龔 莉,廖 斌,伍 青,龔 奕,楊輝堯,趙 娟,李 沙,李詠生(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/腫瘤轉(zhuǎn)移與個體化診治轉(zhuǎn)化研究重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/Ⅰ期病房(臨床研究病房),重慶 400030)

藥物臨床試驗(yàn)是指以人體(患者或健康志愿者)為對象的試驗(yàn),是意在發(fā)現(xiàn)或驗(yàn)證某種試驗(yàn)藥物的臨床醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)以及其他藥效學(xué)作用、不良反應(yīng),或者試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄,以確定藥物的療效與安全性的系統(tǒng)性試驗(yàn)[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),2019—2021年,我國臨床試驗(yàn)項(xiàng)目主要集中在抗腫瘤領(lǐng)域;試驗(yàn)階段方面,Ⅰ期臨床試驗(yàn)的占比最高,2021年總體Ⅰ期臨床試驗(yàn)占比為42.9%[2]?？鼓[瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)是新的抗腫瘤化合物從臨床前階段到臨床階段轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]。不同于Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn),Ⅰ期臨床試驗(yàn)被稱為臨床藥理和毒性作用試驗(yàn)期,是藥物的首次人體試驗(yàn),初次探索藥物在人體中的安全性、藥動學(xué)及初步臨床藥理學(xué)特征,為Ⅱ期臨床試驗(yàn)的給藥方案提供依據(jù);同時,具有臨床結(jié)局未知、藥物安全性和有效性不確定的特征[4-5]。

抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)中的受試者大多數(shù)為惡性腫瘤晚期、無標(biāo)準(zhǔn)治療方案或標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗或無治療措施的患者,抗腫瘤新藥為該類患者帶來了新的治療機(jī)會,同時也存在療效、安全性不確定的風(fēng)險。保障受試者權(quán)益和試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性是與抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)質(zhì)量密切相關(guān)的重要內(nèi)容[4]。臨床試驗(yàn)的規(guī)范開展和科學(xué)管理對于保護(hù)受試者安全、提高臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量有重要意義[6]。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)或?qū)I(yè)科室開展抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)全過程質(zhì)量控制,是保障臨床試驗(yàn)質(zhì)量和受試者權(quán)益的重要手段,對提高數(shù)據(jù)質(zhì)量和規(guī)范試驗(yàn)流程具有重要意義[7]。本研究旨在對既往抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)中質(zhì)量控制發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行描述性分析,探索影響抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)質(zhì)量的風(fēng)險要素及應(yīng)對措施。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2020—2022年我院Ⅰ期病房完成的抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量控制報(bào)告。根據(jù)不同試驗(yàn)階段的質(zhì)量控制報(bào)告,分別統(tǒng)計(jì)檢查的次數(shù)并分析發(fā)現(xiàn)的問題。

1.2 方法

根據(jù)國家藥品管理部門發(fā)布的《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則(藥物臨床試驗(yàn))(試行)》(2021年第30號)和《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點(diǎn)》(2015年第228號),采用回顧性分析的方法,依據(jù)核查要點(diǎn)對抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行歸類和描述性統(tǒng)計(jì)分析。(1)試驗(yàn)前質(zhì)量控制:指在試驗(yàn)啟動后、首例受試者知情同意前,對試驗(yàn)開展的相關(guān)資料進(jìn)行質(zhì)量控制。重點(diǎn)關(guān)注研究人員的資質(zhì)、履歷、培訓(xùn)、分工授權(quán),試驗(yàn)物資交接,試驗(yàn)藥物可及性等。(2)試驗(yàn)用藥品質(zhì)量控制:指在藥物管理員入庫該試驗(yàn)項(xiàng)目首批藥物后,對試驗(yàn)用藥品的接收、保存等資料進(jìn)行質(zhì)量控制。重點(diǎn)關(guān)注藥物管理員獲得授權(quán)、試驗(yàn)用藥品運(yùn)輸及保存溫濕度、試驗(yàn)用藥品藥檢報(bào)告以及交接記錄等。(3)首例入組前質(zhì)量控制:指在某項(xiàng)目即將入組首例患者時,對知情和篩選的過程及相關(guān)文件進(jìn)行質(zhì)量控制。重點(diǎn)關(guān)注知情同意書版本及版本日期、知情同意書簽署的規(guī)范性、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)和篩選流程等。(4)試驗(yàn)期質(zhì)量控制:指在受試者成功入組并完成至少2個周期用藥后,對試驗(yàn)期間產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量控制。重點(diǎn)關(guān)注給藥方案及給藥過程、不良事件、聯(lián)合用藥、生物樣本采集轉(zhuǎn)運(yùn)及處理、訪視流程等內(nèi)容。(5)結(jié)題質(zhì)量控制:指在接到申辦者關(guān)中心通知函后,對該項(xiàng)目的研究者文件夾、電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(EDC)進(jìn)行最后的質(zhì)量控制。重點(diǎn)關(guān)注EDC數(shù)據(jù)的錄入、藥物和樣本的回收、既往問題的整改情況等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,采用GraphPad Prism 8.2.0軟件繪制圖形。

2 結(jié)果

2020—2022年,我院Ⅰ期病房開展的抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目共112項(xiàng),完成的質(zhì)量控制共440次,平均每個項(xiàng)目進(jìn)行了3.93次的質(zhì)量控制;共發(fā)現(xiàn)問題203次,其中影響受試者權(quán)益的重大問題有4次(占1.97%),可能損害受試者權(quán)益的重要問題有80次(占39.41%),存在不合規(guī)的一般問題有119次(占58.62%)。根據(jù)試驗(yàn)開展的進(jìn)度,不同試驗(yàn)階段所存在問題的統(tǒng)計(jì)及分析如下。

2.1 試驗(yàn)前質(zhì)量控制

203次問題中,試驗(yàn)前質(zhì)量控制發(fā)現(xiàn)的問題有61次(占總問題次數(shù)的30.05%),見圖1。其中,與研究人員授權(quán)相關(guān)問題是最常見的問題(23次,占11.33%),還涉及研究人員培訓(xùn)相關(guān)問題(16次,占7.88%)、試驗(yàn)物資交接相關(guān)問題(11次,占5.42%)、研究履歷相關(guān)的問題(8次,占3.94%)以及其他問題(3次,占1.48%),見圖2。研究人員授權(quán)相關(guān)問題發(fā)生次數(shù)最多,具體表現(xiàn)為個別研究人員未得到授權(quán)、分工授權(quán)不合理、未搜集個別研究人員的簽名樣張、授權(quán)時間早于完成培訓(xùn)的時間;研究人員培訓(xùn)相關(guān)問題具體表現(xiàn)為個別研究人員未完成培訓(xùn)、培訓(xùn)記錄填寫不完整;試驗(yàn)物資交接相關(guān)問題具體表現(xiàn)為試驗(yàn)物資無交接記錄、交接記錄填寫不完整。

圖1 不同試驗(yàn)階段的質(zhì)量控制問題數(shù)量所占比例Fig 1 Proportion of number of quality control problems in different trial stages

A.試驗(yàn)前質(zhì)量控制;B.試驗(yàn)用藥品質(zhì)量控制;C.首例入組前質(zhì)量控制;D.試驗(yàn)期質(zhì)量控制;E.結(jié)題質(zhì)量控制。A. pre-trial quality control; B. quality control of experimental drugs; C. quality control before inclusion of the first case; D. quality control during the trial period; E. quality control of conclusion.圖2 試驗(yàn)各階段出現(xiàn)的具體問題(發(fā)生次數(shù)排列居前3位)Fig 2 Specific problems at each stage of the trial (top 3 ranked by frequency)

2.2 試驗(yàn)用藥品質(zhì)量控制

203次問題中,試驗(yàn)用藥品質(zhì)量控制發(fā)現(xiàn)的問題有13次(占6.40%),見圖1。其中試驗(yàn)用藥品交接記錄相關(guān)問題是最常見的問題(6次,占2.96%);其次為儲存溫濕度相關(guān)問題(5次,占2.46%),見圖2。試驗(yàn)用藥品交接記錄相關(guān)問題具體表現(xiàn)為記錄填寫不完整、記錄信息有誤、試驗(yàn)用藥品批號和效期與交接表不一致;儲存溫濕度相關(guān)問題具體表現(xiàn)為保存和運(yùn)輸過程超溫、運(yùn)輸過程中某時間段溫度缺失、接收后保存位置不明確。

2.3 首例入組前質(zhì)量控制

203次問題中,首例入組前質(zhì)量控制發(fā)現(xiàn)的問題有58次(占28.57%),見圖1。其中違反試驗(yàn)流程要求是最常見的問題(11次,占5.42%),其次為知情同意書簽署規(guī)范性和版本問題(9次,占4.43%),見圖2。違反試驗(yàn)流程要求具體表現(xiàn)為檢查檢驗(yàn)、體格檢查漏查或漏項(xiàng);知情同意書簽署規(guī)范性和版本問題具體表現(xiàn)為未使用倫理批準(zhǔn)的最新版本、新版知情同意書未及時簽署、無公證見證人身份證明材料、修改不規(guī)范等。另外,未及時填寫受試者篩選入選表和鑒認(rèn)代碼表(8次,占3.94%)、知情同意病程記錄不規(guī)范(5次,占2.46%)、違反納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(4次,占1.97%)也是常見且重要的問題。

2.4 試驗(yàn)期質(zhì)量控制

203次問題中,相比于其他階段質(zhì)量控制發(fā)現(xiàn)的問題,試驗(yàn)期質(zhì)量控制發(fā)現(xiàn)的問題數(shù)量最多,共67次(占33.00%),見圖1。其中最常見的問題為不良事件(AE)記錄不規(guī)范(18次,占8.87%),其次為方案違背(11次,占5.42%),見圖2。AE記錄不規(guī)范具體表現(xiàn)為AE漏記、AE記錄信息有誤、AE判別未遵循方案要求、AE修改不規(guī)范等;方案違背具體表現(xiàn)為生物樣本漏采、采血時間超窗、離心時間超窗、試驗(yàn)期檢查檢驗(yàn)漏查或漏項(xiàng)、體格檢查漏查、生命體征漏查等。另外,聯(lián)合用藥漏記(9次,占4.43%)、檢查檢驗(yàn)結(jié)果未判(6次,占2.96%)、藥物回收數(shù)量與病程記錄不一致(2次,占0.99%)也是較常見的問題。

2.5 結(jié)題質(zhì)量控制

203次問題中,結(jié)題質(zhì)量控制發(fā)現(xiàn)的問題有4次(占1.97%),見圖1。具體表現(xiàn)為EDC錄入的數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)不一致、藥物和樣本回收記錄填寫不完整、試驗(yàn)流程未完成(如未行試驗(yàn)結(jié)束訪視、體格檢查漏查)等,見圖2。

3 討論

隨著抗腫瘤藥物研發(fā)的不斷發(fā)展,許多新型化合物不斷進(jìn)入臨床試驗(yàn),據(jù)統(tǒng)計(jì),早期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量已居首位[2]。抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn),藥物首次運(yùn)用于人體,試驗(yàn)的安全性風(fēng)險大、有效性尚不明確,臨床試驗(yàn)的質(zhì)量和受試者權(quán)益受到機(jī)構(gòu)以及監(jiān)管部門的高度關(guān)注[8]。

臨床試驗(yàn)項(xiàng)目培訓(xùn)是臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中較為重要的一個環(huán)節(jié),培訓(xùn)的內(nèi)容包括《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》培訓(xùn)、項(xiàng)目啟動會、方案討論會、研討會等[9]。在既往的質(zhì)量控制中發(fā)現(xiàn),研究者未完成項(xiàng)目培訓(xùn)是試驗(yàn)前質(zhì)量控制的常見問題。隨著試驗(yàn)的開展,試驗(yàn)方案以及研究內(nèi)容會不斷發(fā)生變化,安全性和有效性數(shù)據(jù)也會持續(xù)更新?？鼓[瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)包括劑量爬坡和劑量拓展,同一試驗(yàn)項(xiàng)目的受試者接受的藥物劑量水平可能是不同的,除啟動會培訓(xùn)以外,加強(qiáng)試驗(yàn)過程中的培訓(xùn)是確保試驗(yàn)質(zhì)量的重要措施[9]。根據(jù)不同崗位、不同的角色分工進(jìn)行針對性的培訓(xùn),是提升培訓(xùn)質(zhì)量,提升培訓(xùn)成效,從源頭上把好臨床試驗(yàn)質(zhì)量關(guān)的有效途徑[10-11]。

主要研究者是臨床試驗(yàn)現(xiàn)場的總負(fù)責(zé)人,主要研究者組建研究團(tuán)隊(duì)并予以清晰合理的分工授權(quán)。在分工授權(quán)方面,問題主要體現(xiàn)在研究人員未獲得授權(quán)和授權(quán)項(xiàng)不合理等情況。我院Ⅰ期病房的研究人員均為專職研究人員,研究角色和崗位固定,解決了非專職研究人員、人員流動導(dǎo)致的試驗(yàn)質(zhì)量問題。另外,本中心建立了統(tǒng)一的分工授權(quán)表模版,擬定每個崗位的授權(quán)項(xiàng),根據(jù)項(xiàng)目特殊要求可進(jìn)行增加或修改,規(guī)范了分工授權(quán)過程,同時避免了授權(quán)不合理或漏項(xiàng)等問題。分工授權(quán)是主要研究者對研究團(tuán)隊(duì)和臨床試驗(yàn)管理過程的體現(xiàn),準(zhǔn)確、合理的分工授權(quán)是確保試驗(yàn)質(zhì)量的前提,但研究人員獲得的授權(quán)是任務(wù)而非責(zé)任,主要研究者仍是臨床試驗(yàn)質(zhì)量的第一責(zé)任人[12]。

早期臨床試驗(yàn)用藥品具有藥物穩(wěn)定性數(shù)據(jù)動態(tài)變化、保存溫濕度要求嚴(yán)格等特點(diǎn)[13]。全流程的溫濕度監(jiān)控是確保試驗(yàn)用藥品安全、穩(wěn)定、可靠的重要措施。在試驗(yàn)用藥品交接、保存的過程中,溫濕度數(shù)據(jù)是監(jiān)管部門、機(jī)構(gòu)、藥物管理員關(guān)注的重點(diǎn)內(nèi)容,當(dāng)出現(xiàn)超溫超濕的情況時,需要立即隔離和報(bào)告,得到申辦方的充分評估后,再進(jìn)行后續(xù)的操作。配備專業(yè)的醫(yī)療冰箱和溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)在溫濕度數(shù)據(jù)監(jiān)測方面是極為重要的。隨著季節(jié)的變化,試驗(yàn)藥房的溫度和濕度也在動態(tài)變化;根據(jù)實(shí)際情況,需予以加濕或除濕、調(diào)節(jié)空調(diào)溫度等處理。試驗(yàn)用藥品作為整個藥物臨床試驗(yàn)的核心,其管理貫穿于臨床試驗(yàn)全過程,加強(qiáng)試驗(yàn)用藥品的管理對保護(hù)受試者權(quán)益和確保試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)可靠具有至關(guān)重要的作用[14]。

知情同意書作為受試者了解試驗(yàn)內(nèi)容、流程和風(fēng)險的主要途徑,也是保障受試者權(quán)益的重要措施[15-16]。在知情同意方面,新版知情同意書未及時簽署或未簽署倫理批準(zhǔn)的最新版本知情同意書是最主要的問題。研究協(xié)調(diào)員在準(zhǔn)備和提供知情同意書等相關(guān)文件方面承擔(dān)著主要責(zé)任,研究協(xié)調(diào)員未提供最新版本的知情同意書給研究醫(yī)師是導(dǎo)致該類問題的主要原因。不斷加強(qiáng)研究協(xié)調(diào)員的培訓(xùn)是非常有必要的。

在違反試驗(yàn)流程方面,違反納入與排除標(biāo)準(zhǔn)是重大問題。從既往質(zhì)量控制檢查的結(jié)果來看,違反納入與排除標(biāo)準(zhǔn)主要集中在既往病史、既往用藥史不符合標(biāo)準(zhǔn)的要求。研究醫(yī)師仔細(xì)審查患者的既往診療資料,更早發(fā)現(xiàn)這類問題,對患者、研究者、申辦方都是很有必要的,有助于減少時間成本和試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)的浪費(fèi)。試驗(yàn)過程中,訪視超窗、患者拒絕部分訪視或檢查檢驗(yàn)也是導(dǎo)致違反試驗(yàn)流程的主要原因。加強(qiáng)受試者宣教、保持良好的溝通、提升受試者依從性,有助于提升試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性和可靠性[17]。

腫瘤患者的病情復(fù)雜,具有合并癥多、聯(lián)合用藥多、AE多、訪視多等特點(diǎn)[18]。在試驗(yàn)期,AE、聯(lián)合用藥漏記是很常見的問題。對于抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn),樣本量相對較少,完整收集安全性數(shù)據(jù)、用藥信息等數(shù)據(jù)對Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)的開展具有重要指導(dǎo)意義。因部分患者治療周期較長,不能完全按照試驗(yàn)方案訪視、執(zhí)行檢查檢驗(yàn)是導(dǎo)致試驗(yàn)期方案違背的主要原因。試驗(yàn)期數(shù)據(jù)是研究結(jié)果的主要依據(jù)和主要來源,更加需要嚴(yán)謹(jǐn)仔細(xì)的態(tài)度,確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整、可靠、科學(xué)。

結(jié)題質(zhì)量控制是一個項(xiàng)目質(zhì)量控制的尾聲,也是保障質(zhì)量的最后一個環(huán)節(jié)。在前期質(zhì)量控制的基礎(chǔ)之上,需要更加全面的查漏補(bǔ)缺。之前的質(zhì)量控制發(fā)現(xiàn),EDC數(shù)據(jù)錄入有誤是最主要的問題。EDC作為臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的采集系統(tǒng),用于試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析,數(shù)據(jù)的真實(shí)、完整、準(zhǔn)確是非常重要的,關(guān)系著試驗(yàn)最終結(jié)果。申辦方、研究協(xié)調(diào)員、質(zhì)量控制員等研究人員應(yīng)多方協(xié)作,更早地發(fā)現(xiàn)EDC數(shù)據(jù)錄入的問題,確保EDC數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)一致。

總之,抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制是確保晚期腫瘤受試者權(quán)益得到保護(hù)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)完整可靠的重要手段,加強(qiáng)質(zhì)量控制的強(qiáng)度和質(zhì)量、提升質(zhì)量控制員的專業(yè)技能,更是保障臨床試驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量的重要措施[19]。質(zhì)量源于設(shè)計(jì),臨床試驗(yàn)質(zhì)量是做出來的,不是查出來的。在過去的數(shù)十年中,質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念逐步深入臨床試驗(yàn)中[20]。建立便于臨床實(shí)踐的基于風(fēng)險的質(zhì)量管理體系,對提升臨床試驗(yàn)質(zhì)量非常重要,如完善且操作性強(qiáng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、問題/整改措施和預(yù)防措施管理[21]。臨床試驗(yàn)是一門科學(xué)研究,早期臨床試驗(yàn)是藥物首次進(jìn)行的人體耐受性、有效性的探索,是新藥研發(fā)中最關(guān)鍵的環(huán)節(jié);完善的質(zhì)量管理體系,有利于保障受試者權(quán)益,有利于加速藥物研發(fā)的進(jìn)度。