劉軒澤, 賈 秀, 曲小雨, 李美岑, 王效增

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心血管內(nèi)科,遼寧 沈陽(yáng) 110016

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiac vascular disease, ASCVD)是一種以脂質(zhì)和纖維成分在中、大動(dòng)脈中積聚為特征的進(jìn)行性疾病[1]。隨著人口老齡化,ASCVD患者數(shù)量逐年增多[2-3]。ASCVD的治療手段包括血運(yùn)重建與藥物治療。血運(yùn)重建主要包括冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI),由于器械接觸導(dǎo)致已經(jīng)受損的血管內(nèi)皮進(jìn)一步被破壞,誘導(dǎo)支架內(nèi)血栓形成和新發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化,因此,ASCVD患者PCI術(shù)后需終生應(yīng)用抗栓藥物以降低缺血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。目前,PCI術(shù)后抗栓策略主要有雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy, DAPT)、抗血小板單藥治療(single antiplatelet therapy,SAPT)、雙通道抑制(dual-pathway inhibition,DPI)等。多項(xiàng)臨床研究和指南均推薦冠心病患者接受血運(yùn)重建治療后應(yīng)用DAPT改善不良預(yù)后[5-9]。然而,DAPT在抗缺血治療的同時(shí)增加了出血風(fēng)險(xiǎn),其中,最常見(jiàn)的為上消化道出血[10-11]。DPI抗栓治療方案為抗血小板藥物與抗凝劑聯(lián)合應(yīng)用,同時(shí)阻斷兩條血栓形成的途徑,以獲得協(xié)同效益[12]。本研究檢索大量國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),通過(guò)Meta分析評(píng)估DAPT與DPI抗栓方案在治療ASCVD患者中的有效性與安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、web of science、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年12月28日。檢索詞包括“dual antiplatelet therapy”“dual-pathway inhibition”“edoxaban”“rivaroxaban”“apixaban”“oral anticoagulation”“抗血小板”“抗凝”“心腦血管”“外周血管”等。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial,RCT)和觀察性研究;研究對(duì)象為確診ASCVD并接受血運(yùn)重建治療患者;干預(yù)措施為應(yīng)用口服抗凝藥(oac oral anticoagulants,OAC)聯(lián)合SAPT,即DPI抗栓方案;對(duì)照措施為應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物,即DAPT抗栓方案;有效性結(jié)局指標(biāo)為全因死亡、心源性死亡、心肌梗死(myocardial infarction,MI)、腦卒中。安全性結(jié)局優(yōu)先使用美國(guó)出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(bleeding academic research consortium,BARC)定義的出血事件。在BARC定義的出血事件無(wú)法獲得的情況下,使用國(guó)際血栓與止血大會(huì)(international society on thrombosis and haemostasis,ISTH)定義的出血事件或研究自定義的出血事件。排除標(biāo)準(zhǔn):干預(yù)組包括非OAC(如低分子肝素);綜述、病例報(bào)告、Meta分析、會(huì)議摘要等;動(dòng)物實(shí)驗(yàn);無(wú)法獲取全文內(nèi)容的試驗(yàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 去除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后,通過(guò)閱讀題目和摘要去除明顯無(wú)關(guān)聯(lián)和不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),最后通過(guò)閱讀全文篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。提取的數(shù)據(jù)包括:(1)研究類型、干預(yù)組及對(duì)照組用藥種類、用藥持續(xù)時(shí)間、隨訪時(shí)間等;(2)年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)疾病;(3)全因死亡患者數(shù)、心源性死亡患者數(shù)、發(fā)生出血事件患者數(shù)、MI患者數(shù)、腦卒中患者數(shù)。本研究中研究數(shù)據(jù)的收集和分析均由3位研究員協(xié)同完成。如果出現(xiàn)分歧,可由第4位研究員協(xié)同決定。

1.4 納入研究的偏倚分析 RCT研究采用 Cochrane協(xié)作網(wǎng)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),主要分為6個(gè)部分:原始研究的選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚及其他偏倚[13-15]。觀察性研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)評(píng)估納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。NOS量表評(píng)價(jià)了選擇、可比性和結(jié)果。觀察性研究的總分為9分,分為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)(分?jǐn)?shù)≤5分)、中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)(分?jǐn)?shù)6或7分)與低偏倚風(fēng)險(xiǎn)(分?jǐn)?shù)8或9分),納入中、低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理與分析,效應(yīng)量為相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)與95%可信區(qū)間。納入研究的異質(zhì)性通過(guò)I2統(tǒng)計(jì)進(jìn)行評(píng)估。I2≤50%為低異質(zhì)性,I2>50%為中至高異質(zhì)性。固定效應(yīng)模型用于解釋低異質(zhì)性研究的差異,隨機(jī)效應(yīng)模型用于解釋中高異質(zhì)性研究的差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)依次去除每一項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析,對(duì)結(jié)果的穩(wěn)健性進(jìn)行評(píng)價(jià)。因納入文獻(xiàn)不足10篇,本研究不進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索相數(shù)據(jù)庫(kù),共獲得5 271篇文獻(xiàn),其中,PubMed 257篇、Embase 2 660篇、Cochrane Library 759篇、Web of Science 975篇、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 116篇、維普數(shù)據(jù)258篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)246篇。去重后共4 180篇。通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要,根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)逐層篩選后獲得9篇文獻(xiàn), Araiza-Garaygordobil等[16]和Povsic等[17]因無(wú)法獲得研究結(jié)果而排除,王峰等[18]因無(wú)本研究關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)排除。閱讀全文后共篩選出6篇文獻(xiàn)。對(duì)此6篇文獻(xiàn)進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)并最終納入本研究。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具,4篇RCT研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果符合研究要求,可以進(jìn)入數(shù)據(jù)分析。見(jiàn)圖2。根據(jù)觀察性研究質(zhì)量評(píng)價(jià)工具NOS量表,2篇觀察性研究中,均為中等偏倚風(fēng)險(xiǎn),符合研究要求,可以進(jìn)入數(shù)據(jù)分析。見(jiàn)表1。

表1 觀察性研究NOS量表

圖2 RCT研究質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效性分析 共有4篇文獻(xiàn)報(bào)告全因死亡的結(jié)果,4篇文獻(xiàn)報(bào)告心源性死亡的結(jié)果,3篇文獻(xiàn)報(bào)告MI的結(jié)果,4篇文獻(xiàn)報(bào)告腦卒中的結(jié)果。DPI組與DAPT組的全因死亡(RR=1.26,95%可信區(qū)間0.76～2.09,P=0.37)、心源性死亡(RR=1.19,95%可信區(qū)間0.69～2.05,P=0.54)、MI(RR=1.23,95%可信區(qū)間0.88～1.72,P=0.22)、腦卒中(RR=0.60,95%可信區(qū)間0.33～1.07,P=0.08)發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖3～6。

圖3 納入4篇文獻(xiàn)的DPI組與DAPT組全因死亡結(jié)局指標(biāo)森林圖

圖4 納入4篇文獻(xiàn)的DPI組與DAPT組心源性死亡結(jié)局指標(biāo)森林圖

圖5 納入3篇文獻(xiàn)的DPI組與DAPT組MI結(jié)局指標(biāo)森林圖

圖6 納入4篇文獻(xiàn)的DPI組與DAPT組腦卒中結(jié)局指標(biāo)森林圖

2.3.2 安全性分析 共有5篇文獻(xiàn)報(bào)告全部出血事件結(jié)果,4篇文獻(xiàn)報(bào)告致死性出血事件結(jié)果。DPI組與DAPT組全部出血(RR=1.21,95%可信區(qū)間0.99～1.48,P=0.06)、致死性出血(RR=1.17,95%可信區(qū)間0.61～2.24,P=0.64)發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。圖7～8。

圖7 納入5篇文獻(xiàn)的DPI組與DAPT組全部出血結(jié)局指標(biāo)森林圖

2.4 敏感性分析 通過(guò)逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析,全部出血結(jié)局指標(biāo)中,與DAPT組比較,DPI組發(fā)生全部出血事件風(fēng)險(xiǎn)增加,其他指標(biāo)無(wú)變化,說(shuō)明具有良好的穩(wěn)健性。見(jiàn)表2。

表2 全部出血結(jié)局指標(biāo)的敏感性分析

3 討論

ASCVD患者接受PCI治療后,由于血管內(nèi)膜損傷等原因?qū)е卵ㄐ纬?。抗凝血藥物主要是通過(guò)直接或間接抑制凝血酶的合成或降低其活性發(fā)揮作用[25]。近年來(lái),已有文獻(xiàn)比較了DAPT、DPI用于血運(yùn)重建后抗栓的療效與安全性[19,26]。但仍缺乏足夠證據(jù)表明OAC聯(lián)合SAPT的DPI抗栓方案在ASCVD患者中的有效性與安全性。本Meta分析綜合了相關(guān)臨床文獻(xiàn),系統(tǒng)全面的評(píng)價(jià) OAC 聯(lián)用 SAPT 的DPI與DAPT抗栓方案在ASCVD患者中的有效性與安全性。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),DPI組與DAPT組的全因死亡、心源性死亡、MI、腦卒中發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這提示,DPI抗栓方案具有較好的安全性和有效性。ASCVD患者通常合并多種疾病,病情復(fù)雜,導(dǎo)致腦卒中的危險(xiǎn)因素較多,DPI組相較DAPT組有降低腦卒中發(fā)生的趨勢(shì)可能因?yàn)镺AC在減少動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的同時(shí),減少心臟栓子的形成。本研究結(jié)果顯示,DPI組與DAPT組全部出血、致死性出血發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但DPI組出血事件發(fā)生率存在增加趨勢(shì)。主要原因是納入文獻(xiàn)中OAC種類不同,Monaco等[20]和Urban等[23]為華法林聯(lián)用SAPT,其他研究為艾多沙班或利伐沙班聯(lián)用SAPT,對(duì)全部出血這一結(jié)局影響較大,這兩項(xiàng)研究結(jié)果均表明DPI組相較DAPT組增加出血風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05)。

綜上所述,對(duì)于接受血運(yùn)重建的ASCVD患者,DAPT與DPI抗栓治療方案在預(yù)防全因死亡、心源性死亡、MI、腦卒中方面無(wú)顯著差異,且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。