黃美佳,蔡方晴,劉彩玉,鄭慧敏,林曉蘭,李藝炫,許潤(rùn)恒,王 凌,龔書榕6#,阮君山#(.福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,福州 50; .福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,福州 50; .福建醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)部,福州50; 4.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院/福建省立醫(yī)院藥學(xué)部,福州 5000; 5.福建省立醫(yī)院中醫(yī)藥分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室,福州 5000; 6.福建省立醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)三科,福州 5000)

銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa,PA)是主要的衛(wèi)生保健相關(guān)的病原體之一,被美國(guó)疾病控制中心認(rèn)為是嚴(yán)重的威脅[1]。碳青霉烯類抗菌藥物通常被認(rèn)為是治療PA感染的最后手段,但PA對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物逐漸增加的耐藥性令人擔(dān)憂。為了應(yīng)對(duì)這一棘手的挑戰(zhàn),研發(fā)新的治療藥物是緊迫且必要的。注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉于2019年9月在我國(guó)上市,被批準(zhǔn)用于治療選擇有限的革蘭陰性菌感染,包括PA。然而,不同的指南關(guān)于頭孢他啶阿維巴坦(CAZ-AVI)用于治療PA感染的建議卻不盡相同?！吨袊?guó)銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí)(2022年版)》[2]中提出,CAZ-AVI可以作為耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(CRPA)或難治性銅綠假單胞菌(DTR-PA)感染的一線選擇;在美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)相關(guān)指南(2022年)中,CAZ-AVI等被認(rèn)為是治療多重耐藥銅綠假單胞菌(MDR-PA)感染的一種合理選擇,但并未說(shuō)明參考依據(jù)[3];歐洲臨床微生物學(xué)與感染病學(xué)會(huì)相關(guān)指南中提到關(guān)于難治耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(DTR-CRPA)治療的臨床證據(jù)非常有限,且沒(méi)有高確定性的證據(jù)表明CAZ-AVI可以用于治療DTR-CRPA[4]。由于各指南對(duì)CAZ-AVI用于治療PA感染的建議不統(tǒng)一或證據(jù)不充分,臨床應(yīng)用存在矛盾,因此迫切需要明確CAZ-AVI的療效。本次Meta分析的目的在于比較CAZ-AVI與其他常規(guī)方案治療PA感染的有效性是否存在差異,以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型:CAZ-AVI治療PA感染患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),凡文獻(xiàn)中述及“隨機(jī)分組”均納入,不限盲法和非盲法。

1.1.2 研究對(duì)象:符合PA感染診斷的患者,不限性別、年齡和個(gè)人史等情況。

1.1.3 干預(yù)措施:CAZ-AVI組患者采用CAZ-AVI或CAZ-AVI聯(lián)合甲硝唑治療方案,對(duì)照組患者采用其他常規(guī)抗菌治療方案。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo):結(jié)局指標(biāo)為藥物臨床治愈率。臨床治愈的定義為患者感染的體征和癥狀完全緩解或者顯著改善,不需要進(jìn)一步抗菌治療。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn):非人群研究,如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)相關(guān)研究;隊(duì)列研究等非RCT研究;綜述性文獻(xiàn)或會(huì)議論文;評(píng)論性文獻(xiàn);干預(yù)人群或者使用的干預(yù)措施不符合本研究的納入標(biāo)準(zhǔn);文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)不明確或者不符合納入要求的文獻(xiàn);采用非英文或者非中文的文獻(xiàn);指南等類型不符合的文獻(xiàn)。涉及以上任意一條均可以排除該文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

采用計(jì)算機(jī)檢索方式,系統(tǒng)搜查PubMed、Embase、the Cochrane Library和Web of Science等英文數(shù)據(jù)庫(kù),以及中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù),篩選有關(guān)CAZ-AVI治療PA感染患者的RCT研究。同時(shí)檢索相關(guān)系統(tǒng)綜述的文獻(xiàn)研究。為了補(bǔ)充獲取其他相關(guān)文獻(xiàn),手動(dòng)搜查可能納入引用的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞為“頭孢他啶-阿維巴坦”和“銅綠假單胞菌”;英文主題詞為“ceftazidime/avibactam”和“Pseudomonasaeruginosa(PA)”;為了最大限度地增加所發(fā)現(xiàn)的論文數(shù)量,同時(shí)使用MeSH和自由文本術(shù)語(yǔ)進(jìn)行檢索。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2023年1月。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

使用Endnote X9軟件進(jìn)行計(jì)算機(jī)去重,結(jié)合手動(dòng)去重,按照制定的研究納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。將從不同的數(shù)據(jù)庫(kù)中搜查得到的研究文獻(xiàn)篩選合并,建立新的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù),下載全文閱讀篩選。2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取,并且交叉核對(duì)。對(duì)于存在分歧意見的地方,采用討論或與第三方協(xié)商的方式解決意見差異。對(duì)于研究中不確定的但對(duì)本次Meta分析必要的信息,通過(guò)電話聯(lián)系、郵件等方式向原始研究的作者獲取。2名作者獨(dú)立審查和評(píng)估被認(rèn)為相關(guān)研究的文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要和全文。

研究者獨(dú)立回顧納入文獻(xiàn)的內(nèi)容,提取相關(guān)資料:(1)RCT研究的基本信息,包括納入研究的題目、該文獻(xiàn)發(fā)表的年份、第一作者;(2)干預(yù)對(duì)象的基本特征信息、研究對(duì)象的數(shù)量和干預(yù)措施;(3)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn),評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素;(4)納入研究的結(jié)局指標(biāo),即臨床治愈率;(5)最終納入患者的數(shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。偏倚風(fēng)險(xiǎn)的具體條目包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、所有研究參與者和人員采用盲法、結(jié)果評(píng)估的盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告以及其他偏倚。根據(jù)偏倚結(jié)果的不同,分為“高風(fēng)險(xiǎn)”“未知風(fēng)險(xiǎn)”和“低風(fēng)險(xiǎn)”3種不同的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)?！案唢L(fēng)險(xiǎn)”偏倚指研究采用的隨機(jī)方法不對(duì)或未使用隱藏分組;“未知風(fēng)險(xiǎn)”偏倚指研究中未描述或者描述不詳;“低風(fēng)險(xiǎn)”偏倚指研究采用的隨機(jī)方法正確,適當(dāng)?shù)剡\(yùn)用盲法。2名研究者回顧研究的全文,評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)偏倚,遇到分歧時(shí),通過(guò)討論解決或咨詢第三方意見。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本研究納入的二分類變量以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為分析統(tǒng)計(jì)量,并且采用95%CI評(píng)價(jià)藥物的療效。采用I2評(píng)估RCT之間的異質(zhì)性,如果I2<50%且P>0.05,認(rèn)為納入的研究之間異質(zhì)性較小,選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之,則認(rèn)為納入的研究之間異質(zhì)性較大,選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,同時(shí)對(duì)納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性來(lái)源加以分析。通過(guò)排除每項(xiàng)研究來(lái)進(jìn)行敏感性分析,以調(diào)查結(jié)果的可信度。繪制漏斗圖,以便直觀地評(píng)估文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

研究者通過(guò)初步檢索策略,從數(shù)據(jù)庫(kù)中得到3 568篇文獻(xiàn),去除重復(fù)文獻(xiàn)668篇;人工閱讀剩余文獻(xiàn)的題名和摘要,去除與本研究納入標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)1 435篇;排除結(jié)局指標(biāo)不明確或者結(jié)局指標(biāo)與研究?jī)?nèi)容不符合的文獻(xiàn)、指南、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析或者指南共識(shí)1 351篇,初步篩選得到可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的15篇文獻(xiàn);進(jìn)一步閱讀全文,排除其中存在數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)或結(jié)局指標(biāo)各不相同的文獻(xiàn)10篇,最終納入5篇文獻(xiàn)[5-9],見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的5項(xiàng)RCT共涉及217例PA感染患者,其中CAZ-AVI治療組患者115例,常規(guī)治療的對(duì)照組患者102例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

納入的5項(xiàng)研究均為RCT,僅1項(xiàng)研究[9]提到了具體的隨機(jī)方法,其余都為計(jì)算機(jī)采用隨機(jī)分配的方式;由于不同治療藥物方案的給藥頻次和給藥途徑不同,有3項(xiàng)研究[6,8-9]為雙盲研究,其余為開放性研究;所納入的研究數(shù)據(jù)較完整。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖2—3。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖Fig 2 Summary chart of risk of bias of included literature

2.4 臨床治愈率的Meta分析結(jié)果

異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,納入的各研究間異質(zhì)性較小(P=0.48,I2=0%),選擇分析類型為固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,CAZ-AVI組與對(duì)照組患者臨床治愈率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.93,95%CI=0.83～1.05,P=0.23),見圖4。

圖4 兩組PA感染患者臨床治愈率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of total effective rate in PA patients between two groups

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)估

通過(guò)逐個(gè)剔除文獻(xiàn),評(píng)估納入的每項(xiàng)研究對(duì)合并RR值的影響,所得結(jié)果表明,RR值的統(tǒng)計(jì)學(xué)合并結(jié)果是可信的。對(duì)納入的研究繪制漏斗圖,雖然發(fā)表偏倚并不明顯,但研究數(shù)量少,因此不能排除發(fā)表偏倚,見圖5。

3 討論

本次Meta分析共納入了5項(xiàng)RCT研究,包括217例患者,分析結(jié)果支持CAZ-AVI在治療PA感染方面與其他治療方案相當(dāng)?shù)挠^點(diǎn)。

PA是一種機(jī)會(huì)性革蘭陰性菌,是引起尿路感染、腹腔感染、醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等復(fù)雜感染的常見病因,通常危及患者生命,但又難以治療[10]。除了內(nèi)在耐藥性高以外,PA還可以通過(guò)多種機(jī)制獲得耐藥性[11]。隨著耐藥性的累積,CRPA、MDR-PA的流行率不斷升高,成為全球的公共威脅。在缺乏有效治療方案的情況下,PA感染與疾病負(fù)擔(dān)和死亡率升高有關(guān)。由此,CAZ-AVI等對(duì)革蘭陰性菌具有活性的新型β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物相繼問(wèn)世。

CAZ-AVI是一種新型頭孢菌素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑,阿維巴坦(AVI)可以通過(guò)抑制PA中的大多數(shù)絲氨酸依賴性β-內(nèi)酰胺酶恢復(fù)頭孢他啶(CAZ)對(duì)耐藥菌的活性,因此,CAZ-AVI可作為PA感染的一種寶貴的治療選擇[12]。CAZ的藥動(dòng)學(xué)已被很好地表征,靜脈內(nèi)或肌內(nèi)給藥后的分布容積通常為15～20 L,可滲透至各種組織和體液中,包括胸腔積液、腹膜等[13]。也有研究結(jié)果表明,CAZ在肺組織中的滲透率僅為血漿的(20.6±8.9)%[14]。與之相似,根據(jù)臨床和動(dòng)物模型數(shù)據(jù),CAZ-AVI在上皮細(xì)胞襯液中的暴露量約為血漿藥物濃度的30%[15]。然而,Torres等[9]對(duì)醫(yī)院獲得性肺炎患者的研究中,并未發(fā)現(xiàn)CAZ-AVI在治療肺炎方面劣于美羅培南。檢索文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)更多CAZ-AVI治療由PA引起的肺部感染的臨床研究,需要有更多研究來(lái)關(guān)注這一問(wèn)題。

在納入的研究中,絕大多數(shù)的對(duì)照藥物為美羅培南。筆者發(fā)現(xiàn),目前發(fā)表的文獻(xiàn)普遍認(rèn)為CAZ-AVI在治療腸桿菌感染方面與碳青霉烯類抗菌藥物具有相當(dāng)?shù)寞熜16-18],與本研究觀點(diǎn)一致。但與上述文獻(xiàn)不同的是,本研究將感染類型限制為PA感染。國(guó)際最佳耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)(INFORM)通過(guò)測(cè)定來(lái)自亞太地區(qū)國(guó)家、拉丁美洲國(guó)家和美國(guó)的腸桿菌和PA臨床分離株的活性,發(fā)現(xiàn)與腸桿菌相比,PA也對(duì)CAZ-AVI具有高敏感性[19-21]。綜上,現(xiàn)有證據(jù)和本研究結(jié)論均支持CAZ-AVI用于治療PA感染患者。值得注意的是,根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù),PA對(duì)新型藥物的耐藥性方面,最令人擔(dān)憂的似乎是CAZ-AVI[3];甚至有文獻(xiàn)報(bào)告了經(jīng)CAZ-AVI治療后PA獲得耐藥性或最小抑菌濃度增加的病例[22-23]?？紤]上述因素,為防止PA獲得耐藥性從而減少藥物的可選擇性,是否應(yīng)該將CAZ-AVI作為治療PA感染的首選還需進(jìn)一步評(píng)估。

本研究仍具有一定的局限性:納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少,總體樣本量有限;方法學(xué)質(zhì)量方面,由于給藥方案不同,無(wú)法實(shí)現(xiàn)分配隱藏和雙盲,故有2項(xiàng)研究為隨機(jī)開放性研究;納入的人群在年齡、種族等方面存在一定的臨床異質(zhì)性,可能會(huì)影響結(jié)果的穩(wěn)定性;缺少報(bào)告PA感染患者使用CAZ-AVI發(fā)生不良反應(yīng)的研究,故其安全性還有待探討。

總之,關(guān)于PA感染,CAZ-AVI在臨床上與其他治療方案同樣有效。目前尚未有CAZ-AVI治療PA感染的Meta分析,本研究填補(bǔ)了這一方面的空白,為CAZ-AVI應(yīng)用于PA感染相關(guān)疾病提供了循證依據(jù),今后仍需要開展更多、更大規(guī)模的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。