于海波, 韓雅玲

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心血管內(nèi)科,遼寧 沈陽(yáng) 110016

《2021年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》[1](以下簡(jiǎn)稱“2021年指南”)發(fā)布后,新增多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果發(fā)布?？紤]到新的研究結(jié)論對(duì)心力衰竭患者治療和結(jié)局的影響,《2023年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》[2](以下簡(jiǎn)稱“2023年指南”)重點(diǎn)更新了部分內(nèi)容,主要方向包括慢性心力衰竭、急性心力衰竭及心力衰竭合并癥的治療和預(yù)防。本文對(duì)2023年指南進(jìn)行解讀。

1 慢性心力衰竭治療建議更新

1.1 射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭治療建議更新 2023年指南對(duì)射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭(heart failure with mildly reduced ejection fraction,HFmrEF)[左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)41%～49%]更新。2021年指南中,僅有利尿劑作為有體液潴留的HFmrEF的Ⅰ類推薦,而腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑僅給予ⅡB類推薦。此次2023年指南中,直接將鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑(達(dá)格列凈/恩格列凈)新增為HFmrEF的ⅠA類推薦。見(jiàn)圖1。

圖1 有癥狀的HFmrEF患者治療推薦意見(jiàn)

1.2 射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭治療建議更新 2023年指南對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)(LVEF≥50%)更新。除了2021年指南中推薦利尿劑、針對(duì)病因及心血管和非心血管合并癥治療外,新增推薦使用 SGLT2抑制劑(達(dá)格列凈/恩格列凈),降低心力衰竭住院及心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖2。

圖2 有癥狀的HFpEF患者治療推薦意見(jiàn)

2023年指南的更新來(lái)源于兩個(gè)重要的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究(EMPEROR-Preserved[3]和DELIVER[4])及相關(guān)薈萃分析的結(jié)果。EMPEROR-Preserved研究納入5 988例LVEF>40%、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP)升高的心力衰竭患者,隨機(jī)分為恩格列凈組與安慰劑組,主要終點(diǎn)事件是心血管死亡或心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)。在26.2個(gè)月的中位隨訪時(shí)間中,有/無(wú)2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的患者均可觀察到陽(yáng)性結(jié)果,即恩格列凈組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低[風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)0.79,95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)0.69～0.90,P<0.001)]。該結(jié)果主要由于恩格列凈減少了心力衰竭住院,而非降低心血管死亡率所致。DELIVER研究報(bào)告了6 263例心力衰竭患者隨機(jī)接受達(dá)格列凈與安慰劑比較的結(jié)果。該研究入選LVEF>40%及NT-proBNP升高的心力衰竭患者,LVEF≤40%且已改善至>40%的患者也可納入研究。在2.3年的中位隨訪時(shí)間中,達(dá)格列凈降低了心血管死亡或心力衰竭惡化的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率(HR= 0.82,95%CI0.73～0.92,P<0.001),此結(jié)果主要是由于達(dá)格列凈減少了心力衰竭惡化,但心血管死亡未減少,且達(dá)格列凈療效與患者是否是T2DM無(wú)關(guān)。對(duì)兩項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行的匯總數(shù)據(jù)薈萃分析證實(shí),心血管死亡或心力衰竭首次住院的復(fù)合終點(diǎn)事件減少20%(HR=0.80,95%CI0.73～0.87,P<0.001),心血管死亡未顯著減少(HR=0.88,95%CI0.77～1.00,P=0.052),心力衰竭住院減少26%(HR=0.74,95%CI0.67～0.83,P<0.001)。上述研究強(qiáng)有力地支持了2023年指南對(duì)于SGLT2抑制劑在慢性心力衰竭患者中的ⅠA類應(yīng)用推薦。

2 急性心力衰竭的管理意見(jiàn)更新

2023年指南對(duì)急性心力衰竭住院患者管理更新。建議出院前、出院后早期即采用強(qiáng)化管理策略,以減少心力衰竭再住院及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖3。此推薦主要源于STRONG-HF[5]的研究結(jié)果。STRONG-HF入選了1 078例尚未接受足夠劑量的心力衰竭藥物治療、血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的急性心力衰竭住院患者,在出院前將患者隨機(jī)分配到常規(guī)治療組和強(qiáng)化治療組。強(qiáng)化治療組給予早期、快速抗心力衰竭藥物治療,包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑。在出院前48 h內(nèi)首次滴定的目標(biāo)是至少達(dá)到目標(biāo)劑量的50%,在出院后2周內(nèi)將治療劑量提高至100%。結(jié)果發(fā)現(xiàn),強(qiáng)化治療組較常規(guī)治療組患者的主要終點(diǎn)事件(180 d因心力衰竭再次住院或全因死亡)發(fā)生率明顯降低(15.2%比23.3%,P=0.002 1),心力衰竭患者再入院率降低[校正后的風(fēng)險(xiǎn)比(aRR)=0.56,95%CI0.38～0.81,P=0.001 1];但兩組180 d的全因死亡率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(aRR=0.84,95%CI0.56～1.26,P=0.42);兩組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率(16%比17%)、致死性不良事件發(fā)生率(5% 比6%)相似。上述研究結(jié)論支持2023年指南對(duì)急性心力衰竭住院患者出院前和出院后早期隨訪的強(qiáng)化管理。在隨訪期間,應(yīng)特別注意患者充血癥狀、體征、血壓、心率、 NT-proBNP、鉀濃度和估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率(estimate glomerular filtration rate,eGFR)。

圖3 急性心力衰竭住院及出院后早期隨訪的管理推薦意見(jiàn)

3 心力衰竭合并癥及預(yù)防

3.1 T2DM合并慢性腎病患者心力衰竭的預(yù)防 2023年指南主要更新了兩類藥物在T2DM合并慢性腎病(chronic kidney disease,CKD)患者心力衰竭預(yù)防中的推薦,即SGLT2抑制劑(達(dá)格列凈或恩格列凈)和非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(非奈利酮)。見(jiàn)圖4。

圖4 T2DM合并CKD患者預(yù)防心力衰竭的推薦意見(jiàn)

兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(DAPA-CKD[6]和EMPA-KIDNEY[7])為使用SGLT2抑制劑降低T2DM合并CKD患者心力衰竭住院及心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)提供依據(jù)。DAPA-CKD研究是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究,入選4 304例尿白蛋白/肌酐比值≥200 mg/g、eGFR 25～75 ml/min/1.73 m2的糖尿病和非糖尿病患者,474例(11.0%)患者有心力衰竭病史。按1∶1比例將患者隨機(jī)分為達(dá)格列凈組與安慰劑組。在2.4年的中位隨訪時(shí)間中,與安慰劑組比較,達(dá)格列凈組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低39%(HR=0.61,95%CI0.51～0.72,P<0.001),主要終點(diǎn)事件為eGFR持續(xù)下降≥50%、終末期腎疾病、腎相關(guān)或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn);達(dá)格列凈組心力衰竭住院或心血管死亡的次要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低29%(HR=0.71,95%CI0.55～0.92,P=0.009)。EMPA-KIDNEY研究納入了更嚴(yán)重的6 609例CKD患者,包括eGFR 20～45 ml/min/1.73 m2(即使無(wú)白蛋白尿)或eGFR 45～90 ml/min/1.73 m2且尿白蛋白/肌酐比值≥200 mg/g的患者,658例(10.0%)患者有心力衰竭病史。按1∶1比例將患者隨機(jī)分為恩格列凈組和安慰劑組。在2年的中位隨訪時(shí)間中,恩格列凈組主要復(fù)合終點(diǎn)事件(腎疾病進(jìn)展或心血管死亡)減少,但心力衰竭住院或因心血管原因死亡風(fēng)險(xiǎn)未顯著降低。最近的一項(xiàng)Meta分析中,當(dāng)納入心力衰竭和CKD患者進(jìn)行研究時(shí),無(wú)論患者有/無(wú)糖尿病史,SGLT2抑制劑治療后心力衰竭住院和心血管死亡的降低程度相似(T2DM患者HR=0.77,95%CI0.73～0.81;非T2DM 患者HR=0.79,95%CI0.72～0.87);但僅納入CKD患者時(shí),SGLT2抑制劑治療無(wú)糖尿病患者的結(jié)果不顯著(T2DM患者HR=0.74,95%CI0.66～0.82;非T2DM患者HR=0.95,95%CI0.65～1.40)[8]。基于這些結(jié)論,SGLT2抑制劑被推薦用于T2DM合并CKD患者,以降低心力衰竭住院或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

FIDELIO-DKD[9]和FIGARO-DKD[10]研究及其相關(guān)匯總分析的研究結(jié)果為非奈利酮在T2DM合并CKD患者中的應(yīng)用提供證據(jù)。FIDELIO-DKD研究納入5 734例尿白蛋白/肌酐比值為30～300 mg/g、eGFR為25～60 ml/min/1.73 m2和糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者,或尿白蛋白/肌酐比值300～5 000 mg/g和eGFR 25～75 ml/min/1.73 m2的患者。主要觀察終點(diǎn)是腎衰竭、eGFR在≥4周內(nèi)較基線持續(xù)降低≥40%,或因腎原因死亡的復(fù)合終點(diǎn)。在2.6年的中位隨訪時(shí)間中,與安慰劑組比較,非奈利酮組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低18%(HR=0.82,95%CI0.73～0.93,P=0.001)。非奈利酮與關(guān)鍵次要終點(diǎn)(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和因心力衰竭住院治療的復(fù)合終點(diǎn))的發(fā)生率較低具有相關(guān)性(HR=0.86,95%CI0.75～0.99,P=0.03)。FIGARO-DKD研究納入7 437例以最大耐受劑量接受腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑治療的T2DM合并CKD患者。該研究將患者隨機(jī)分為非奈利酮組與安慰劑組,中位隨訪時(shí)間為3.4年。非奈利酮組的主要終點(diǎn)事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn))發(fā)生率低于安慰劑組(HR=0.87,95%CI0.76～0.98,P=0.03)。與安慰劑組相比,非奈利酮組的心力衰竭住院發(fā)生率較低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);但兩組心血管死亡率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3.2 心力衰竭患者鐵缺乏的治療 2021年指南中提出了心力衰竭合并鐵缺乏癥的診斷和治療建議,其中,將補(bǔ)鐵治療改善心力衰竭癥狀、運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量給予Ⅱa類推薦,A級(jí)證據(jù)。2023年指南基于IRONMAN[11]等研究的結(jié)論,將適應(yīng)癥提高到Ⅰ類推薦。2023年指南提出,對(duì)合并缺鐵、有癥狀的HFrEF或HFmrEF患者,建議使用靜脈補(bǔ)鐵治療。見(jiàn)圖5。

圖5 心力衰竭患者鐵缺乏管理的推薦意見(jiàn)

IRONMAN研究納入心力衰竭、LVEF≤45%、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<20%或血清鐵蛋白<100 μg/L的患者,將其隨機(jī)按1∶1比例分配至異麥芽糖酐鐵組和常規(guī)治療組。中位隨訪2.7年后,兩組主要終點(diǎn)事件(首次、復(fù)發(fā)心力衰竭住院總次數(shù)和心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn))發(fā)生率為82.0%(P=0.070)。為減少COVID-19對(duì)研究結(jié)論的影響,預(yù)先設(shè)定的敏感性分析顯示,與常規(guī)治療組相比,異麥芽糖酐鐵組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低(HR=0.76,95%CI0.58～1.00,P=0.047)。使用異麥芽糖酐鐵治療改善了患者的生活質(zhì)量,明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量量表評(píng)分有臨界改善(P=0.050)。隨后包括3 373例患者的Meta分析表明,靜脈注射鐵降低總心力衰竭住院率和心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)(P<0.01),降低首次心力衰竭住院或心血管死亡(P=0.04)[12]。

4 小結(jié)

2023年指南重點(diǎn)更新的內(nèi)容為臨床工作中對(duì)慢性心力衰竭患者SGLT2抑制劑的使用、急性心力衰竭的早期強(qiáng)化管理、T2DM合并CKD患者預(yù)防心力衰竭的策略、心力衰竭合并鐵缺乏的治療提供了重要的推薦意見(jiàn)。