蔣南飛,葛來安,賀柯慶,謝明君,黃雪云,張靜坤(江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院消化一科,南昌 330000)

肝硬化合并腸道菌群失調(diào)在臨床上較為常見。有研究結(jié)果表明,出現(xiàn)肝硬化及相關(guān)并發(fā)癥時,20%～75%的患者易出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)的臨床表現(xiàn)[1]。目前,西醫(yī)對于該病的治療為常規(guī)保肝、利尿、營養(yǎng)支持和抗病毒等對癥治療[2]。其中,針對腸道菌群失調(diào)的治療主要是補(bǔ)充益生菌、益生元,使用較多的是雙歧桿菌三聯(lián)活菌[3]。但實(shí)際療效并不理想,多出現(xiàn)反復(fù)遷延。中醫(yī)學(xué)并無肝硬化、腸道菌群失調(diào)和肝硬化合并菌群失調(diào)的相關(guān)病名,根據(jù)肝硬化的臨床表現(xiàn)將之歸類為“積聚”“鼓脹”,根據(jù)腸道菌群失調(diào)的臨床表現(xiàn)將之歸類為“泄瀉”“便秘”。中醫(yī)臨床對此則多應(yīng)用中藥、針灸和推拿等方法辨證治療,取得了一定的療效。但由于肝硬化合并腸道菌群失調(diào)的發(fā)病機(jī)制尚不明確,中醫(yī)對其仍處于探索階段,未形成被廣泛認(rèn)可的辨證論治方法、方藥和療法等。近年來,作為中醫(yī)灸療分支的蒸臍療法對腸道菌群失調(diào)的療效,以及腸道菌群失調(diào)與肝硬化之間的相互作用[4],均逐漸引起業(yè)界的關(guān)注。特別是隨著“肝腸軸”[5]理論研究的深入及影響擴(kuò)大,腸道菌群的存在與肝硬化發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系越來越受到重視,學(xué)界逐漸認(rèn)識到,腸道菌群失調(diào)的嚴(yán)重程度與肝病的臨床表現(xiàn)密切相關(guān)[6]。微生物因素是許多不同肝病及肝病各個階段的驅(qū)動力,并有確定證據(jù)表明微生物群在這些疾病中起著關(guān)鍵作用[7]。但相關(guān)的中醫(yī)藥研究,特別是基于肝腸軸理論的蒸臍療法對肝硬化合并腸道菌群失調(diào)的療效還有待深入探索。本研究采用中藥蒸臍療法,佐以肝硬化的西醫(yī)常規(guī)診療,對肝硬化合并腸道菌群失調(diào)的患者進(jìn)行了臨床研究,取得了良好的療效,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究選取2021年3月至2022年9月于我院消化科就診的80例肝硬化患者作為研究對象。(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會等單位聯(lián)合編制的《肝硬化診治指南》[8]進(jìn)行肝硬化診斷。腸道菌群失調(diào)診斷標(biāo)準(zhǔn),①病史中具有明確能引起腸道菌群失調(diào)的原發(fā)性疾病;②有腸道菌群失調(diào)的臨床表現(xiàn),如腹瀉、腹脹、腹痛、腹部不適等癥狀;③有腸道菌群失調(diào)的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)[9-11]。(2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》[12]中屬于水濕內(nèi)阻和脾腎陽虛證型進(jìn)行診斷。(3)自擬中醫(yī)癥狀體征分級量化標(biāo)準(zhǔn)臨床癥狀及體征評分:依據(jù)癥狀輕重,分為輕、中、重三級,其中主癥依次計分2、4、6分,次癥計分1、2、3分。(4)納入標(biāo)準(zhǔn):符合上述肝硬化及腸道菌群失調(diào)的西醫(yī)診斷及中醫(yī)水濕內(nèi)阻和脾腎陽虛證型的肝硬化患者診斷標(biāo)準(zhǔn);不伴有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病;簽署知情同意書,愿意配合治療。(5)排除標(biāo)準(zhǔn):合并冠心病、腎臟疾病和肺部疾患等患者;影像學(xué)檢查結(jié)果提示肝硬化、肝癌等患者;入組前1個月使用過二甲雙胍及調(diào)脂、保肝藥物者;妊娠或哺乳期婦女。(6)剔除標(biāo)準(zhǔn):①研究期間未按規(guī)定服用治療藥物而影響療效判定者;②研究期間聯(lián)合應(yīng)用其他藥物影響本研究療效評價者;③病例資料不全而影響療效評估者;④依從性差,不能完成整個方案者。

采用單盲、隨機(jī)的方法分組,每組40例。對照組患者中,男性30例,女性10例;年齡33～71歲,平均(54.9±9.1)歲;平均病程(7.9±3.2)年;Child-Pugh分級:A級22例,B級14例,C級4例。觀察組患者中,男性28例,女性12例;年齡41～74歲,平均(56.3±8.7)歲;平均病程(7.6±3.1)年;Child-Pugh分級:A級20例,B級16例,C級4例。兩組患者一般資料具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均予以口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(規(guī)格:0.21 g/粒),1次2粒,1日2次,持續(xù)治療12周,期間每4周隨訪1次。

另對觀察組患者進(jìn)行蒸臍治療干預(yù),取附子50 g,干姜50 g,小茴香50 g,黃芪100 g,蒼術(shù)100 g,白術(shù)100 g,甘遂10 g,大棗10 g,研磨成粉末,并以醋200 mL混合制成3×3 cm圓柱形藥柱,稍作陰干后作為蒸臍藥物,置于患者臍部(神闕穴),并采用我院自制艾條及蒸臍裝置對患者進(jìn)行蒸臍治療,每次蒸臍90 min,蒸臍后將蒸臍藥物以醫(yī)用膠布包裹固定,12 h后取下,并用溫水清洗臍部,囑腹部注意保暖,每周蒸臍3次,持續(xù)治療12周。

同時,兩組患者參照代謝綜合征的治療意見給予生活方式干預(yù)[13-14]。推薦中等程度的熱量限制,肥胖成人每日熱量攝入需減少2 092～4 184 kJ(500～1 000 kcal);改變飲食組分,建議低糖低脂的平衡膳食,減少含果糖飲料以及飽和脂肪和反式脂肪的攝入,并增加膳食纖維含量;推薦食用可增加益生菌的發(fā)酵酸奶;中等量有氧運(yùn)動可增加骨骼肌胰島素敏感性、減少內(nèi)臟脂肪,建議每周4次以上,累計鍛煉時間至少150 min;建議患者戒煙限酒,改變久坐等不良行為方式。

1.3 觀察指標(biāo)

在治療前和治療12周后,收集患者的血液和糞便樣本。采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測患者的腸道菌群數(shù)量,包括腸桿菌科、梭菌科、產(chǎn)堿桿菌科、瘤胃球菌科和毛螺菌科等各科菌群的數(shù)量[15-16]。觀察患者的肝功能[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)和白蛋白(ALB)]、肝臟病變程度和病情穩(wěn)定程度等指標(biāo)和臨床分期(Child-Pugh分級)等。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參照《肝硬化臨床診斷、中醫(yī)辨證和療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)》[17],將療效分為顯效、好轉(zhuǎn)、無效。(1)肝硬化改善療效。顯效:療程(3個月)結(jié)束時,①癥狀完全消失,一般情況良好;②肝脾腫大穩(wěn)定不變,無叩痛及壓痛,有腹水者腹水消失;③肝功能(ALT、膽紅素、ALB/球蛋白或蛋白電泳)恢復(fù)正常;以上3項指標(biāo)保持穩(wěn)定6個月至1年。好轉(zhuǎn)(有效):療程結(jié)束時,①主要癥狀消失或明顯好轉(zhuǎn);②肝脾腫大穩(wěn)定不變,無明顯叩痛及壓痛,有腹水者腹水減輕>50%而未完全消失;③肝功能指標(biāo)下降幅度>50%而未完全正常。無效:未達(dá)好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)或惡化者。(2)腸道菌群改善療效。根據(jù)《腸道菌群糞便涂片檢查圖譜》[18]和《腸道菌群失調(diào)診斷治療建議》[19]中腸道菌群失調(diào)的臨床表現(xiàn),自擬評定標(biāo)準(zhǔn)。①顯效,治療后,每個視野下的細(xì)菌數(shù)量升至正常范圍(501～5 000個細(xì)菌),且腹瀉、腹脹、腹痛和腹部不適等癥狀明顯減輕或完全消失;②有效,治療后,每個視野下的細(xì)菌數(shù)量升至101～500個細(xì)菌(Ⅰ度腸道菌群失調(diào)范圍),且腹瀉、腹脹、腹痛和腹部不適等癥狀有一定程度的改善但可能沒有完全緩解,或腹瀉、腹脹、腹痛和腹部不適等癥狀明顯減輕或完全消失但細(xì)菌數(shù)量仍<501個;③無效,治療后,每個視野下的細(xì)菌數(shù)量仍<11個細(xì)菌(Ⅲ度腸道菌群失調(diào)范圍)或仍<501個細(xì)菌(Ⅱ度腸道菌群失調(diào)范圍),或腹瀉、腹脹、腹痛和腹部不適等癥狀沒有改善,甚至可能惡化。顯效、好轉(zhuǎn)(有效)計入總有效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,連續(xù)變量用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較,離散變量用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較;P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

觀察組患者肝硬化癥狀改善的總有效率為75.0%,顯著高于對照組的50.0%;腸道菌群改善的總有效率為80.0%,顯著高于對照組的52.5%;兩組患者的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1—2。

表2 兩組患者腸道菌群改善的療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of efficacy for improvement of gut microbiota between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者治療前后肝功能比較

觀察組患者治療后ALT、AST和TBIL水平較治療前明顯降低,ALB水平較治療前明顯升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P分別為0.011、0.002、0.005和0.001);而對照組治療前后ALT、AST、TBIL和ALB水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較Tab 3 Comparison of liver function indicators between two groups before and after treatment

2.3 兩組患者治療前后腸道菌群豐度變化

觀察組患者治療后雙歧桿菌科和厚壁菌門細(xì)菌的豐度明顯升高,而擬桿菌科的豐度也有所升高,尤其是擬桿菌門細(xì)菌的豐度升高更為明顯,其他菌科如大腸埃希菌、梭菌和產(chǎn)堿桿菌等均有所降低;而對照組患者治療后,各菌的豐度變化相對較小,其中只有雙歧桿菌科的豐度有所升高,而其他菌的豐度均降低。治療后,觀察組患者雙歧桿菌科、厚壁菌門/擬桿菌門細(xì)菌的豐度明顯高于治療前,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);對照組患者治療后雙歧桿菌科的豐度較治療前升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后腸道菌群相對豐度變化比較Tab 4 Comparison of relative abundance changes in gut microbiota between two groups before and after treatment %)

2.4 兩組患者治療前后腸道菌群數(shù)量變化

治療前,觀察組和對照組患者的腸道菌群數(shù)量基本相同。治療后,觀察組患者的大腸埃希菌、產(chǎn)堿桿菌、厚壁菌門細(xì)菌和擬桿菌門細(xì)菌數(shù)量都有顯著減少,而對照組的菌群數(shù)量幾乎沒有明顯變化。

治療后,觀察組患者的大腸埃希菌、產(chǎn)堿桿菌科細(xì)菌數(shù)量較治療前明顯降低,雙歧桿菌、厚壁菌門/擬桿菌門細(xì)菌數(shù)量較治療前明顯升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);而對照組患者治療前后各科細(xì)菌數(shù)量變化的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 兩組患者治療前后腸道菌群的數(shù)量變化表Tab 5 Quantitative changes in gut microbiota between two groups before and after log10(CFU/g)]

2.5 不良反應(yīng)

本研究未發(fā)現(xiàn)患者有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。兩組患者惡心、嘔吐、頭痛和眩暈等不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 6 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 討論

研究結(jié)果表明,許多肝臟疾病與腸道菌群失調(diào)有關(guān)[20]。然而,目前尚不清楚腸道菌群失調(diào)是肝損傷的原因還是結(jié)果[21]。但可以明確的是,腸道菌群失調(diào)是肝硬化發(fā)生和發(fā)展的重要因素之一。

肝腸軸是肝和腸之間的雙向通信途徑。肝臟通過門靜脈從腸道接收大部分血液,攜帶腸道的營養(yǎng)物質(zhì)和微生物產(chǎn)物。反過來,肝臟分泌膽汁進(jìn)入腸道,幫助消化和吸收脂肪和脂溶性維生素。肝臟還通過分泌抗微生物肽和調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng),發(fā)揮維護(hù)腸道微生物組成和功能的關(guān)鍵作用。當(dāng)肝硬化引起的肝腸平衡被打破,進(jìn)入腸道的膽汁酸及其他活性物質(zhì)分泌,致使腸道菌群失衡,菌群失衡后菌群代謝產(chǎn)生的內(nèi)毒素經(jīng)門靜脈循環(huán)進(jìn)入肝臟,進(jìn)一步造成肝臟損傷,由此形成惡性循環(huán)[22]。即肝硬化并發(fā)腸道菌群失調(diào)的發(fā)病機(jī)制可能是肝硬化導(dǎo)致肝腸軸失衡。故對肝硬化并發(fā)腸道菌群失調(diào)患者的診療思路應(yīng)該為“肝腸同治,重建肝腸軸動態(tài)平衡”。

中醫(yī)在治療消化系統(tǒng)疾病中具有獨(dú)特的優(yōu)勢。中醫(yī)蒸臍療法具有經(jīng)脈穴位刺激作用、藥物治療作用和物理刺激作用三位一體的作用。臨床實(shí)踐表明,中醫(yī)蒸臍療法在治療腸道菌群失調(diào)方面具有較好的療效[23]。

中醫(yī)學(xué)對于蒸臍療法的記載最早可追溯至春秋戰(zhàn)國時期成書的《五十二病方》,其后由西漢至明清的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)均多有記載。從記載及驗(yàn)方來看,蒸臍療法治療的病癥具有廣泛性,涉及內(nèi)、外、兒、婦、男、骨等多種疾病。但最常見的用途是消化系統(tǒng)疾病、肝膽系統(tǒng)疾病。究其原因,臍為神闕穴所在,是任、沖、帶三脈交會之穴。其中,帶脈有“總約諸脈”之功能,其結(jié)構(gòu)中心為橫膈,不僅與十二經(jīng)脈相連,且同時連接于五臟,故對帶脈施灸可影響全身[24]。神闕穴既是胚胎與母體物質(zhì)和能量交換的門戶,也是胚胎發(fā)育腹壁最終閉合之處,且其周圍神經(jīng)豐富、血管較多、皮膚較薄,是帶脈中較為特殊的穴位。因此,對神闕穴施灸,一方面藥物可以較快滲透進(jìn)入人體擴(kuò)散至全身,另一方面對增強(qiáng)臟腑功能、調(diào)節(jié)神經(jīng)和內(nèi)分泌、改善微循環(huán)等具有較好作用。此外,在解剖學(xué)中,神闕穴無皮下脂肪,表皮角質(zhì)層較薄,連接著筋膜、腹膜,神經(jīng)及神經(jīng)連接較為豐富,靜脈網(wǎng)密布,其與大小腸的聯(lián)系尤其密切。

本研究中,蒸臍療法的臨床作用通過3個方面實(shí)現(xiàn)。(1)經(jīng)脈穴位刺激作用。神闕穴與臟腑經(jīng)脈均有著廣泛且密切的聯(lián)系。由于神闕穴表皮較薄,因此滲透性強(qiáng),見效快速。有研究結(jié)果表明,對神闕穴進(jìn)行刺激,有助于增強(qiáng)免疫功能,激活神經(jīng)末梢,調(diào)整人體臟腑氣血功能,從而達(dá)到扶正祛邪、調(diào)整陰陽、治愈疾病的效果[25]。(2)藥物治療作用。附子和干姜為辛熱發(fā)散之藥,用以開腠理、通經(jīng)絡(luò)(亦有散寒之功用);蒼術(shù)為化濕之藥,用以行氣燥濕;小茴香與附子、干姜共為散寒之藥,用以散寒溫陽;甘遂為祛風(fēng)之藥,用以祛風(fēng)散結(jié);大棗為補(bǔ)益之藥,用以補(bǔ)中益氣及中和甘遂之毒性;黃芪、白術(shù)為溫補(bǔ)之藥,用以益氣補(bǔ)氣;白醋為行氣活血之藥(亦有發(fā)散之功用),用以行氣活血、運(yùn)化諸藥。此方兼顧標(biāo)本,扶正祛邪,調(diào)整陰陽,運(yùn)脾化濕,理氣行水,溫補(bǔ)脾腎,能刺激腸管,增加腸內(nèi)腸液,促腸內(nèi)蠕動,其中辛熱發(fā)散藥物可以由神闕穴迅速滲透體內(nèi),并刺激毛細(xì)孔擴(kuò)張,幫助其他藥物快速吸收,實(shí)現(xiàn)療效。(3)物理刺激作用。蒸臍療法為灸療之一,其通過物理刺激配合藥物達(dá)到激發(fā)氣血、通經(jīng)活絡(luò)、祛寒祛濕和散結(jié)消腫等功效,進(jìn)而溫煦臟腑、調(diào)節(jié)免疫功能。蒸臍療法的裝置及藥物的物理熱輻射刺激,同樣具有擴(kuò)張毛細(xì)孔,行氣活血、通經(jīng)活絡(luò)和祛寒除濕等作用,擴(kuò)張的毛細(xì)孔有助于藥物的快速滲入吸收及加速療效進(jìn)程;更重要的是,熱輻射提高了作用部位及附近乃至全身的溫度,有利于加速新陳代謝及提高腸道菌群的活躍程度。

本研究中,觀察組患者治療后的肝功能改善情況優(yōu)于對照組。在腸道菌群豐度方面,觀察組患者治療后雙歧桿菌科和厚壁菌門細(xì)菌的豐度明顯增加,而擬桿菌科的豐度也有所增加,尤其是擬桿菌門細(xì)菌的豐度增加更為明顯;而對照組患者治療后,各菌科的豐度變化相對較小,其中只有雙歧桿菌科的豐度增加了一些,而其他菌科的豐度都有所降低。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者雙歧桿菌科、厚壁菌門細(xì)菌和擬桿菌門細(xì)菌的豐度變化在治療前后的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而對照組患者只有雙歧桿菌屬的豐度變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在菌群數(shù)量方面,治療前,觀察組和對照組患者的腸道菌群數(shù)量基本相同;治療后,觀察組患者的腸道菌群數(shù)量相對于對照組顯著增加。具體而言,觀察組患者的大腸埃希菌科、產(chǎn)堿桿菌科、雙歧桿菌科、厚壁菌門細(xì)菌和擬桿菌門細(xì)菌數(shù)量都有顯著增加,而對照組患者的菌群數(shù)量幾乎沒有明顯變化。上述結(jié)果表明,蒸臍療法對肝硬化患者的腸道菌群數(shù)量有著顯著的改善作用?？赡苁且?yàn)檎裟毌煼梢酝ㄟ^調(diào)整腸道微生物組成來提高患者的腸道菌群多樣性,從而改善肝硬化患者的病情。這些發(fā)現(xiàn)有望為肝硬化患者的治療提供新的思路,但是受限于樣本量,需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證和深入探索。肝硬化并發(fā)腸道菌群失調(diào)的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,但中醫(yī)蒸臍療法在調(diào)節(jié)肝腸軸平衡、治療腸道菌群失調(diào)等方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢和顯著的療效。

蒸臍療法在臨床應(yīng)用中可能出現(xiàn)一些不良反應(yīng),包括局部皮膚燙傷、瘙癢、紅腫、水泡和發(fā)熱等,但本研究中觀察組患者均未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。另外,個別患者可能會出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭痛、眩暈等輕微的全身不適癥狀。需要在治療期間密切觀察患者的反應(yīng),并在必要時停止治療或采取相應(yīng)的處理措施。本研究中未發(fā)現(xiàn)患者有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

綜上所述,蒸臍療法對于調(diào)節(jié)肝硬化患者的腸道菌群和改善肝功能表現(xiàn)出顯著效果,為肝硬化患者的治療提供了新的思路。然而,鑒于樣本量有限,仍需進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證和深入探究該療法的機(jī)制和效果。