劉曉飛,張春艷,賀向紅,陶 磊,孫金昊(河北省胸科醫(yī)院結核科,石家莊 050000)

1 資料與方法

1.1 資料來源

從2019—2020年于我院治療的耐藥肺結核患者中選取80例作為研究對象。納入標準:符合耐藥性肺結核診斷標準[11];患者及家屬知曉研究過程,并簽署知情同意書。排除標準:對研究藥物有過敏史者;有嚴重肝腎功能損傷者;患有精神疾病,無自主判斷能力者;患者或其家屬不同意。本研究已通過我院醫(yī)學倫理委員會批準(倫理編號:20181217)。根據(jù)治療方案的不同,將入選患者分為對照組和觀察組,每組40例。對照組患者中,男性19例,女性21例;年齡25～65歲,平均(44.98±2.38)歲;病程6個月至5年,平均(2.01±0.19)年;初次接受治療患者22例,復診患者18例;對1種藥物耐藥患者15例,對2種及以上藥物耐藥患者25例。觀察組患者中,男性20例,女性20例;年齡26～65歲,平均(45.28±2.17)歲;病程6個月至4年,平均(1.91±0.17)年;初次接受治療患者21例,復診患者19例;對1種藥物耐藥患者17例,對2種及以上藥物耐藥患者23例。兩組患者的年齡、病程和耐藥情況等基本資料具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均接受基礎治療(帕司煙肼片+吡嗪酰胺+丙硫異酰胺)12～18個月。對照組患者口服莫西沙星1次0.4 g,1日1次;肌內注射阿米卡星1次0.4 g,1日1次。觀察組患者在對照組的基礎上口服利奈唑胺片(規(guī)格:600 mg)1次600 mg,1日1次。治療期間,嚴密監(jiān)測患者肝腎功能。兩組患者均于治療6個月后評估療效。

1.3 觀察指標

(1)記錄患者病灶吸收時間、空洞閉合時間、抗酸染色涂片陰性時間和痰培養(yǎng)轉陰時間。(2)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗監(jiān)測患者血清中腫瘤壞死因子α(TNF-α)、降鈣素原(PCT)和sTREM-1水平。(3)采用分光光度法測定血清PON1水平。(4)治療期間嚴密監(jiān)測兩組患者的不良反應,如肝功能損傷、胃腸道不適、皮疹和神經(jīng)末梢炎等。

1.4 療效評定標準

顯效:患者接受治療后臨床癥狀消失,痰液中未檢出結核分枝桿菌,胸部X線檢查結果顯示肺部病灶吸收、空洞閉合;有效:患者接受治療后癥狀明顯減輕,痰液中結核分枝桿菌數(shù)量明顯減少,胸部X線檢查結果顯示病灶面積明顯減小、空洞趨向閉合;無效:未達到以上療效[11]?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后,觀察組患者的總有效率為90.0%(36/40),高于對照組的67.5%(27/40),差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.05,P=0.014),見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者臨床癥狀減輕時間比較

治療后,觀察組患者病灶吸收時間、空洞閉合時間、抗酸染色涂片陰性時間和痰培養(yǎng)轉陰性時間均顯著短于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者臨床癥狀減輕時間比較Tab 2 Comparison of clinical symptoms alleviation time between two groups

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥因子TNF-α、PCT水平比較

治療后,兩組患者血清炎癥因子TNF-α和PCT水平均明顯降低,與治療前相比,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);觀察組患者治療后的血清炎癥因子水平明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后血清TNF-α、PCT水平比較Tab 3 Comparison of the changes of serum TNF-α and PCT levels between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者治療前后血清PON1活性和sTREM-1表達水平比較

治療后,兩組患者血清PON1活性均顯著升高,且觀察組患者顯著高于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);對照組患者治療后血清sTREM-1表達水平較治療前降低,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);觀察組患者治療后血清sTREM-1表達水平較治療前顯著降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后血清PON1、sTREM-1表達水平比較Tab 4 Comparison of the expression of serum PON1 and sTREM-1 between two groups before and after treatment

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生情況

對照組、觀察組患者的不良反應發(fā)生率分別為80.0%(32/40)、77.5%(31/40),差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.031,P=0.860),見表5。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較Tab 5 Comparison of incidences of adverse drug reactions

3 討論

隨著抗菌藥物在全球范圍內的濫用,耐藥肺結核的發(fā)病率呈現(xiàn)升高趨勢,成為全球重要的公共衛(wèi)生問題。治療方案選擇不合理、患者依從性差和不規(guī)則用藥是該病發(fā)病率攀升的重要原因。依從性差會導致結核分枝桿菌產(chǎn)生多態(tài)性基因突變,從而產(chǎn)生耐藥性[12]。復診患者隨著復診次數(shù)的增加,治療難度也不斷加大,多次復診也增加了交叉感染的風險[13]。我國耐藥肺結核的發(fā)病率約為37%,其中多數(shù)患者對利福平或異煙肼耐藥,患有耐藥肺結核的老年患者的病死率>50%,給家庭和社會帶來沉重的負擔。

目前,聯(lián)合應用抗結核病藥和抗菌藥物的治療方案仍是治療耐藥肺結核的首選。臨床上治療耐藥肺結核的核心用藥為氟喹諾酮類抗菌藥物加二線抗結核病藥注射劑,再配合口服的抗結核病藥作為常規(guī)療法。莫西沙星屬于第4代氟喹諾酮類抗菌藥物,對呼吸系統(tǒng)具有高選擇性,吸收后主要分布于支氣管黏膜、肺部以及巨噬細胞等。阿米卡星屬于氨基糖苷類抗菌藥物,具有光譜抗菌作用,其與莫西沙星聯(lián)合應用能有效增強抗結核作用,且無交叉耐藥性[14-15]。研究結果顯示,莫西沙星和阿米卡星能夠較好地控制結核分枝桿菌感染和炎癥,促進肺部組織的修復。然而,在治療過程中結核分枝桿菌極易對氟喹諾酮類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥,尤其對于有氟喹諾酮類抗菌藥物使用史的患者。因此,必須尋找療效更好的治療方案,縮短用藥時間,減少病情復發(fā),降低耐藥菌株產(chǎn)生概率,提高疾病治愈率。利奈唑胺能抑制細菌蛋白質的合成,對肽基轉移酶活性無影響,其抑制細菌蛋白合成的機制為作用于細菌50 S核糖體,抑制mRNA與核糖體集合并阻止70 S復合物的形成[16-18]。利奈唑胺與莫西沙星、阿米卡星聯(lián)合應用能夠以多機制發(fā)揮抗菌作用,縮短患者治療周期,減少復發(fā),提高療效。

目前已有研究結果證明,利奈唑胺聯(lián)合其他核心藥物如氟喹諾酮類抗菌藥物等治療耐藥肺結核能取得顯著的臨床療效。本研究結果顯示,觀察組患者的總有效率比對照組更高;觀察組患者病灶吸收縮小時間和空洞閉合時間均短于對照組,說明患者肺部組織恢復較快,療效更好;觀察組患者抗酸染色涂片陰性時間和痰培養(yǎng)轉陰性時間也均短于對照組,提示利奈唑胺聯(lián)合莫西沙星和阿米卡星的抗結核分枝桿菌能力更強。

本研究進一步比較了兩組患者血清炎癥因子TNF-α、PCT水平。TNF-α為單核巨噬細胞分泌的促炎分子,能加快炎癥細胞的聚集活化,并加重炎癥反應[19]。PCT為炎癥標志物,能在一定程度反映肺結核的進展程度[20-21]。本研究中,治療后,兩組患者的TNF-α、PCT水平均顯著降低,而觀察組患者降低更為顯著。說明肺結核的發(fā)展與體內炎癥反應水平密切相關,觀察組治療方案能更有效地抑制肺結核的進展,減輕炎癥因子對肺部組織的損害。

PON1和sTREM-1分別反映體內的氧化應激水平和肺結核的預后情況。本研究結果顯示,兩組患者治療后的PON1水平均顯著升高,說明氧化應激水平有所改善;而觀察組患者改善更為明顯,說明聯(lián)合利奈唑胺能進一步改善患者體內氧化應激水平,減輕結核分枝桿菌導致的慢性氧化應激損傷;治療后,觀察組患者的sTREM-1水平顯著低于對照組,說明觀察組患者預后更好。

綜上所述,相比于僅應用莫西沙星和阿米卡星,聯(lián)合應用利奈唑胺能顯著提高耐藥肺結核患者的治療有效率,加快肺部組織的恢復,更快清除體內致病的結核分枝桿菌,從而縮短治療時間;并且能夠有效降低體內炎癥因子水平和氧化應激水平,改善預后,為耐藥肺結核的治療提供有益的治療思路。