白瑾,張永珍

(北京大學(xué)第三醫(yī)院心血管內(nèi)科,北京 100191)

抗血小板治療(antiplatelet therapy,APT)是冠心病指南導(dǎo)向藥物治療的基石,研究顯示,經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治療后2年內(nèi)需要行非心臟手術(shù)(non-cardiac surgery,NCS)的發(fā)生率高達(dá)25%,是暫停APT的常見原因[1,2],由于高質(zhì)量研究甚少,圍術(shù)期APT優(yōu)化管理仍存在較大爭(zhēng)議[3-5]。2022年10月歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology,ESC)對(duì)2014年發(fā)布的《非心臟手術(shù)患者心血管評(píng)估與處理指南》進(jìn)行了更新,本文僅對(duì)更新指南圍術(shù)期APT的部分進(jìn)行解讀。

1 抗血小板藥物的藥代學(xué)和藥效學(xué)

制定APT管理策略務(wù)必要熟知指南導(dǎo)向抗血小板藥物(antiplatelet agents,APA)的藥代學(xué)和藥效學(xué),包括阿司匹林、P2Y12抑制劑(氯吡格雷、替格瑞洛和坎格瑞洛)和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑[(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitor,GPI),替羅非班和依替巴肽][2,6],指南尚未推薦使用吲哚布芬,我國(guó)專家共識(shí)建議對(duì)阿司匹林不耐受者可考慮用吲哚布芬替代[5]。新近的臨床試驗(yàn)顯示,給肌鈣蛋白陰性的中國(guó)冠心病患者植入新一代藥物洗脫支架(drug-eluting stent,DES)后,其與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)相比,吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷不增加缺血事件,但明顯降低出血事件[7]。

2 血栓風(fēng)險(xiǎn)因素

NCS本身的促炎和促栓效應(yīng)可增加血栓風(fēng)險(xiǎn),研究顯示圍術(shù)期心肌梗死中僅3.5%為ST段抬高型心肌梗死,96.5%為非ST段抬高型心肌梗死或Ⅱ型心肌梗死,其中絕大多數(shù)是因氧供需失衡所致[8]。

ESC更新指南未提出細(xì)化的血栓風(fēng)險(xiǎn)因素,已知的血栓風(fēng)險(xiǎn)因素包括患者臨床因素及冠狀動(dòng)脈解剖因素和PCI因素[1,9,10]。術(shù)者更了解患者的臨床特征、冠狀動(dòng)脈解剖學(xué)特征、PCI復(fù)雜性和PCI過程的優(yōu)化,非術(shù)者應(yīng)對(duì)PCI相關(guān)因素通過病歷資料詳盡了解。

3 出血風(fēng)險(xiǎn)因素

3.1 患者風(fēng)險(xiǎn)因素

ESC更新指南未對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)介紹,學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)高出血風(fēng)險(xiǎn)工作組(Academic Research Consortium for High Bleeding Risk,ARC-HBR)將患者風(fēng)險(xiǎn)因素分為主要和次要風(fēng)險(xiǎn)因素[5,10]。

3.2 手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)因素

NCS的出血風(fēng)險(xiǎn)是可預(yù)期的,取決于潛在持續(xù)性失血量和局部止血的預(yù)期難度,若不能獲得良好的局部止血,持續(xù)的小量出血也會(huì)導(dǎo)致明顯的臨床傷害。ESC更新指南(根據(jù)手術(shù)類型的潛在出血風(fēng)險(xiǎn))將出血風(fēng)險(xiǎn)分為輕微、低和高風(fēng)險(xiǎn),但僅納入23個(gè)NCS[2]。多學(xué)科專家組將出血風(fēng)險(xiǎn)分為低、中和高風(fēng)險(xiǎn),納入13個(gè)學(xué)科約140個(gè)NCS[1,11],兩者分類方法并不完全一致,應(yīng)相互參照,鑒于仍有許多手術(shù)未納入其中,且新的技術(shù)和術(shù)式不斷改進(jìn)或涌現(xiàn),這些分類遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需求,凸顯出評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)多學(xué)科小組共同決策的重要性。

4 APT理想持續(xù)時(shí)間

目前我國(guó)已不再使用第一代DES和金屬裸支架,普遍使用新一代DES或藥物涂層球囊(drug-coated balloon,DCB),主支大血管基本不單純使用普通球囊治療。

4.1 DAPT

4.1.1 DES和DCB 不同指南或共識(shí)對(duì)DAPT持續(xù)時(shí)間的建議并不一致,鑒于新一代DES的支架血栓風(fēng)險(xiǎn)較低,日本循環(huán)協(xié)會(huì)(Japanese Circulation Society,JCS)推薦的持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短(圖1)[10-12]。

4.1.2 生物降解支架 不管是慢性冠狀動(dòng)脈綜合征還是急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者,植入生物降解支架后DAPT至少持續(xù)12個(gè)月[5,9]。

4.2 單一APT

無禁忌或耐受不良者均應(yīng)長(zhǎng)期使用阿司匹林,對(duì)阿司匹林禁忌或不能耐受患者,可選擇P2Y12受體抑制劑或吲哚布芬[5]。

5 圍術(shù)期血小板功能檢測(cè)

血小板對(duì)APA的反應(yīng)變異甚大,根據(jù)血小板功能來指導(dǎo)暫停APA時(shí)間的確具有吸引力。圍術(shù)期檢測(cè)血小板功能對(duì)于指導(dǎo)APT管理理論上有以下優(yōu)勢(shì):(1)識(shí)別出繼續(xù)APT增加手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)患者;(2)暫停APT后,個(gè)體化安排擇期NCS時(shí)間;(3)指導(dǎo)出血并發(fā)癥的治療。但目前既無理想的血小板功能測(cè)定方法,也無判斷出血的通用截?cái)嘀?更未在行NCS患者人群驗(yàn)證[1,2]。指南并不建議NCS圍術(shù)期常規(guī)測(cè)定血小板功能。

6 NCS時(shí)機(jī)

急診NCS應(yīng)根據(jù)手術(shù)的緊迫性實(shí)施手術(shù),不應(yīng)延誤。限期和擇期NCS宜依據(jù)PCI或ACS后時(shí)間和支架血栓風(fēng)險(xiǎn)選擇手術(shù)時(shí)間。ESC更新指南對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)患者區(qū)分為高血栓和非高血栓風(fēng)險(xiǎn),從臨床的角度顯得不夠細(xì)化[2],非高血栓風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步區(qū)分為中和低血栓風(fēng)險(xiǎn)更為實(shí)用,血栓風(fēng)險(xiǎn)并不是“全和無”,低風(fēng)險(xiǎn)并不意味著不發(fā)生血栓事件。

6.1 PCI至NCS時(shí)間

PCI至NCS時(shí)間是圍術(shù)期發(fā)生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的重要因素,主要取決于治療冠狀動(dòng)脈節(jié)段的內(nèi)皮化程度,雖然隨時(shí)間推移發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低,但不會(huì)完全消失。CCS患者PCI 1個(gè)月后、ACS和高支架血栓風(fēng)險(xiǎn)患者PCI 3個(gè)月后可行限期手術(shù),擇期手術(shù)宜推遲至完成DAPT理想持續(xù)時(shí)間后[2,11];植入生物降解支架非急診NCS均應(yīng)推遲至12個(gè)月后[5,9]。對(duì)于PCI后留有前降支、優(yōu)勢(shì)回旋支或右冠狀動(dòng)脈近段病變,功能學(xué)評(píng)估處于臨界值而存在冠心病高風(fēng)險(xiǎn)因素患者,可考慮按限期手術(shù)處理,以免病變進(jìn)展使手術(shù)時(shí)間明顯推遲。

6.2 ACS發(fā)病至NCS時(shí)間

ACS患者不管是否進(jìn)行PCI,限期手術(shù)宜推遲至發(fā)病3個(gè)月后,最好3～12個(gè)月后,擇期手術(shù)推遲至12個(gè)月后[2]。

7 圍術(shù)期APT管理

7.1 DAPT

由于缺乏明確的循證依據(jù),ESC更新指南并未提出具體建議,臨床上可參考多學(xué)科專家組提出的建議(表1)[1]。

表1 依據(jù)血栓風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)管理圍術(shù)期APT[1]

7.1.1 暫停APA理想持續(xù)時(shí)間 限期手術(shù)不宜明顯推遲,宜在使用DAPT條件下進(jìn)行,必要時(shí)考慮使用DAPT降階方案;若降階方案不可行,可考慮提前暫停P2Y12抑制劑,暫停時(shí)間應(yīng)根據(jù)預(yù)定NCS的日期審慎確定,原則上替格瑞洛暫停3～5d,氯吡格雷5d,最長(zhǎng)不超過7～10d[1,3,5]。

大多數(shù)NCS患者單服阿司匹林條件下進(jìn)行手術(shù)是安全的,對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)低血栓風(fēng)險(xiǎn)(如顱內(nèi)、脊髓和眼后房手術(shù))患者可暫停阿司匹林5～7d,不應(yīng)超過10d[2]。繼續(xù)使用吲哚布芬條件下進(jìn)行NCS的安全性尚無循證依據(jù),暫停24h進(jìn)行手術(shù)是合理的。

7.1.2 恢復(fù)血小板功能 (1)血小板輸注:研究顯示,急診NSC術(shù)前輸注2U血小板,及早(術(shù)后24～72h)復(fù)用APT并不引起血栓事件,但可發(fā)生非血栓形成事件和再出血[13]。高血栓風(fēng)險(xiǎn)服用DAPT患者必須行急診大型NCS,如出血風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)超血栓風(fēng)險(xiǎn),有發(fā)生大量出血或致命性出血的風(fēng)險(xiǎn),經(jīng)多學(xué)科小組討論后輸注血小板可作為補(bǔ)救性策略,但P2Y12抑制劑或其活性代謝物也會(huì)抑制輸注的血小板[2]。(2)逆轉(zhuǎn)劑:目前尚無臨床可用的快速逆轉(zhuǎn)APA的制劑,在健康志愿者進(jìn)行的研究顯示,人重組單克隆抗體片段(PB2452)可特異性中和替格瑞洛,快速(<5min)并持續(xù)逆轉(zhuǎn)替格瑞洛的抗血小板效應(yīng)[1,2,14],REVERSE-IT試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT04286438)。

7.1.3 APA的橋接 橋接的核心是抗血小板而不是抗凝,一般不建議進(jìn)行橋接,高血栓風(fēng)險(xiǎn)且中高出血風(fēng)險(xiǎn)的限期NCS(表1),不能推遲至完成DAPT理想持續(xù)時(shí)間后,若必須暫停DAPT,在暫停P2Y12抑制劑后可靜脈輸注坎格瑞洛或GPI進(jìn)行橋接[1,2,11]。(1)坎格瑞洛:其橋接效應(yīng)獲得臨床隨機(jī)試驗(yàn)的支持,但真實(shí)世界的資料有限[1,2,15];(2)GPI:目前尚無專用于NCS橋接的劑量方案,主要參照PCI時(shí)使用的劑量方案[16]。

普通肝素和低分子肝素是抗凝劑,不是APA,不能用作APT的橋接。研究顯示,兩者可誘導(dǎo)血小板激活,圍術(shù)期用于橋接APT有增加出血和血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)[1,11]。

7.2 單一APT

7.2.1 阿司匹林 完成DAPT后采用阿司匹林單一APT,圍術(shù)期管理見DAPT。

7.2.2 P2Y12抑制劑 單用P2Y12抑制劑的中高出血風(fēng)險(xiǎn)CCS患者,宜術(shù)前暫停P2Y12抑制劑。中高出血風(fēng)險(xiǎn)PCI或ACS患者APT降階、近期發(fā)生缺血性腦卒中、周圍血管病或阿司匹林不耐受患者使用P2Y12抑制劑單一APT,術(shù)前應(yīng)由多學(xué)科小組討論決定:(1)在服用P2Y12抑制劑條件下手術(shù);(2)轉(zhuǎn)換為阿司匹林或吲哚布芬;(3)短暫停用;(4)圍術(shù)期橋接。這些方案目前尚缺乏循證依據(jù),已知單一P2Y12抑制劑對(duì)出血的影響要明顯小于DAPT[2]。

7.2.3 吲哚布芬 暫停24h后即可恢復(fù)血小板功能,比較適合擇期大型NCS患者使用,術(shù)前24h停藥即可,但尚無指南建議。

7.3 APT的復(fù)用

術(shù)后一旦得到滿意止血,應(yīng)盡早(24～72h)恢復(fù)口服APA,在出血中高風(fēng)險(xiǎn)服用P2Y12抑制劑患者,復(fù)用氯吡格雷優(yōu)于替格瑞洛,若術(shù)后胃腸功能恢復(fù)不佳,如腹部手術(shù),可靜脈輸注APA直至胃腸功能恢復(fù)。

多學(xué)科小組應(yīng)權(quán)衡個(gè)體血栓風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)和推遲手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)(如惡性腫瘤進(jìn)展),共同決策:(1)手術(shù)的緊迫性和手術(shù)時(shí)機(jī);(2)計(jì)劃手術(shù)方式(微創(chuàng)或開放式);(3)預(yù)計(jì)血流動(dòng)力學(xué)改變和失血量,決定是否需要暫停APT,尤其是DAPT;(4)術(shù)前何時(shí)暫停APT安全;(5)暫停DAPT后是否需要進(jìn)行橋接;(6)使用DAPT條件下急診NCS是否需要快速恢復(fù)血小板功能;(7)術(shù)后何時(shí)恢復(fù)APT安全。術(shù)前應(yīng)與患者充分溝通手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)和圍術(shù)期血栓風(fēng)險(xiǎn),簽署圍術(shù)期暫停DAPT知情同意書。