劉媛媛,趙仁峰

(廣西醫(yī)學(xué)科學(xué)院 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院婦科,南寧 530021)

Ehlers-Danlos綜合征(Ehlers-Danlos Syndrome,EDS)是一組異質(zhì)性遺傳性結(jié)締組織疾病,與膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成障礙和功能缺陷有關(guān)。EDS最常見的發(fā)病機(jī)制是由于基因缺陷而影響細(xì)胞外基質(zhì)生物合成、信號通路及細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)交換,導(dǎo)致Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ型膠原合成障礙、膠原蛋白交聯(lián)和折疊缺陷、細(xì)胞外基質(zhì)合成缺陷、氨基糖苷層合成缺陷,出現(xiàn)膠原纖維量的缺陷和形態(tài)異常[1]。其臨床表現(xiàn)涉及骨科、皮膚科、心內(nèi)科、婦科、產(chǎn)科、口腔科等多學(xué)科。主要表現(xiàn)為皮膚及血管脆性增加;皮膚彈性過強(qiáng),皮膚變薄;關(guān)節(jié)過度伸屈活動;傷口愈合緩慢;器官脫垂和疼痛等。其中,皮膚彈性過高、關(guān)節(jié)活動度異常增高和反復(fù)血腫被稱為EDS三聯(lián)征。常見死亡原因?yàn)棰笮湍z原蛋白含量降低導(dǎo)致血管壁變薄出現(xiàn)動脈破裂。根據(jù)臨床表現(xiàn)及病理、遺傳學(xué)診斷,目前已發(fā)現(xiàn)13種類型的EDS(表1),涉及20個基因和數(shù)百種已鑒定的遺傳變異[2]。全世界EDS的總體患病率約為1/2500～1/3500,罕見類型的EDS患病率為1/20000～1/100000[3]。高活動性EDS(hEDS)是最常見的EDS類型,女性發(fā)病率高于男性,其他類型的EDS在男性和女性中的患病率相似。常有家族遺傳史,遺傳方式多為常染色體顯性遺傳和隱性遺傳。據(jù)文獻(xiàn)報道,70%的EDS女性患者,平均診斷年齡為15～24歲,首次臨床表現(xiàn)與實(shí)際診斷之間的時間約為14年,比男性晚8.5年[4]。

表1 2017年國際Ehlers-Danlos綜合征分類[5]

1 Ehlers-Danlos綜合征的盆底功能障礙表現(xiàn)

盆底功能障礙疾病的風(fēng)險因素包括陰道分娩、產(chǎn)次增加、產(chǎn)鉗分娩、高齡、絕經(jīng)后狀態(tài)、結(jié)締組織疾病、肥胖和慢性便秘[6]。Ehlers-Danlos綜合征屬于結(jié)締組織病,其病理學(xué)改變?yōu)镮型、Ⅲ型和Ⅴ型膠原蛋白合成障礙,會出現(xiàn)多種盆底功能障表現(xiàn),包括盆腔臟器脫垂(pelvic organ prolapse,POP)和下尿路功能障礙(lower urinary tract dysfunction,LUTD)癥狀[7]。

1.1 POP 陰道壁、盆腔韌帶和肛提肌中的纖維肌肉結(jié)締組織在支持盆腔器官方面起著重要作用,纖維肌肉結(jié)締組織的撕裂、韌帶的無力和肛提肌的薄弱易導(dǎo)致POP。盆腔結(jié)締組織的主要成分是膠原蛋白,Ⅰ型膠原蛋白與結(jié)締組織的強(qiáng)度有關(guān),Ⅱ型膠原蛋白存在于軟骨,而Ⅲ型膠原蛋白與組織的彈性和延伸性有關(guān)[8],膠原蛋白比例的改變影響盆腔結(jié)締組織的支撐作用,導(dǎo)致盆底支持結(jié)構(gòu)變得脆弱。研究發(fā)現(xiàn),POP患者中的圓韌帶、宮骶韌帶等多個部位的Ⅲ型膠原蛋白含量明顯低于非脫垂女性,而Ⅰ型膠原蛋白含量增加。EDS人群中,POP更為常見,常為膀胱、子宮和直腸脫垂合并出現(xiàn),且發(fā)病年齡小,未婚未孕女性也可發(fā)病,患病率約為33%[9]。EDS人群中發(fā)生POP的風(fēng)險因素包括年齡、產(chǎn)次、更年期、肥胖和膠原纖維量減少。

1.2 LUTD LUTD可分為儲尿期障礙和排尿期障礙,儲尿期障礙以尿頻、尿急、尿失禁等癥狀為主,排尿期障礙包括排尿困難、排尿不盡和尿潴留等,其中以排尿困難為主。EDS患者易出現(xiàn)LUTD,具體可表現(xiàn)為膀胱過度活動癥(overactive bladder,OAB)、壓力性尿失禁(stress urinary incontinence,SUI)、充盈性尿失禁(overflow incontinence,OI)、膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎[(bladder pain syndrome,BPS)/(Interstitial cystitis,IC)]、性交困難和慢性盆腔疼痛。

據(jù)報道,患有EDS女性的UI患病率約為68.9%～84.0%,而普通人群的患病率只有30%[10]。EDS人群的SUI發(fā)生率是正常人群的2倍,為40%～70%,分娩后出現(xiàn)尿失禁的風(fēng)險更高。充盈性失禁是由于尿道梗阻或逼尿肌收縮力受損導(dǎo)致膀胱擴(kuò)張所致,在EDS患者中很常見,EDS患者的膀胱容量可達(dá)到1.5～3L而排尿功能保持正常,但一般人群由于逼尿肌的退化,膀胱充盈至2L即可導(dǎo)致排尿困難和尿潴留。此外,正常膀胱在排尿時可排出約90%的膀胱容量,而EDS患者正常排尿后膀胱殘余尿量高達(dá)100～200mL,這將會增加感染和尿失禁的風(fēng)險[11]。

間質(zhì)性膀胱炎也稱膀胱疼痛綜合征,是以尿頻、尿急及膀胱和(或)盆腔疼痛為主的臨床診斷,女性多發(fā)。發(fā)病機(jī)制是多因素的,主要公認(rèn)的是膀胱上皮功能障礙和黏膜氨基糖苷層缺陷,導(dǎo)致膀胱尿路黏膜上皮透性增加,使尿液溶質(zhì)擴(kuò)散穿過尿路上皮,從而產(chǎn)生過敏癥狀,如疼痛、尿頻和尿急。EDS的患者本身就存在黏膜氨基糖苷層合成缺陷,導(dǎo)致肥大細(xì)胞增加(>28/mm2),因此EDS患者更易出現(xiàn)膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎[12]。

EDS患者因膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成障礙,導(dǎo)致生殖器黏膜脆弱和陰道干燥,易出現(xiàn)自發(fā)性生殖器皮膚裂縫和生殖器撕裂伴性交后出血,發(fā)生率30%～61%。EDS患者外陰皮膚神經(jīng)、全身泌尿生殖、盆腔和(或)中樞神經(jīng)較普通人敏感,外陰疼痛和慢性盆腔疼痛發(fā)生率較普通人群增加[13]。

2 診斷

EDS綜合征臨床表現(xiàn)多樣,診斷相對復(fù)雜,易漏診和誤診。EDS的診斷基于完整的病史、家族史和體格檢查。體格檢查包括對全身各關(guān)節(jié)活動度、肌肉骨骼、皮膚紋理、疤痕、生殖器官等的評估。特別是對于未孕未育的年輕女性或沒有高危因素的婦女發(fā)生POP和LUTD癥狀,需行多學(xué)科會診,包括骨科、皮膚科、心內(nèi)科、眼科、口腔科等,了解是否合并存在皮膚過度伸展伴萎縮性瘢痕、皮膚極度脆弱松弛、全身關(guān)節(jié)過度活動或脫位、脊柱后凸、薄角膜有/無破裂、嚴(yán)重且頑固的早發(fā)牙周炎,缺乏附著牙齦,有助于EDS綜合征的診斷。

診斷尿失禁前應(yīng)行尿常規(guī)檢查或尿培養(yǎng),以排除有無尿路感染。在EDS患者中,尿液培養(yǎng)檢出率只有30%～40%,應(yīng)延長尿液培養(yǎng)時間。尿動力學(xué)檢查可協(xié)助判斷尿失禁的類型。小型研究表明,EDS患者的逼尿肌活動減弱發(fā)生率顯著升高,且與殘余尿量升高顯著相關(guān)[14]。因不同分型的EDS綜合征臨床表現(xiàn)有差異,基因檢測也有助于對疾病進(jìn)行分型,經(jīng)典型EDS(classical EDS,cEDS)和血管型EDS(vascular EDS,vEDS)被認(rèn)為是具有已知分子基礎(chǔ)的最常見EDS類型,如不具備基因檢測的條件,通過皮膚活檢也可支持臨床診斷。但是沒有這些確認(rèn)的證據(jù)并不能排除EDS綜合征的診斷。

3 治療

EDS患者多為年輕女性,有多種合并癥,應(yīng)謹(jǐn)慎選擇有創(chuàng)性手術(shù)治療,優(yōu)先選擇保守治療和盆底康復(fù)治療。盆底理療對治療OAB和SUI的癥狀有顯著影響。

3.1 POP 對于POP的EDS人群,其治療方案包括盆底肌電刺激、子宮托和手術(shù)治療。POP的各種術(shù)式都適用于EDS患者,但術(shù)后POP復(fù)發(fā)率較高,約為36%,再手術(shù)率約為12%[15],均高于普通臟器脫垂患者。

3.2 OAB EDS患者可先進(jìn)行行為治療,包括飲食調(diào)整、避免含咖啡因的飲料、戒酒、控制體重、定時排尿訓(xùn)練、積極治療慢性病。膀胱功能訓(xùn)練旨在加強(qiáng)盆底肌肉,提供尿道支持,防止漏尿,抑制尿急,進(jìn)行3～6個月的膀胱功能訓(xùn)練后OAB的治愈率或改善率為67%[16]。生物反饋和盆底肌電生理訓(xùn)練也是非常好的行為治療。藥物治療中,首選抗膽堿藥作為一線藥物,可抑制膀胱充盈期間非神經(jīng)元和神經(jīng)元源釋放乙酰膽堿,從而抑制逼尿肌不穩(wěn)定收縮。副作用為困倦、尿潴留、便秘、心動過速、口干和視力模糊以及認(rèn)知障礙,這些副作用可導(dǎo)致老年婦女癡呆[17]。

對于難治性O(shè)AB患者,可選擇在膀胱鏡下膀胱三角區(qū)注射肉毒桿菌毒素A,對50%～75%的尿急和尿頻的婦女有效。由于存在15%～20%的尿潴留風(fēng)險、復(fù)發(fā)性尿路感染和作用時間較短,不適合EDS患者,EDS患者應(yīng)避免膀胱內(nèi)注射藥物治療[18]。植入式神經(jīng)刺激器可用于保守治療或醫(yī)學(xué)治療無效的難治性O(shè)AB患者。骶神經(jīng)刺激器可調(diào)節(jié)影響骶神經(jīng)的S2-4神經(jīng)根的傳入通路和調(diào)節(jié)反射,從而抑制膀胱收縮,減少排尿,有效率達(dá)70%～90%,副作用為疼痛、鉛遷移和傷口感染,再次手術(shù)率為33%,其中9%需永久移除電極[19]。經(jīng)皮脛神經(jīng)刺激(percutaneous tibial nerve stimulation,PTNS)是一種通過脛神經(jīng)進(jìn)行骶神經(jīng)叢神經(jīng)調(diào)節(jié)的微創(chuàng)方法。約55%～77%的難治性O(shè)AB患者的膀胱癥狀得到中度/顯著改善,其優(yōu)點(diǎn)是可自行給藥[20]。

3.3 SUI 對于EDS患者,盆底肌鍛煉是SUI的一線治療方法。新型物理能量治療,包括電刺激和磁刺激,通過電流反復(fù)刺激盆底肌肉,以增強(qiáng)盆底肌的收縮力,反饋抑制交感神經(jīng)反射,降低膀胱活動度,但是長期療效缺乏來自隨機(jī)對照研究的高級別證據(jù)。

經(jīng)保守治療無效、中度至重度漏尿癥狀且對生活質(zhì)量影響較大的EDS患者,可選擇手術(shù)治療。由于存在長期慢性疼痛風(fēng)險,EDS患者應(yīng)避免采取恥骨后尿道中段懸吊術(shù)(tension-free vaginal tape-E,TVT-E)和經(jīng)閉孔尿道中段懸吊術(shù)(tension-free vaginal tape-obturator,TVT-O)手術(shù)。Burch陰道壁懸吊術(shù)是經(jīng)恥骨后將膀胱底、膀胱頸及后尿道兩側(cè)的陰道壁縫合懸吊于Cooper韌帶,以上提膀胱頸及后尿道,從而減少膀胱頸的活動度,適用于尿道高活動性SUI。該手術(shù)可在經(jīng)腹或經(jīng)腹腔鏡下進(jìn)行,炎癥反應(yīng)較輕,術(shù)后隨訪1年的治愈率為80%以上,20年的治愈率為60%。自體筋膜吊帶包括使用腹直肌鞘或恥骨陰道筋膜,成功率為80%～90%,僅有1%的骨盆或腹股溝疼痛風(fēng)險,EDS患者可選擇這兩種手術(shù)方式。

注射療法是將填充劑注射于尿道內(nèi)口黏膜下,使尿道腔變窄、拉長,從而提高尿道阻力,增加尿道內(nèi)口的閉合,達(dá)到控尿的目的。注射材料包括自體脂肪或軟骨細(xì)胞、透明質(zhì)酸鈉等,優(yōu)勢在于創(chuàng)傷小,療效有限,6個月成功率約為90%,2年成功率為40%。該法可為EDS患者提供一種短期解決方案,無需重復(fù)注射。

3.4 膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎 因EDS患者的肥大細(xì)胞增加(>28/mm2),較易出現(xiàn)膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎。治療方法選擇包括飲食調(diào)整、排除肥大細(xì)胞釋放食物、第二代組胺受體拮抗劑、戊聚糖多硫酸鈉和環(huán)孢素A。

3.5 性交困難/慢性盆腔疼痛 治療選擇包括局部用藥、物理治療、心理治療和藥物治療,如加巴噴丁和苯二氮卓類。

4 總結(jié)

EDS患者分型多,臨床表現(xiàn)多樣,患有EDS的婦女面臨婦科和產(chǎn)科的巨大挑戰(zhàn)。EDS患者除了有盆底功能障礙的表現(xiàn),其發(fā)生流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥、宮頸功能不全、胎膜早破、早產(chǎn)/宮內(nèi)生長受限、產(chǎn)時出血的風(fēng)險均高于普通人。EDS診斷相對復(fù)雜,臨床工作中易漏診和誤診,需多學(xué)科合作。雖然人們對EDS的認(rèn)識日益提高,但仍缺乏關(guān)于EDS與盆底功能障礙表現(xiàn)及其泌尿婦科并發(fā)癥的高質(zhì)量數(shù)據(jù)和研究。且多數(shù)研究均將所有EDS類型混合在一起,導(dǎo)致研究結(jié)果的差異,期待將來有更多針對不同EDS類型的個體研究出現(xiàn),以更好地理解導(dǎo)致EDS相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制和治療方法。