表明，ANCA 滴度高與腎血管炎相關(guān)，而與腎外血管炎的嚴(yán)重程度相關(guān)性較低。目前，維持性血液透析患者的ANCA 抗體滴度對(duì)于監(jiān)測(cè)AAV 復(fù)發(fā)的作用尚存在爭(zhēng)議。如果患者出現(xiàn)不典型的臨床癥狀及肺部影像結(jié)果時(shí)，可以行纖維支氣管鏡肺泡灌洗術(shù)（bronchofibroscope alveolar lavage，BAL）［9］，必要時(shí)送NGS 檢查盡早明確診斷。

復(fù)發(fā)AAV 的最佳治療方案為免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素［10］。如果患者在透析開始后有血管炎復(fù)發(fā)，建議僅給予低劑量糖皮質(zhì)激素及低免疫抑制方案，以減少潛在致命感染的風(fēng)險(xiǎn)［11］。而如本例病例再發(fā)彌漫性肺泡出血的情況，建議大劑量激素脈沖（甲潑尼龍500 mg/d 靜滴3 d 后口服潑尼松0.6～ 0.8 mg/kg/d，2～ 4 周后逐步減量，3 個(gè)月后減量至7.5～ 10 mg/d）聯(lián)合環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗，血漿置換視情況而定［12］。在呼吸衰竭伴低氧血癥時(shí)，可使用有創(chuàng)機(jī)械通氣。更嚴(yán)重的情況下，可行體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）輔助治療［13］。治療必須個(gè)體化，同時(shí)考慮到透析患者AAV 復(fù)發(fā)的嚴(yán)重程度、患者的一般情況和感染風(fēng)險(xiǎn)，酌情使用激素聯(lián)合免疫抑制劑及治療時(shí)間。本例病例治療方案為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，糖皮質(zhì)激素逐步減量至4 mg qd 維持用藥，治療效果尚可，患者目前未再?gòu)?fù)發(fā)彌漫性肺泡出血。

綜上所述，對(duì)于維持性透析AAV 再發(fā)彌漫性肺泡出血的病例，需排除肺部感染、肺水腫等，結(jié)合ANCA 抗體滴度增高、紅細(xì)胞沉降率增快、C 反應(yīng)蛋白增高及胸部CT 異常、纖維支氣管鏡肺泡灌洗及藥物療效等臨床證據(jù)盡早明確診斷，并給予大劑量激素脈沖聯(lián)合環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗，視情況行血漿置換治療，以免貽誤病情，導(dǎo)致嚴(yán)重后果。