方宇航,謝 伊,劉蘇穎,楊舒涵,王潤(rùn)兮,王 妍,房立源,張 英#(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,北京 10009; .中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院腫瘤科,北京 100053)

乳腺癌發(fā)病率逐年升高,已成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤,嚴(yán)重威脅女性的生命健康[1-2]。HER-2陽(yáng)性乳腺癌是乳腺癌常見(jiàn)的亞型,占乳腺癌病例的20%,其與患者高復(fù)發(fā)率及不良預(yù)后密切相關(guān)[3]。曲妥珠單抗是首個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的抗HER-2陽(yáng)性乳腺癌的藥物,實(shí)質(zhì)性延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期[4]。但曲妥珠單抗往往會(huì)帶來(lái)以心臟毒性為代表的不良反應(yīng),限制了其在臨床上的進(jìn)一步應(yīng)用[5]。中藥是惡性腫瘤補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)的重要組成部分,其在提高患者生活質(zhì)量、免疫調(diào)節(jié)和延長(zhǎng)生存期等方面發(fā)揮了重要作用[6-7]。研究發(fā)現(xiàn),中藥通過(guò)抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、抑制血管生成、促進(jìn)細(xì)胞凋亡及自噬等機(jī)制抑制乳腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移,并可與西醫(yī)治療藥物發(fā)揮協(xié)同作用[8-9]。目前,有關(guān)中藥湯劑治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌的臨床證據(jù)尚不充分。本研究通過(guò)Meta分析,評(píng)估中藥湯劑在改善HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者臨床治療有效性和安全性方面發(fā)揮的作用。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT);(2)符合HER-2陽(yáng)性乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)對(duì)照組采用曲妥珠單抗靶向治療或聯(lián)合化療,觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服中藥湯劑;(4)重復(fù)發(fā)表的研究?jī)H保留報(bào)告最全面、隨訪時(shí)間最長(zhǎng)者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):綜述、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)等非相關(guān)性研究;觀察組靜脈或外用給藥,或其他非口服形式的中醫(yī)治療;無(wú)相關(guān)結(jié)局指標(biāo),無(wú)法提取相關(guān)數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)有誤;兩組患者的基線數(shù)據(jù)缺少可比性。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang Data)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、PubMed、the Cochrane Library和Web of Science等7個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫(kù),檢索有關(guān)中藥湯劑聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌的RCT,檢索自建庫(kù)至2022年11月的相關(guān)文獻(xiàn),同時(shí)全面閱讀納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),以保證獲取文獻(xiàn)的全面性。中文檢索詞主要包括“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”“乳腺癌”“乳腺惡性腫瘤”“HER-2”“赫賽汀”和“曲妥珠單抗”,英文檢索詞主要包括“traditional Chinese medicine”“herbal medicine”“medicinal plants”“Chinese herbal drugs”“trastuzumab”和“breast neoplasms”。不限制地點(diǎn)和語(yǔ)言,利用上述關(guān)鍵詞在不同數(shù)據(jù)庫(kù)中完成文獻(xiàn)檢索工作。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取

由2名研究人員獨(dú)立完成文獻(xiàn)的審查和篩選,根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)確定最終納入的文獻(xiàn)。若遇爭(zhēng)議,則與第三方協(xié)商解決。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容主要包括:(1)文獻(xiàn)基本信息,如作者、發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施和治療周期等;(2)相應(yīng)結(jié)局指標(biāo),如客觀緩解率(ORR)、心臟功能指標(biāo)[心臟毒性事件發(fā)生率、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)]、不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期療效等。若數(shù)據(jù)有誤或矛盾,將根據(jù)作者信息聯(lián)系通信作者。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

根據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚工具對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚評(píng)價(jià)[10]。由2名評(píng)價(jià)人員獨(dú)立完成評(píng)價(jià),若遇分歧,則雙方商議或請(qǐng)第三方進(jìn)行評(píng)定。

1.5 證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)

納入研究的證據(jù)等級(jí)會(huì)因以下5個(gè)方面降低:報(bào)告存在偏倚;研究結(jié)果不一致性;間接證據(jù);結(jié)果不精確;發(fā)表偏倚。通過(guò)GRADEpro系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量,將證據(jù)質(zhì)量分為“高”“中”“低”或“極低”。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。分別以均數(shù)差(MD)和相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示研究中出現(xiàn)的連續(xù)變量及分類(lèi)變量,計(jì)算95%CI。通過(guò)χ2檢驗(yàn)判斷文獻(xiàn)是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。若P>0.1,I2≤50%,表示不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,反之則存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,分別采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初步檢索得到文獻(xiàn)1 295篇,去重后剩余792篇,閱讀摘要和題目后刪除757篇與研究?jī)?nèi)容及主題不相關(guān)的文獻(xiàn);對(duì)剩余35篇文獻(xiàn)在閱讀原文后進(jìn)行全面評(píng)估和篩選,最終選定12項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析,見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 納入研究的基本信息

納入文獻(xiàn)12篇[11-22],共1 057例患者,其中2例剔除或脫落,進(jìn)入Meta分析的患者共1 055例(包括觀察組530例、對(duì)照組525例);5項(xiàng)研究?jī)H使用曲妥珠單抗靶向治療,剩余7項(xiàng)研究使用曲妥珠單抗靶向治療聯(lián)合化療,使用的化療藥主要包括多西他賽、卡培他濱、紫杉醇、表柔比星和培美曲塞等,見(jiàn)表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

12項(xiàng)研究均采用隨機(jī)分配的方式,其中8項(xiàng)研究明確了隨機(jī)化的實(shí)施策略,為低偏倚風(fēng)險(xiǎn),僅4項(xiàng)研究未明確;所有文獻(xiàn)均未明確盲法及隨機(jī)分配隱藏的具體實(shí)施策略。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

A.偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總;B.各研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。A. summary of bias risks; B. risk of bias in each study.圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Fig 2 Risk of bias assessment of included literature

2.4 有效性與安全性的Meta分析

2.4.1 腫瘤控制情況:納入的文獻(xiàn)主要通過(guò)世界衛(wèi)生組織評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶓w瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評(píng)估腫瘤控制情況。9項(xiàng)研究[11,13,15-20,22]記錄了患者治療后的ORR,采用固定效應(yīng)模型(I2=0%,P=0.46)分析發(fā)現(xiàn),觀察組患者治療后的ORR高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.40,95%CI=1.23～1.59,P<0.000 01),提示中藥湯劑配合曲妥珠單抗可以提高患者的腫瘤控制情況,見(jiàn)圖3。為進(jìn)一步探究西醫(yī)治療方案及療程是否影響中藥湯劑的作用效果,進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示,無(wú)論是否聯(lián)合化療,中藥湯劑均可顯著提高HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的ORR,但當(dāng)靶向治療及化療方案聯(lián)合應(yīng)用時(shí),ORR改善更顯著;在療程方面,無(wú)論療程長(zhǎng)短,中藥湯劑均可提高HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的ORR,但當(dāng)療程相對(duì)較長(zhǎng)時(shí),效果更顯著,見(jiàn)表2。

表2 ORR的亞組分析Tab 2 Subgroup analysis of ORR

圖3 兩組患者ORR比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of ORR between two groups

2.4.2 心臟功能:應(yīng)用曲妥珠單抗的心臟安全性一直備受關(guān)注,本研究對(duì)此進(jìn)行了分析。(1)心臟毒性事件發(fā)生率。6項(xiàng)研究[11,14,16-18,22]記錄了心臟毒性事件的發(fā)生情況,采用固定效應(yīng)模型(I2=0%,P=0.81)分析發(fā)現(xiàn),觀察組患者的心臟毒性事件發(fā)生率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.54,95%CI=0.42～0.70,P<0.000 01),提示相較于單純西醫(yī)治療,聯(lián)合中藥湯劑可以顯著減少心臟不良事件的發(fā)生,見(jiàn)圖4。(2)LVEF。3項(xiàng)研究[12,14,21]報(bào)告了治療前后LVEF水平變化。采用隨機(jī)效應(yīng)模型(I2=70%,P=0.03)分析發(fā)現(xiàn),觀察組患者治療后的LVEF水平高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=3.36,95%CI=0.99～5.73,P=0.005),提示中藥湯劑的應(yīng)用可以在一定程度上提高LVEF水平,見(jiàn)圖5。(3)文獻(xiàn)[14]報(bào)道,聯(lián)合中藥湯劑可以減少心肌酶譜異常率的發(fā)生。

圖4 兩組患者心臟毒性事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of incidence of cardiotoxicity events between two groups

圖5 兩組患者LVEF水平比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of LVEF between two groups

2.4.3 不良反應(yīng):除心臟毒性外,10項(xiàng)研究[11-12,15-22]提及不良反應(yīng),主要報(bào)告了胃腸道毒性、骨髓抑制、肝毒性、白細(xì)胞減少、皮膚不良反應(yīng)和神經(jīng)毒性等。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.59,95%CI=0.53～0.65,P<0.000 01);亞組分析發(fā)現(xiàn),觀察組患者的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率(RR=0.62,95%CI=0.53～0.72,P<0.000 01)、骨髓抑制發(fā)生率(RR=0.59,95%CI=0.48～0.73,P<0.000 01)、肝毒性發(fā)生率(RR=0.58,95%CI=0.44～0.79,P=0.000 4)、白細(xì)胞減少發(fā)生率(RR=0.53,95%CI=0.35～0.80,P=0.003)、皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率(RR=0.53,95%CI=0.32～0.86,P=0.01)和神經(jīng)毒性發(fā)生率(RR=0.54,95%CI=0.36～0.80,P=0.002)低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)圖6。此外,文獻(xiàn)[22]報(bào)道,中藥湯劑在緩解血小板減少、中性粒細(xì)胞減少等方面有一定的作用。

圖6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of adverse drug reaction rates between two groups

2.4.4 遠(yuǎn)期療效:4項(xiàng)研究[11,13,20,22]對(duì)患者完成了隨訪。其中2項(xiàng)研究[11,22]隨訪1年,記錄了患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況,固定效應(yīng)模型(I2=0%,P=0.33)分析發(fā)現(xiàn),觀察組患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.38,95%CI=0.18～0.80,P=0.01),提示口服中藥湯劑可以降低患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率,見(jiàn)圖7。

圖7 兩組患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of recurrence and metastasis rates between two groups

2.5 敏感性分析

本研究通過(guò)逐一剔除文獻(xiàn)法驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)定性,結(jié)果顯示,ORR、心臟毒性事件發(fā)生率、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率、骨髓抑制發(fā)生率和肝毒性發(fā)生率等結(jié)局指標(biāo)的穩(wěn)定性良好。剔除文獻(xiàn)[21]后,報(bào)告LVEF水平的各研究間異質(zhì)性由70%降至0%,見(jiàn)表3。

表3 LVEF水平的敏感性分析Tab 3 Sensitivity analysis of LVEF

2.6 納入研究的證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)

納入研究中各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)見(jiàn)表4。ORR、心臟毒性事件發(fā)生率、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率、骨髓抑制發(fā)生率和肝毒性發(fā)生率等被評(píng)價(jià)為中等質(zhì)量;皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率、神經(jīng)毒性發(fā)生率和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率被評(píng)為低質(zhì)量;其余結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量等級(jí)更低。

3 討論

有研究表明,15%～20%的乳腺癌患者存在HER-2基因的擴(kuò)增和蛋白質(zhì)過(guò)表達(dá)[23]。HER-2陽(yáng)性乳腺癌具有高侵襲性,與較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、耐藥及不良預(yù)后發(fā)生率相關(guān)[24-25]。曲妥珠單抗為HER-2陽(yáng)性乳腺癌提供了新的治療策略,多項(xiàng)大型臨床研究已證明曲妥珠單抗對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期具有潛在益處[26-27]。但以心臟毒性為代表的不良反應(yīng)限制了其進(jìn)一步應(yīng)用,臨床獲益有限。在提高患者生活質(zhì)量、減輕不良反應(yīng)等方面,仍需尋求輔助治療手段[28]。

目前,已有Meta分析證實(shí)了中醫(yī)藥在乳腺癌預(yù)后管理中的重要作用[29-30]?；A(chǔ)研究結(jié)果證實(shí),中藥可以通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號(hào)通路抑制HER-2陽(yáng)性乳腺癌的跨內(nèi)皮及血管生成能力,抑制HER-2基因表達(dá),從而降低腫瘤細(xì)胞的侵襲性[31-32]。此外,部分草藥提取物可通過(guò)c-Jun氨基末端激酶1/2(JNK1/2)、局部黏著斑激酶(FAK)等信號(hào)通路在抑制HER-2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程方面發(fā)揮作用[33-34]。上述結(jié)果為中藥治療乳腺癌提供了機(jī)制和研究基礎(chǔ)。

為進(jìn)一步評(píng)估中藥湯劑輔助治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌的臨床有效性,本研究共納入12項(xiàng)RCT,涉及患者1 055例,Meta分析結(jié)果表明,中藥湯劑聯(lián)合曲妥珠單抗能顯著提高HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的ORR。根據(jù)對(duì)照組治療方案及療程進(jìn)行亞組分析,結(jié)果提示,相較于單純使用曲妥珠單抗靶向治療,中藥湯劑提高曲妥珠單抗靶向治療聯(lián)合化療患者ORR的效果更明顯;當(dāng)療程較長(zhǎng)時(shí),中藥湯劑對(duì)提高患者的ORR更有利。2項(xiàng)研究對(duì)患者進(jìn)行了為期1年的隨訪,發(fā)現(xiàn)中藥湯劑聯(lián)合曲妥珠單抗能減少患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。本次Meta分析還發(fā)現(xiàn),中藥湯劑可以緩解曲妥珠單抗治療的相關(guān)心臟毒性,可以減少心臟不良事件的發(fā)生,并改善LVEF水平,減少心肌酶譜異常。此外,本研究結(jié)果提示,口服中藥湯劑能減輕患者的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和肝毒性等不良反應(yīng)。

本研究的不足之處:(1)僅納入中英文相關(guān)文獻(xiàn),且納入的研究均在我國(guó)開(kāi)展,調(diào)查的人群無(wú)法代表廣泛的HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者;(2)大部分文獻(xiàn)未明確隨機(jī)分配序列、隨機(jī)分配隱藏及盲法的實(shí)施方案,偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高;(3)納入研究的中醫(yī)證型不完全相同,本研究未對(duì)中醫(yī)證型進(jìn)行分類(lèi),可能影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性;(4)12項(xiàng)RCT中,僅4項(xiàng)對(duì)患者完成了隨訪,且隨訪時(shí)間較短(≤2年),無(wú)法全面評(píng)估中藥湯劑輔助治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的遠(yuǎn)期療效。

綜上所述,本次Meta分析結(jié)果表明,與僅使用曲妥珠單抗相比,聯(lián)合應(yīng)用中藥湯劑輔助治療可以顯著提高HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的ORR,保護(hù)患者心臟功能,并減輕不良反應(yīng),減少腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。但本研究仍有不足,還需積極開(kāi)展更多高質(zhì)量的RCT,以明確應(yīng)用中藥湯劑在HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者中的可行性及安全性。