宋哲軒，胡陽，吳翔鈺，謝靜

北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，北京 102488

1 前言

雙分子親核取代(bimolecular nucleophilic substitution，SN2)反應(yīng)，X-+ CH3Y → XCH3+ Y-，是典型的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，也是有機(jī)化學(xué)課程的基本內(nèi)容[1,2]。盡管SN2反應(yīng)的經(jīng)典機(jī)理——“瓦爾登翻轉(zhuǎn)”已寫入每本有機(jī)化學(xué)教材，但是對(duì)其反應(yīng)動(dòng)力學(xué)與新機(jī)理的實(shí)驗(yàn)與理論計(jì)算研究近幾十年來從未間斷[3-6]。而計(jì)算化學(xué)作為闡明反應(yīng)機(jī)理的重要方法，也逐步進(jìn)入有機(jī)化學(xué)教學(xué)的課堂，比如近期朱榮秀等[7]在《大學(xué)化學(xué)》發(fā)表論文“應(yīng)用量子化學(xué)計(jì)算理解溶劑對(duì)CH3O-/CH3S-親核性的影響”，就是計(jì)算與教學(xué)結(jié)合的很好嘗試。我們基于課題組對(duì)SN2反應(yīng)近十年的研究[5,8-10]以及溶劑化效應(yīng)的最新進(jìn)展[11]，對(duì)該論文的案例展開思考與拓展，以期從多個(gè)角度更全面地運(yùn)用計(jì)算化學(xué)的方法來理解溶劑效應(yīng)對(duì)親核性的影響，并增加數(shù)據(jù)可視化、獲取原子尺度信息，達(dá)到更好服務(wù)有機(jī)化學(xué)教學(xué)的目的。希望通過本文的討論，更好地推動(dòng)計(jì)算化學(xué)在教學(xué)中的應(yīng)用。

本文將從以下四個(gè)方面展開：1) 比較親核試劑CH3O-與CH3S-的性質(zhì)，通過可視化圖像展示質(zhì)子親和力和可極化性的差異；2) 比較氣相與水溶劑相下親核試劑與CH3Cl反應(yīng)勢(shì)能曲線與能壘變化，揭示溶劑化降低親核性的現(xiàn)象及其本質(zhì)；3) 比較極性大小、質(zhì)子與非質(zhì)子溶劑對(duì)反應(yīng)能壘的影響，理解誰是親核性的主導(dǎo)因素；4) 用前線分子軌道模型理解溶劑化效應(yīng)。

2 計(jì)算方法

我們將采用與文獻(xiàn)[7]一致的SN2反應(yīng)模型：

反應(yīng)1：CH3O-+ CH3Cl → CH3OCH3+ Cl-

反應(yīng)2：CH3S-+ CH3Cl → CH3SCH3+ Cl-

同樣的，我們選擇M06-2X泛函[12]與aug-cc-pVTZ的方法對(duì)反應(yīng)勢(shì)能曲線上的駐點(diǎn)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化和頻率計(jì)算。由于該方法與更高精度的CCSD(T)方法計(jì)算結(jié)果相近，且耗時(shí)更少，本文的討論都將基于M06-2X/aug-cc-pVTZ方法計(jì)算得到的溫度為298.15 K下的吉布斯自由能。對(duì)于溶劑相的模擬，使用Solvation Model Based on Density (SMD)隱式溶劑化模型[13]。所有計(jì)算使用Gaussian 09軟件[14]。

3 結(jié)果與討論

3.1 親核試劑的性質(zhì)對(duì)比

首先，認(rèn)識(shí)親核試劑之間的差異，是理解它們?cè)赟N2反應(yīng)熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)以及與溶劑相互作用等方面存在差異的前提。

親核試劑CH3O-與CH3S-的親核位點(diǎn)分別是O和S原子，位于同族的第二、三周期。由于O電負(fù)性更強(qiáng)，CH3O-的親質(zhì)子能力更強(qiáng)，查閱文獻(xiàn)可知?dú)庀郈H3O-和CH3S-的質(zhì)子親和力(proton affinity，PA)分別為1597和1496 kJ·mol-1[15]。這一區(qū)別，可以通過繪制靜電勢(shì)(electrostatic potential，ESP)圖直觀地看到O原子周圍負(fù)電荷密度更大(圖1a)，且計(jì)算所得O的Mulliken電荷比S的更負(fù)。同時(shí)，由于S的原子半徑更大，CH3S-的可極化性更大。在圖1中，我們繪制了CH3O-與CH3S-的最高占據(jù)分子軌道(highest occupied molecular orbital，HOMO)。值得注意的是，CH3O-與CH3S-的HOMO軌道是二重簡(jiǎn)并的，因此繪制了兩組HOMO軌道。很明顯，CH3S-中S的p軌道葉瓣比CH3O-中O的p軌道葉瓣更大，說明電子分布更廣、更離域，即更容易受到外部電場(chǎng)影響發(fā)生形變。

簡(jiǎn)言之，CH3O-的堿性(或PA)更強(qiáng)，CH3S-的可極化性更強(qiáng)，在教學(xué)中我們可以通過繪制靜電勢(shì)圖和HOMO軌道葉瓣大小進(jìn)行直觀比較，而這兩個(gè)性質(zhì)將共同決定試劑的親核性(nucleophilicity)。值得一提的是，質(zhì)子親和力是一個(gè)熱力學(xué)量，而親核性是一個(gè)動(dòng)力學(xué)量，在計(jì)算中親核性通常以反應(yīng)過渡態(tài)能壘來衡量。

3.2 水作為溶劑對(duì)反應(yīng)勢(shì)能曲線的影響

接下來，我們根據(jù)計(jì)算分別繪制氣相和水相環(huán)境下，親核試劑CH3O-/CH3S-與CH3Cl反應(yīng)的勢(shì)能曲線，比較親核性的變化。本部分，我們采用的是SMD隱式溶劑模型的計(jì)算方法。因?yàn)樵陔[式溶劑模型的構(gòu)建中，已經(jīng)包含了介電常數(shù)、酸堿度、芳香性等定義溶劑的重要參數(shù)，所以使用隱式溶劑模型計(jì)算，就可以體現(xiàn)溶劑的極性、質(zhì)子與非質(zhì)子的影響。朱榮秀等人在文獻(xiàn)[7]中對(duì)氣相和溶劑相(隱式模型)的勢(shì)能曲線進(jìn)行了分別繪制，我們建議將氣、液相勢(shì)能曲線繪制在一起(圖2a，2b)，更有利于揭示溶劑化作用的本質(zhì)，以及理解親核試劑的堿性和可極化性哪個(gè)是主導(dǎo)親核能力的因素。

圖2 氣相和水溶劑中，CH3O- + CH3Cl (a, c)與CH3S- + CH3Cl (b, d) SN2反應(yīng)勢(shì)能曲線；以及過渡態(tài)的幾何結(jié)構(gòu)(鍵長(zhǎng)：nm)及Mulliken電荷分布(e, f)

如圖2a，2b所示，氣相條件下CH3O-/CH3S-與CH3Cl反應(yīng)的勢(shì)能曲線均呈現(xiàn)典型的雙勢(shì)阱形狀：過渡態(tài)連接了前反應(yīng)復(fù)合物和后反應(yīng)復(fù)合物兩個(gè)勢(shì)阱。為了清晰地呈現(xiàn)勢(shì)能曲線，我們省略了文獻(xiàn)[7]中搜索到的其他復(fù)合物，并繪制了圖2c，2d。本文中，能壘是過渡態(tài)能量減去反應(yīng)物的能量所得的數(shù)值，即總反應(yīng)能壘(overall barrier)。以CH3O-作為親核試劑的氣相過渡態(tài)能壘ΔG?O,g為-16.4 kJ·mol-1，能壘為負(fù)值表明該氣相反應(yīng)具有湮沒能壘(submerged barrier)，小于CH3S-的能壘ΔG?S,g=13.6 kJ·mol-1，這與親核試劑堿性越強(qiáng)(CH3O-的堿性或PA大于CH3S-)，親核能力越強(qiáng)的關(guān)系一致。氣相反應(yīng)能壘反映了親核試劑的本征親核能力，將液相反應(yīng)勢(shì)能曲線與之對(duì)比可以揭示溶劑極化場(chǎng)對(duì)親核性的影響，我們會(huì)看到試劑的親核能力大小將不再簡(jiǎn)單地與堿性順序?qū)?yīng)。

水是最常用的質(zhì)子極性溶劑之一，水分子與氣相物種結(jié)合將使后者變得更穩(wěn)定。在反應(yīng)過程中，溶劑水分子對(duì)勢(shì)能曲線上的各個(gè)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定化程度不同，最終使得勢(shì)能曲線形狀變化，能壘改變。以親核試劑CH3O-為例，反應(yīng)勢(shì)能曲線從氣相條件下的雙勢(shì)阱形狀變?yōu)榱怂芤簵l件下的單峰形狀，能壘從-16.4 kJ·mol-1升高為ΔG?O,w= 94.2 kJ·mol-1(圖2c)，CH3O-的親核性受到抑制。從數(shù)值上看，水溶液對(duì)反應(yīng)物CH3O-+ CH3Cl的穩(wěn)定作用(即溶劑化能)為340.1 kJ·mol-1，而對(duì)過渡態(tài)的穩(wěn)定作用為229.5 kJ·mol-1，正是由于水溶液對(duì)過渡態(tài)的穩(wěn)定作用弱于對(duì)反應(yīng)物的穩(wěn)定作用，使得反應(yīng)能壘升高。溶劑水分子穩(wěn)定化程度差異的來源是物種電荷分布的差異[6]。反應(yīng)物CH3O-的電荷分布集中，主要在O原子上(Mulliken電荷為-0.962)，與水分子相互作用強(qiáng)，因此穩(wěn)定化作用強(qiáng)；而過渡態(tài)結(jié)構(gòu)電荷分散(即離域化)，O (-0.776)和Cl (-0.398)原子上均有電荷分布，與水分子相互作用弱，因此穩(wěn)定化作用弱。反應(yīng)物與過渡態(tài)電荷分布的差異，在邢其毅等主編的基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)教材中也作了闡述[1]。從氣相到液相能壘的升高，過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)也有變化，TSO的O―C鍵從氣相的0.219 nm縮短為水相的0.210 nm，同時(shí)TS的C―Cl鍵從氣相的0.205 nm伸長(zhǎng)為水相的0.213 nm (圖2e)，表明水相的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)更接近于產(chǎn)物。簡(jiǎn)言之，水溶液對(duì)電荷離域的過渡態(tài)穩(wěn)定化作用弱于電荷集中的離子反應(yīng)物，因此SN2反應(yīng)能壘從氣相到液相急劇升高。

親核試劑CH3S-與CH3O-相比，質(zhì)子親和力更弱，因此與水分子結(jié)合能力弱，水溶液的穩(wěn)定化作用更?。煌瑫r(shí)CH3S-的電子更離域(圖1b)，也進(jìn)一步削弱了溶劑的穩(wěn)定化作用。如圖2d所示，水溶液對(duì)反應(yīng)物CH3S-+ CH3Cl的穩(wěn)定作用(即溶劑化能)為258.7 kJ·mol-1，而對(duì)過渡態(tài)的穩(wěn)定作用為195.2 kJ·mol-1，均低于CH3O-為親核試劑的相應(yīng)數(shù)值。從氣相到水相，CH3S-+ CH3Cl的SN2反應(yīng)能壘從ΔG?S,g= 13.6 kJ·mol-1升高到了ΔG?S,w= 77.1 kJ·mol-1，親核能力下降。有意思的是，水相條件下，CH3S-的能壘變得低于CH3O-的能壘了。分析發(fā)現(xiàn)，這是由于水溶劑對(duì)CH3O-的溶劑化能高出CH3S-的81.4 kJ·mol-1，而對(duì)過渡態(tài)TSO的溶劑化能只比對(duì)TSS高了34.3 kJ·mol-1，這相差的47.1 kJ·mol-1抵消了氣相能壘ΔG?S,g比ΔG?O,g高出的30.0 kJ·mol-1，使得水相條件下CH3S-的能壘ΔG?S,w比CH3O-的能壘ΔG?O,w低了17.1 kJ·mol-1，逆轉(zhuǎn)了能壘高低順序。

歸納起來，水相條件下反應(yīng)能壘升高歸因于溶劑對(duì)反應(yīng)物和過渡態(tài)的穩(wěn)定化程度的差異，水相CH3O-和CH3S-的親核性相比氣相均受到抑制，并且水的加入使二者的相對(duì)親核能力發(fā)生翻轉(zhuǎn)。堿性更低、電荷更離域的親核試劑CH3S-受水溶劑的穩(wěn)定化作用低于CH3O-，親核能力減弱更小，因此在氣相條件下能壘ΔG?S,g＞ ΔG?O,g，而在水相能壘順序翻轉(zhuǎn)：ΔG?S,w＜ ΔG?O,w。

3.3 不同溶劑對(duì)反應(yīng)勢(shì)能曲線的影響

根據(jù)上述分析，溶劑對(duì)反應(yīng)物和過渡態(tài)的穩(wěn)定化程度的差異，導(dǎo)致了SN2反應(yīng)能壘從氣相到溶劑相的變化，接下來我們將討論不同溶劑對(duì)親核性的影響。

具有形成氫鍵能力的溶劑叫質(zhì)子溶劑(protic solvent)，反之稱為非質(zhì)子溶劑(aprotic solvent)。質(zhì)子溶劑的氫核體積小，其δ+電荷相對(duì)稠密，對(duì)陰離子親核試劑的溶劑化作用特別強(qiáng)。而非質(zhì)子溶劑由于不能形成氫鍵，對(duì)陰離子親核試劑的溶劑化作用相對(duì)較弱。SN2反應(yīng)物具有極性，反應(yīng)也伴隨著體系極性的變化，因此溶劑的極性對(duì)反應(yīng)的影響尤為重要?；诖耍覀償M對(duì)比不同極性，以及質(zhì)子與非質(zhì)子溶劑對(duì)SN2反應(yīng)能壘的影響。如表1所示，對(duì)于質(zhì)子溶劑，我們將考慮極性由小變大的苯硫酚、乙醇、甲醇和水；對(duì)于非質(zhì)子溶劑，我們將考慮極性由小變大的氯仿、丙酮和乙腈。

表1 不同溶劑環(huán)境下的CH3O-/CH3S- + CH3Cl的SN2反應(yīng)能壘、溶劑化能及能壘差(kJ·mol-1)

表1列出了氣相和不同溶劑下CH3O-/CH3S-與CH3Cl反應(yīng)能壘，可以得到如下結(jié)論：

1) 不管是CH3O-還是CH3S-，溶液中反應(yīng)能壘遠(yuǎn)高于氣相下的反應(yīng)能壘，親核試劑的親核力降低，且對(duì)于質(zhì)子和非質(zhì)子溶劑，各自的能壘都隨著介電常數(shù)(極性)的增大而升高。對(duì)比兩個(gè)親核試劑可以發(fā)現(xiàn)，CH3O-的能壘隨溶劑極性變化更明顯，比如溶劑從乙醇變?yōu)闃O性更強(qiáng)的甲醇，CH3O-的能壘升高了5.5 kJ·mol-1，而CH3S-的能壘只升高了0.6 kJ·mol-1。

2) 極性相近時(shí)，質(zhì)子溶劑比非極性溶劑的能壘升高更明顯。例如在極性相近的乙腈和甲醇溶劑中，CH3O-和CH3Cl的反應(yīng)能壘在質(zhì)子溶劑甲醇中(89.9 kJ·mol-1)遠(yuǎn)高于在非質(zhì)子溶劑乙腈中(61.1 kJ·mol-1)。質(zhì)子溶劑中，由于溶劑可以與親核試劑形成氫鍵，對(duì)親核試劑的溶劑化作用大大增強(qiáng)，且體積較小的陰離子更明顯。

3) CH3O-和CH3S-的親核能力順序受溶劑的極性和質(zhì)子/非質(zhì)子類型共同影響。在極性非質(zhì)子溶劑中以及極性低的質(zhì)子溶劑(苯硫酚)中，CH3O-的能壘均低于CH3S-的能壘，即CH3O-親核能力更強(qiáng)，與氣相中本征親核能力順序一致。通過勢(shì)能曲線分析可知，這是由于在這些溶劑中，CH3O-和CH3S-的反應(yīng)物/過渡態(tài)的溶劑化能變化的差異(ΔΔGsol,S-O)，不足以抵消氣相條件下CH3O-與CH3S-的本征親核能力之差(30.0 kJ·mol-1)，因此親核試劑的堿性決定了親核能力的順序：CH3O-＞ CH3S-。我們?cè)趫D2c，2d中作出了氯仿的勢(shì)能曲線(黃色)，以展示非質(zhì)子溶劑中溶劑化能的變化。而在極性較強(qiáng)的質(zhì)子溶劑(乙醇、甲醇和水)中，ΔΔGsol,S-O已經(jīng)超過了CH3O-與CH3S-的本征親核能力之差，此時(shí)親核試劑的可極化性對(duì)親核能力起主導(dǎo)作用，親核能力CH3O-＜ CH3S-，與堿性順序相反。

綜上所述，溶劑的極性和質(zhì)子/非質(zhì)子類型對(duì)SN2反應(yīng)勢(shì)能面的差異化影響主要?dú)w因于不同溶劑中反應(yīng)物/過渡態(tài)的溶劑化能差。在非質(zhì)子溶劑和極性低的質(zhì)子溶劑中，CH3O-和CH3S-的親核能力順序與氣相條件下的本征親核能力順序一致：CH3O-＞ CH3S-；而在極性高的質(zhì)子溶劑中，親核能力順序發(fā)生逆轉(zhuǎn)：CH3S-＞ CH3O-。

3.4 前線分子軌道模型與親核性的關(guān)系

朱榮秀等人在文獻(xiàn)[7]中使用了親核試劑的最高占據(jù)軌道HOMO，以及親核指數(shù)來評(píng)估親核能力。為了讓學(xué)生更直觀地理解為什么HOMO的高低可以評(píng)估親核能力，本部分我們將借助物理意義明確的前線分子軌道模型展開分析。

SN2親核反應(yīng)是親核試劑進(jìn)攻底物，如CH3Cl，并削弱C―Cl鍵的過程。從前線分子軌道模型來看(圖3a)，這是親核試劑的HOMO，即CH3O-/CH3S-的p軌道，與底物的最低未占據(jù)軌道(lowest unoccupied molecular orbital，LUMO)，即C―Cl鍵反鍵軌道相互作用的過程。如果親核試劑的HOMO與底物的LUMO能量越接近，則軌道重合越容易，相互作用越強(qiáng)，過渡態(tài)的能量就越低。反之，如果＜LUMO底物- HOMO親核試劑＞數(shù)值越大，則軌道重合越難，相互作用越弱，能壘就會(huì)升高。

圖3 a) 親核分子Y-的HOMO與底物CH3X的LUMO相互作用示意圖；b) 能級(jí)差-能壘關(guān)系圖

運(yùn)用這個(gè)模型，我們可以很好地解釋溶劑化降低反應(yīng)物親核性的作用。由于溶劑會(huì)顯著降低親核試劑(尤其是此處使用的陰離子親核試劑)的HOMO能級(jí)，但是對(duì)中性底物的LUMO能級(jí)影響很小，所以溶劑化使＜LUMO底物- HOMO親核試劑＞數(shù)值增大，進(jìn)而使能壘升高(圖3a)。我們可以通過在氣相和液相(隱式溶劑模型)之間增加微溶劑相(顯式溶劑模型)來更清晰地展示這一點(diǎn)。以CH3O-親核試劑在水溶劑體系中為例，計(jì)算得到＜LUMO底物- HOMO親核試劑＞數(shù)值分別為，氣相CH3O-，0.54 eV；CH3O-(H2O)，1.99 eV；CH3O-(H2O)2，2.82 eV；以及水溶液CH3O-(隱式溶劑模型)，7.28 eV。而相對(duì)應(yīng)的SN2能壘隨著溶劑化程度增加而逐漸升高，分別為-16.4、24.0、44.3和94.2 kJ·mol-1。將親核試劑換為CH3S-，該相關(guān)性依然存在。我們不建議如文獻(xiàn)[7]中那樣，同時(shí)使用隱式和顯式溶劑模型去理解質(zhì)子溶劑對(duì)兩種親核試劑的影響，而是應(yīng)該在氣相條件下使用顯式溶劑模型構(gòu)建微溶劑分子，這樣可以體現(xiàn)氣相→微溶劑相→液相的過渡，避免學(xué)生將隱式溶劑模型和顯式溶劑分子的溶劑化效應(yīng)混淆。

值得注意的是，使用＜LUMO底物- HOMO親核試劑＞數(shù)值來比較不同親核試劑的親核能力是不恰當(dāng)?shù)?，這是因?yàn)橛?jì)算得到的親核試劑的HOMO能級(jí)值受元素種類影響。盡管在氣相條件下CH3O-的HOMO能級(jí)(-0.71 eV)高于CH3S-的HOMO能級(jí)(-0.79 eV)，前線軌道模型預(yù)測(cè)CH3O-的親核能力高于CH3S-，與計(jì)算能壘所得的親核能力順序一致；在水、甲醇、乙醇溶劑中，前線軌道模型和能壘計(jì)算的親核能力順序也是一致的。但是，當(dāng)溶劑為苯硫酚或其他三種非質(zhì)子溶劑時(shí)，前線軌道模型預(yù)測(cè)的與能壘計(jì)算得到的親核能力順序相反(圖3b)。

我們可以使用＜LUMO底物- HOMO親核試劑＞值來比較并預(yù)測(cè)同類親核試劑受不同溶劑的影響。如圖3b所示，CH3O-在各溶劑中的能壘隨＜LUMO底物- HOMO親核試劑＞值的升高而升高，具有很高的線性關(guān)系；CH3S-的情況類似。對(duì)比兩種親核試劑，我們可以再次看到，極性質(zhì)子溶劑對(duì)CH3O-的能壘影響高于對(duì)CH3S-的影響。

4 結(jié)語

朱榮秀等人的“應(yīng)用量子化學(xué)計(jì)算理解溶劑對(duì)CH3O-/CH3S-親核性的影響”一文是對(duì)計(jì)算化學(xué)應(yīng)用于有機(jī)化學(xué)教學(xué)的很好嘗試，我們對(duì)該案例展開思考與拓展，從更多角度運(yùn)用計(jì)算結(jié)果來理解溶劑效應(yīng)對(duì)SN2反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的影響。本工作增強(qiáng)了可視化圖像應(yīng)用，通過靜電勢(shì)能面展示CH3O-與CH3S-的質(zhì)子親核能力差異，通過繪制HOMO圖展示親核試劑可極化性的差異。本文直接比較氣、液相下親核試劑與CH3Cl反應(yīng)勢(shì)能曲線，揭示了溶劑化提高SN2反應(yīng)能壘、降低親核性的本質(zhì)是溶劑對(duì)電荷分布不同的反應(yīng)物與過渡態(tài)的穩(wěn)定化作用差異。用具體數(shù)字說明，在非質(zhì)子溶劑和極性低的質(zhì)子溶劑中，CH3O-和CH3S-的親核能力順序與氣相條件下的本征親核能力順序一致：CH3O-＞ CH3S-，此時(shí)親核試劑堿性占主導(dǎo)；而在極性高的質(zhì)子溶劑中，親核能力順序發(fā)生逆轉(zhuǎn)：CH3S-＞ CH3O-，此時(shí)親核試劑可極化性占主導(dǎo)。最后，我們用前線分子軌道模型，闡釋了同種親核試劑的SN2反應(yīng)能壘與不同環(huán)境的＜LUMO底物- HOMO親核試劑＞數(shù)值呈線性相關(guān)。

本文對(duì)上述計(jì)算化學(xué)輔助有機(jī)化學(xué)教學(xué)案例的討論和拓展，希望可以完善該案例使之進(jìn)入課堂教學(xué)，讓學(xué)生更深入地理解溶劑化效應(yīng)對(duì)SN2反應(yīng)的影響，豐富有機(jī)化學(xué)教學(xué)內(nèi)容的同時(shí)，加強(qiáng)學(xué)生對(duì)有機(jī)化學(xué)和計(jì)算化學(xué)的興趣。