胡文艦 閆振國 胡春梅

（上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院神經(jīng)內科，上海 201999）

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后常見的情緒障礙，約1/3的卒中后患者會出現(xiàn)抑郁癥狀[1]。PSD會延緩患者神經(jīng)功能恢復，降低生活質量，導致卒中患者的致死率、致殘率增加，嚴重影響患者的長期預后。PSD的發(fā)病機制復雜。中醫(yī)認為，PSD屬于中醫(yī)學“中風”“郁癥”范疇，中風后經(jīng)脈阻痹、氣血不暢、臟腑功能失調致使情志內傷。肝郁脾虛為該疾病的主要病機，伴有痰、濕、瘀交結[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，PSD的發(fā)病機制可能與腦內單胺能神經(jīng)遞質減少、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調、細胞因子介導炎性反應、氧化應激反應及基因多態(tài)性等有關[3]。此外，既往有焦慮抑郁病史、缺乏家庭和社會支持等也與PSD的發(fā)生有關[4]。PSD的發(fā)病機制難以用單一機制解釋，需要綜合多因素考慮。腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指顱內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈的各種病變所引起的一組臨床、神經(jīng)影像和病理改變的綜合征[5]。CSVD好發(fā)于老年人群，臨床癥狀各異，主要表現(xiàn)為認知功能損害、情感障礙、步態(tài)異常、括約肌功能障礙等[6]。目前有研究認為CSVD是PSD發(fā)生發(fā)展過程中的重要影響因素[7]。因此，本文就CSVD與PSD之間的聯(lián)系進行綜述，重點探討CSVD各亞型對PSD發(fā)生發(fā)展的影響及潛在的機制。

1 PSD的流行病學概述

PSD是指發(fā)生于卒中后，以情緒低落、興趣缺失為主要特征，伴有認知損害和軀體化癥狀的情感障礙綜合征[8]。PSD是常見的卒中并發(fā)癥，可發(fā)生在卒中后任何時期，常見于卒中后1年內，女性較男性發(fā)病率更高。流行病學資料顯示，在不同的研究人群中，卒中后2年內PSD發(fā)病率為11%～41%，5年內綜合發(fā)病率為39%～52%[9]。Volz等[10]研究結果顯示，卒中6周后PSD的發(fā)病率為36.5%。Wang等[11]研究結果顯示，卒中發(fā)病2周、3個月及12個月后PSD的發(fā)病率分別為25.4%、17.6%及12.4%。Lopez-Espuela等[12]研究顯示，卒中發(fā)病后6個月PSD的發(fā)病率為42.2%。綜合分析，PSD在卒中后2個月內和6個月后發(fā)生風險較高。PSD以輕中度抑郁癥狀為主，兩項研究資料顯示，卒中后輕度PSD患病率為18.8%～33.0%、中度PSD患病率為20.0%～62.5%、重度PSD患病率為4.0%～6.3%[13-14]。目前的研究發(fā)現(xiàn)，女性、年齡，合并冠心病、糖尿病，以及卒中的嚴重程度、病灶位置、認知損害程度等是PSD發(fā)生的危險因素[15-16]。

2 PSD和CSVD的關系

隨著神經(jīng)影像技術的發(fā)展，人們對CSVD的認識度逐漸升高。CSVD的神經(jīng)影像學特征包括腔隙性腦梗死（lacunar infarct，LI）與腔隙灶（lacunes）、白質高信號（white matter hyperintensities，WMH）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）、血管周圍間隙擴張（enlarged perivascular space，EPVS）和腦萎縮（cerebral atrophy）[17]。研究推測，CSVD損傷皮質和皮質下結構，引起腦組織網(wǎng)狀結構破壞，纖維傳導通路障礙，影響皮層間的聯(lián)系和神經(jīng)遞質傳遞，從而誘導PSD的發(fā)生[3]。

2.1 PSD與LI/腔隙灶 LI/腔隙灶是皮質下穿支動脈閉塞引起的梗死，MRI表現(xiàn)主要為圓形或卵圓形的腦脊液樣信號影，大小為3～15 mm，在MRI T1WI呈低信號、T2WI呈高信號，在FLAIR上可見邊緣高信號環(huán)影，也稱無癥狀腔隙性腦梗死（slient lacunar infarction，SLI）。LI/腔隙灶梗死也包括近期皮質下小梗死（recent small subcortical infarcts，RSSI）。研究發(fā)現(xiàn)，約1/3的LI患者伴有PSD[18]。1項3年的隨訪研究結果顯示，位于深部白質的LI與抑郁癥狀有關[19]。1項橫斷面研究納入243例SLI患者，發(fā)現(xiàn)PSD組基底節(jié)區(qū)SLI患病率高于非PSD組，進一步多變量Logistic分析提示基底節(jié)區(qū)SLI是PSD發(fā)生的獨立預測因素[20]。PSD患者多為老年人，且更容易發(fā)生SLI，單因素Logistic回歸分析提示SLI和WMH增加了PSD的發(fā)生風險[21]。因此，對于伴有基底節(jié)區(qū)SLI的卒中患者，應更注重抑郁癥狀的評估，及早識別PSD患者。有研究推測，基底節(jié)區(qū)SLI破壞了邊緣-皮質-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦-皮質環(huán)路中連接纖維，干擾情緒調節(jié)反應，導致抑郁情緒的發(fā)生[22]。

2.2 PSD與WMH WMH在MRI表現(xiàn)主要為腦白質區(qū)的片狀T2WI或FLAIR高信號、T1WI偏低信號，邊界模糊。有研究證實WMH與PSD密切相關。1項研究入組238例急性腦梗死患者，完善頭顱MRI，運用Fazekas和Scheltens 2種量表評估WMH，在卒中后2周評估抑郁癥狀，發(fā)現(xiàn)側腦室旁額葉帽白質病變是早發(fā)型PSD發(fā)生的獨立危險因素[23]。Bae等[24]根據(jù)不同白質病變部位和卒中后不同時間段分析PSD和WMH的關系，發(fā)現(xiàn)側腦室旁白質病變與早發(fā)的抑郁癥狀有關，深部白質信號與遲發(fā)的嚴重抑郁癥狀有關。Jaroonpipatkul等[25]通過MRI計算WMH體積，發(fā)現(xiàn)總的WMH體積與卒中3個月后抑郁癥狀相關。Liang等[26]入組38例急性腦梗死患者和20例健康對照，運用擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）技術進行白質微結構測量，結果發(fā)現(xiàn)PSD組額葉、顳葉、胼胝體膝部平均峰度（mean kurtosis，MK）均下降，提示邊緣-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路中白質微結構損傷增加PSD發(fā)病風險。另有研究發(fā)現(xiàn)，額葉和深部白質病變是PSD發(fā)展的危險因素[27-28]。前額葉皮質是情感調控的重要區(qū)域[29]。額葉和深部白質病變破壞了扣帶回-前額葉皮質-頂葉網(wǎng)絡功能連接環(huán)路，引起抑郁癥狀的發(fā)生發(fā)展。此外額葉皮質損傷導致γ-氨基丁酸能傳遞缺失，以及中腦-皮質-邊緣多巴胺環(huán)路功能障礙引起胺類遞質合成減少等均可誘導PSD的發(fā)生[30]。

2.3 PSD與EPVS EPVS在MRI T1WI和FLAIR呈低信號，在T2WI上表現(xiàn)為沿穿支動脈走行分布的高信號影，與鏡像平面平行時呈線性，與鏡像平面垂直時則呈點狀，邊界清晰，無對比劑增強效應和占位效應。EVPS多見于半卵圓中心、基底節(jié)及海馬區(qū)。近期的1項研究入組372例急性LI患者，通過MRI對CSVD各亞型及不同部位進行評估，發(fā)現(xiàn)LI、CMBs以及基底節(jié)區(qū)EPVS與PSD相關。此項研究還發(fā)現(xiàn)，血清促甲狀腺激素水平與PSD風險呈正相關，分析可能與甲狀腺功能減退引起血管功能障礙導致血管阻力增高和動脈硬化有關，由此推測PSD與小血管損傷密切相關[31]。Zhang等[21]研究并未發(fā)現(xiàn)EPVS與PSD之間的關系，這可能與研究人群和研究設計不同有關，不過此項研究發(fā)現(xiàn)嚴重的CSVD總負擔與PSD高發(fā)風險有關，提示累積的血管負擔可能是促進PSD發(fā)展的重要機制。1項Meta分析研究提示伴有EPVS的患者PSD發(fā)生風險增高[7]。1項橫斷面研究結果表明半卵圓中心EVPS與3個月后PSD的發(fā)生有關[32]。既往研究結果顯示，EPVS在抑郁的發(fā)生機制中有重要作用，推測基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心區(qū)的EPVS可能破壞了情緒調節(jié)的神經(jīng)回路（扣帶回-皮質環(huán)路、皮質-基底節(jié)環(huán)路），導致抑郁癥的發(fā)生[33]。此外，EPVS是微血管功能障礙的表現(xiàn)，與機體的炎性反應和氧化應激反應等密切聯(lián)系，因此也可能誘導PSD的發(fā)生[34-35]。

2.4 PSD與CMBs CMBs是腦內微小血管破裂導致的含鐵血紅素沉積，只在MRI的磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）序列上表現(xiàn)為邊界清楚的圓形或卵圓形的直徑2～10 mm的均質性的低信號。CMBs根據(jù)部位分為腦葉、深部和幕下。有研究發(fā)現(xiàn)，腦葉CMBs是PSD發(fā)生的獨立預測因子[36]。1項研究納入257例急性腦梗患者，發(fā)現(xiàn)伴有深部和腦干CMBs的患者更可能出現(xiàn)PSD[37]。李蕓和樊新穎[38]入組210例急性缺血性腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)入院時卒中嚴重程度是PSD的獨立危險因素。通過多因素回歸分析不同部位CMBs與PSD相關性時發(fā)現(xiàn)，深部CMBs是PSD的獨立危險因素，推測其機制可能是基底節(jié)區(qū)出現(xiàn)CMBs后執(zhí)行功能下降和神經(jīng)遞質傳遞紊亂，從而影響情緒和認知功能環(huán)路的聯(lián)系。與既往部分研究結果不同的是，此項研究未發(fā)現(xiàn)腦葉CMBs與PSD的相關性，分析可能與研究人群、研究方法不同有關，未來仍需更多研究來進一步明確。CMBs發(fā)生發(fā)展與炎癥密切相關，CRP、IL-6和腫瘤壞死因子α等炎性因子通過誘導慢性炎癥、損傷血管內皮細胞，導致血-腦脊液屏障被破壞，繼而在不穩(wěn)定的血流動力學影響下，顱內微血管因缺血、缺氧而壞死、損傷，最終導致CMBs的發(fā)生[39]。炎性細胞因子能激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，導致5-HT和NE合成減少，進而促進PSD的發(fā)生和發(fā)展[3]。此外，炎性反應和血管內皮細胞功能障礙在抑郁癥狀的發(fā)展中有重要作用[40]。

2.5 腦萎縮與PSD 腦萎縮指由各種原因引起腦組織結構體積縮小，重量減輕，影像學表現(xiàn)為腦溝增寬增深，腦回變平，腦室、腦池和蛛網(wǎng)膜下腔擴大。關于腦萎縮與PSD的關系研究較少，有橫斷面研究發(fā)現(xiàn)額葉、顳葉萎縮與老年人抑郁相關[41]。Tang等[42]發(fā)現(xiàn)額葉萎縮影響PSD的發(fā)生發(fā)展，證實了血管病變的不斷積累可以預測PSD的發(fā)生風險。最新的Meta分析顯示，顳葉萎縮與抑郁事件發(fā)生密切相關[7]。關于腦萎縮與PSD的關系仍待進一步研究。

2.6 CSVD總體負擔與PSD 在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，卒中患者可能同時合并多種不同亞型CSVD，而且各亞型彼此相互關聯(lián)，為了評估和反映腦小血管病變對大腦的累積損傷程度，Staals等[43]提出了CSVD總體負擔評分。1項前瞻性研究入組急性缺血性腦卒中患者301例，完成影像學檢查評估CSVD總體負擔，于卒中3個月后對患者進行抑郁量表評定，篩選出PSD患者。通過Logistic分析發(fā)現(xiàn)，中度CSVD總體負擔和重度CSVD總體負擔與PSD的發(fā)生獨立相關，急性缺血性腦卒中CSVD總體負擔嚴重程度與患者3個月后PSD密切相關[44]。

3 小 結

CSVD在PSD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，伴有CSVD及較重CSVD總體負擔是卒中患者發(fā)生PSD的重要預測因素。目前PSD的治療方法包括抗抑郁藥物治療、心理治療和神經(jīng)調節(jié)治療。中醫(yī)藥、針灸理療等方法治療PSD也在臨床廣泛運用，取得較好的療效。然而，仍有部分PSD患者經(jīng)綜合治療后癥狀無法改善，影響疾病預后?，F(xiàn)在越來越多的學者開始關注CSVD在PSD中的作用，關注和預防CSVD，加強對卒中患者進行PSD篩查，可以為PSD的預防、早期診斷和治療提供幫助，從而提高卒中患者生活質量，促進神經(jīng)功能恢復，改善預后，減輕家庭和社會負擔。未來亟需更多的研究數(shù)據(jù)來闡明二者間復雜的聯(lián)系，為臨床診療提供重要理論的依據(jù)。