申書娟,李方捷,馬 燕,李 紅,馬 樂,時(shí)夢(mèng)嵐,毛葉萌,吳曉瑾

0 引言

橫紋肌溶解癥(Rhabdomyolysis,RM)是指由于各種原因所致橫紋肌細(xì)胞組織急性壞死后分解,肌酸激酶(CK)、肌紅蛋白等肌肉細(xì)胞內(nèi)成分入血,引起內(nèi)環(huán)境紊亂,嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致急性腎損傷(Acute kidney injury,AKI)、多器官功能不全綜合征(Multiple organ dysfunction syndmme,MODS)、甚至死亡的臨床綜合征。RM多伴有急性肝腎功能損傷及代謝紊亂[1],15%～33%的患者可出現(xiàn)急性腎損傷,病死率高達(dá)10%[2]。隨著CK水平的升高,AKI 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也增加[3]。藥物可以導(dǎo)致嚴(yán)重的RM,其中血脂調(diào)節(jié)藥、抗感染藥和精神類藥物所占比例最高,聯(lián)合用藥使風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。本文對(duì)臨床藥師參與1例丙戊酸鈉(Sodium valproate,VPA)所致橫紋肌溶解癥伴肝損傷的治療過程進(jìn)行分析,以期為臨床用藥提供參考。

1 病史摘要

1.1 病例簡(jiǎn)介 患者,男,83歲,身高165 cm,體重56 kg。2018年開始出現(xiàn)記憶減退,經(jīng)常找不到東西,后記憶力逐漸下降,出門找不到家;2020年8月予外院就診,診斷為阿爾茨海默病,予重酒石酸卡巴拉汀膠囊3 mg bid po,病情平穩(wěn)。既往有糖尿病史,目前服用阿卡波糖膠囊50 mg tid po、胰島素注射液12 U qn ih聯(lián)合門冬胰島素注射液12 U tid ih,血糖控制一般。2021年9月,患者無明顯誘因出現(xiàn)幻覺,自言自語(yǔ),稱家里著火了,要求家里放一桶水。服藥依從性差,進(jìn)食差。近半年出現(xiàn)吵鬧,行為紊亂,無故發(fā)脾氣,癥狀較之前明顯加重。2022年2月至外院就診,給予利培酮1.5 mg bid po控制精神行為癥狀,氯硝西泮片1 mg qn po助夜眠治療。近1周家屬覺其出現(xiàn)四肢無力,上午昏沉,下午精神可,但仍有吵鬧、行為紊亂等癥狀。家屬難以管理,要求住院治療,于2022年11月3日入我院治療。入院診斷:阿爾茨海默病性癡呆、糖尿病。

1.2 治療經(jīng)過 入院后體格檢查:T 36.7 ℃,P 124次/min,R 23次/min,BP 139/88 mmHg。輔助檢查:肌酸激酶(CK) 125 U/L,肌酸激酶同工酶(CK-MB) 24 U/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 14 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 19 U/L,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT) 13 U/L,K+4.28 mmol/L,Na+141.0 mmol/L,白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC) 7.40×109/L,中性粒細(xì)胞比例(NEUT%)72.7%,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)4.13×1012/L,血紅蛋白(Hb)122 g/L,降鈣素原(PCT)0.04 ng/ml;精神檢查:情感不穩(wěn),入睡困難,早醒,近事及遠(yuǎn)事均遺忘,即刻記憶力障礙,常識(shí)差,理解和抽象概括能力差,自知力缺乏,注意力無異常,未引出思維形式和內(nèi)容障礙。入院后延用門診藥物:卡巴拉汀膠囊6 mg bid po促認(rèn)知、利培酮口服液1 ml qn po控制精神癥狀、佐匹克隆7.5 mg qn po促夜眠、胰島素注射液12 U qn ih、門冬胰島素30注射液8 U tid ih、阿卡波糖50 mg tid po控制血糖。11月5日,患者3 d未解大便,小便正常,予舒秘膠囊0.6 g qd通便。11月7日,仍表現(xiàn)吵鬧,胡言亂語(yǔ),認(rèn)知功能下降,簡(jiǎn)易認(rèn)知狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)評(píng)分7分,加用喹硫平片12.5 mg qn po控制精神癥狀,美金剛口服液2.5 ml qn po改善認(rèn)識(shí)。11月11日,患者在病室中出現(xiàn)大喊大叫、行為紊亂,考慮精神行為癥狀加重,予調(diào)整為喹硫平片中午12.5 mg po,晚上25 mg po,加用丙戊酸鈉緩釋片250 mg qd po穩(wěn)定情緒。11月14日,患者表現(xiàn)仍吵鬧,接觸差,問答不切題,將美金剛口服液加至5 ml qn po。11月16日,患者仍舊吵鬧,飲食欠規(guī)律,接觸欠佳,定向差,問答不切題,并有精神癥狀。生化檢查:ALT 454 U/L,AST 570 U/L,Cr 127 μmol/L,CK 12 707 U/L,CK-MB 233 U/L,K+4.41 mmol/L,Na+155.6 mmol/L,尿潛血陽(yáng)性(+)。臨床藥師考慮丙戊酸鈉可引起肝功能損傷,以及有引起橫紋肌溶解的不良報(bào)告,建議醫(yī)生停用丙戊酸鈉,醫(yī)生采納。將喹硫平片加至中午12.5 mg po、晚上75 mg po控制精神癥狀,其余治療方案不變。11月17日,患者吵鬧較前稍緩解,院外會(huì)診意見:肝損傷、橫紋肌溶解,予0.9%氯化鈉注射液(NS)250 ml+復(fù)方甘草酸苷注射液40 ml qd ivgtt,雙環(huán)醇片25 mg tid po降酶保肝治療,復(fù)方氨基酸注射液(18AA-II)+維生素C注射液2 g+維生素B6注射液200 mg+5%葡萄糖注射液(GS)500 ml補(bǔ)液治療。11月19日,患者大小便通暢,意識(shí)清,偶有胡言亂語(yǔ),尿潛血轉(zhuǎn)陰,予以心電監(jiān)護(hù)、吸氧,并定期復(fù)查生化指標(biāo),CK、CK-MB持續(xù)降低(由圖1),ALT、AST、Cr也逐漸下降至正常,見圖2。11月29日,患者CK及肝酶恢復(fù)正常,飲食較前好轉(zhuǎn),停補(bǔ)液,接觸交流較前好轉(zhuǎn),病情平穩(wěn)。

圖1 不同住院時(shí)間患者的CK、CK-MB值

圖2 不同住院時(shí)間患者 Cr、ALT、AST值

2 討論

2.1 橫紋肌溶解癥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 目前,國(guó)際上尚無統(tǒng)一的RM診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床主要通過病史并結(jié)合臨床表現(xiàn)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查,從病因診斷、橫紋肌溶解的診斷及并發(fā)癥診斷3個(gè)方面綜合判斷。RM典型的“三聯(lián)征”為肌痛、肌無力和深色尿,僅不到10%的患者表現(xiàn)為“三聯(lián)征”,超過50%的患者無肌痛、肌無力表現(xiàn),最初僅表現(xiàn)出深色尿的癥狀[5]。CK是反映肌細(xì)胞損傷最敏感的指標(biāo),CK顯著增高(高于正常高值5倍以上或>1 000 U/L)并能排除心、腦等損害導(dǎo)致的CK水平升高或同工酶提示損害來自骨骼肌,則基本確診[6]。肌紅蛋白的半衰期為 2～4 h,肌紅蛋白濃度在肌肉損傷后 6～8 h內(nèi)趨于正常。由于血漿肌紅蛋白的半衰期短,對(duì)診斷的敏感性不如 CK,從而導(dǎo)致假陰性測(cè)試[7]。此外,若尿潛血陽(yáng)性但鏡檢無或僅有少數(shù)紅細(xì)胞且伴有CK水平顯著增高,亦可確診。

AST、ALT廣泛存在于肝、腎、骨骼肌及腦中,其中ALT主要存在于肝中,AST以心肌含量最高,其次為肝。ALT、AST屬細(xì)胞內(nèi)功能酶,細(xì)胞內(nèi)外有巨大的濃度差,正常時(shí)血清中此兩種酶活性很低,肝細(xì)胞或肌肉損傷時(shí)可顯著升高[8],橫紋肌溶解癥中,可由于骨骼肌損傷而導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高,多項(xiàng)研究表明,血清AST和ALT的變化與CK水平相關(guān)[9-11],在無明顯肝臟疾病的橫紋肌溶解癥患者中,AST通常高于ALT[12],因此,AST、ALT也是輔助診斷橫紋肌溶解癥的指標(biāo)。

該患者CK高達(dá)12 707 U/L,且伴有尿潛血陽(yáng)性(+),尿色為深黃色、AST、ALT均較高,AST>ALT,基本確診為橫紋肌溶解伴肝損傷。

2.2 VPA對(duì)橫紋肌及肝酶的影響 肝毒性是VPA納入FDA黑框警告的一類不良反應(yīng),曾因肝功能衰竭而致死。臨床多表現(xiàn)為短暫的血清轉(zhuǎn)氨酶升高,極少數(shù)情況下出現(xiàn)嚴(yán)重的肝毒性,多出現(xiàn)在治療前6個(gè)月。VPA肝毒性的發(fā)生機(jī)制尚不明確,但諸多研究認(rèn)為肝毒性的機(jī)制可能有:①VPA及其代謝物可抑制線粒體β-氧化,進(jìn)而干擾三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化,影響線粒體功能,甚至導(dǎo)致肝損傷;②線粒體功能障礙抑制β-氧化代謝,CYP450酶介導(dǎo)的ω-氧化代償性增加,生成的肝毒性物質(zhì)啟動(dòng)細(xì)胞死亡信號(hào),加重肝損傷;③VPA可誘導(dǎo)脂質(zhì)代謝紊亂,引起肝脂肪變性,可能導(dǎo)致肝臟毒性[13]。

VPA所致橫紋肌溶解報(bào)道較少,Walker等[14]報(bào)道了2例由VPA治療導(dǎo)致橫紋肌溶解癥的病例,分別為44 歲的非洲裔美國(guó)女性和60歲的西班牙裔男性,2例患者均接受至少5年的VPA治療。治療后,女性患者死亡,男性患者恢復(fù)出院。Meyer等[15]報(bào)道1例癲癇癥嬰兒服用VPA后出現(xiàn)嚴(yán)重橫紋肌溶解,停用VPA后,血清CK和肌紅蛋白水平逐漸下降,并在1周內(nèi)恢復(fù)正常。

此外,應(yīng)警示可能患有Ⅱ型肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶缺陷者,注意VPA致橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增高。Kottlors 等[16]首次報(bào)道了CPTII型缺陷患者由VPA引發(fā)急性橫紋肌溶解癥的發(fā)生。長(zhǎng)鏈脂肪酸構(gòu)成人類在長(zhǎng)時(shí)間禁食或運(yùn)動(dòng)期間產(chǎn)生能量的主要來源,VPA可通過嚴(yán)重?fù)p害脂肪酸 β-氧化而導(dǎo)致 CPTII型缺陷患者發(fā)生急性橫紋肌溶解癥,CPTII型缺陷患者應(yīng)避免使用VPA。

2.3 橫紋肌溶解癥與藥物使用相關(guān)性評(píng)價(jià) 該患者入院時(shí),延用門診的藥物治療方案,肌酸激酶及肝酶均正常,11月11日加用VPA,11月16日患者出現(xiàn)橫紋肌溶解,停用VPA并補(bǔ)液治療,11月19日肌酸激酶及肝酶持續(xù)下降,11月29日肌酸激酶及肝酶均降至正常。其中聯(lián)合用藥卡巴拉汀膠囊6 mg bid po、利培酮口服液1 mg qn po、佐匹克隆7.5 mg qn po、胰島素注射液12 U qn ih、門冬胰島素30注射液8 U tid ih、阿卡波糖50 mg tid po,在不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)用藥品種和劑量未發(fā)生變化。

根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的不良反應(yīng)因果判定方法進(jìn)行如下判定:①患者在服用VPA期間出現(xiàn)橫紋肌溶解與肝酶升高,不良反應(yīng)的發(fā)生與VPA的使用有合理的時(shí)間關(guān)系;②藥品說明書中載明VPA可導(dǎo)致橫紋肌溶解及肝損傷;③停用VPA后,橫紋肌溶解及肝功能指標(biāo)持續(xù)恢復(fù);④此后未再次使用VPA;⑤合并用藥中可能導(dǎo)致橫紋肌溶解的有喹硫平,但橫紋肌溶解及肝功能恢復(fù)后,應(yīng)用上述藥物并未再次發(fā)生RM。排除其他疾病引起該不良反應(yīng)的可能性,VPA致橫紋肌溶解及肝損傷可能性最大,因果關(guān)系評(píng)價(jià)為“很可能”。

3 不良反應(yīng)的處理

懷疑橫紋肌溶解癥時(shí),無論其病因如何,最重要的治療目標(biāo)之一是避免急性腎損傷[17-18]。橫紋肌溶解的治療原則為去除誘因和支持治療[19],患者行為紊亂,胡言亂語(yǔ),有幻覺妄想,CK及肝酶均升高,VPA的肝毒性納入了FDA黑框警告,且有橫紋肌溶解不良反應(yīng)的報(bào)道,臨床藥師綜合考慮以上因素,建議臨床醫(yī)生先暫停使用VPA,同時(shí)補(bǔ)液,擴(kuò)大腎血流量,增加腎小球率過濾和排尿。對(duì)于橫紋肌溶解癥的治療仍存在爭(zhēng)議,美國(guó)創(chuàng)傷危重癥外科協(xié)會(huì)委員會(huì)臨床共識(shí)建議(2022年版),選用乳酸林格氏溶液或生理鹽水(0.9%或0.45%)作為復(fù)蘇液體,可以400 ml/h為起始速率,目標(biāo)導(dǎo)向治療的尿量為1～3 ml/(kg·h),最高可達(dá)300 ml/h[20],同時(shí)也指出,碳酸氫鈉和/或利尿劑(甘露醇、袢利尿劑)預(yù)防橫紋肌溶解引起的 AKI 療效的臨床研究因缺乏適當(dāng)?shù)膶?duì)照組、標(biāo)準(zhǔn)化定義、回顧性設(shè)計(jì)和低統(tǒng)計(jì)功效而受到限制。橫紋肌溶解癥的管理指南指出,靜脈液體復(fù)蘇降低了橫紋肌溶解癥患者急性腎功能衰竭的發(fā)生率和透析需求,給予碳酸氫鹽和甘露醇均未改善橫紋肌溶解癥患者急性腎功能衰竭的發(fā)生率和透析需求[21]。有文獻(xiàn)指出,僅在需要糾正酸中毒的情況下才應(yīng)使用碳酸氫鈉,盡管采用足夠的液體,也只能在尿量維持在300 ml/h或更高時(shí),才能應(yīng)用[22]。該患者予復(fù)方甘草酸苷注射液、雙環(huán)醇片降酶保肝治療,復(fù)方氨基酸注射液、維生素C注射液、維生素B6注射液、5% GS補(bǔ)液治療,小便正常后,CK及肝酶逐步恢復(fù)正常。

患者腎功能不全,入院時(shí)eGFR為57 ml/min,橫紋肌溶解癥發(fā)生時(shí),eGFR一度下降至30 ml/min,給予患者去除誘因支持治療,隨著不良反應(yīng)的好轉(zhuǎn),腎功能逐漸恢復(fù)。11月29日,eGFR升至65 ml/min。對(duì)于輕中度腎功能不全患者,藥品說明書中提示,利培酮可根據(jù)個(gè)人需要,劑量逐漸加至1日2次,1次1～2 mg,該患者用量為1 mg,在推薦劑量范圍之內(nèi)。腎功能損害患者長(zhǎng)期服用佐匹克隆后,未檢測(cè)到佐匹克隆及其代謝產(chǎn)物的蓄積,為保證安全性,佐匹克隆可減至3.75 mg,在7.5 mg/d的情況下注意監(jiān)測(cè)腎功能,該患者佐匹克隆用至7.5 mg/d,須關(guān)注腎功能。楊雅麗等[23]研究顯示,阿卡波糖(50 mg tid po)聯(lián)合胰島素在糖尿病腎病治療中,可顯著降低血糖、改善腎功能。該患者阿卡波糖50 mg tid po用量合理,而卡巴拉汀、喹硫平、美金剛、丙戊酸鈉無需調(diào)整劑量。綜上,該患者用藥劑量基本合理,治療過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能,及時(shí)調(diào)整用藥治療方案。在發(fā)生不良反應(yīng)后,臨床醫(yī)生及時(shí)采取停用可疑藥物和對(duì)癥治療,治療方案合理。

4 患者的監(jiān)護(hù)及預(yù)后

對(duì)于橫紋肌溶解患者,應(yīng)注意觀察尿色、尿量,補(bǔ)液治療期間充分根據(jù)出量調(diào)整其輸液速度,確保正常排尿,若尿液顏色變深則及時(shí)通知醫(yī)生,以防出現(xiàn)急性腎衰竭。此外,應(yīng)監(jiān)測(cè)各種并發(fā)癥,從無癥狀的肌紅蛋白升高到電解質(zhì)失衡、水腫和有毒細(xì)胞成分的積累,包括高鉀血癥、肝功能障礙、心功能障礙、AKI、急性腎功能衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血和筋膜室綜合征[20]。AKI是橫紋肌溶解最常見的全身性并發(fā)癥,也是與橫紋肌溶解相關(guān)的發(fā)病和死亡的主要原因。橫紋肌溶解引起的 AKI 中,高鉀血癥通常發(fā)生在疾病的早期,應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血鉀水平,并連續(xù)評(píng)估。該患者血鉀一直處于正常范圍之內(nèi)。在補(bǔ)液過程中,需要監(jiān)測(cè)心功能。因?yàn)榇罅枯斠嚎蓪?dǎo)致充血性心力衰竭和肺水腫,特別是對(duì)老年患者或有心肺危險(xiǎn)因素的患者[24]。

橫紋肌溶解癥的早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療是避免死亡的關(guān)鍵,當(dāng)該綜合征得到及時(shí)和適當(dāng)?shù)闹委煏r(shí),患者的預(yù)后通常良好。研究表明,非早期治療組(超過6 h明確診斷并給予治療者為非早期治療組)患者的病死率明顯高于早期治療組(發(fā)病6 h內(nèi)明確診斷并給予有效治療),如果該綜合征進(jìn)一步發(fā)展為急性腎功能衰竭,則患者的預(yù)后較差[25]。VPA所致橫紋肌溶解伴急性腎損傷及藥物性肝損害的治療基本包括穩(wěn)定生命體征、解除橫紋肌溶解誘因、改善腎功能、保肝、預(yù)防并發(fā)癥等方面,本病例中給予患者及時(shí)停用丙戊酸鈉,并對(duì)癥治療,即補(bǔ)液維持營(yíng)養(yǎng)和生命體征,應(yīng)用雙環(huán)醇、甘草酸苷保肝降酶等,持續(xù)治療11 d,并對(duì)患者病癥恢復(fù)情況予以監(jiān)測(cè),臨床效果較為理想。

5 小結(jié)

丙戊酸鈉可導(dǎo)致嚴(yán)重的橫紋肌溶解,臨床醫(yī)師在用藥過程中需盡早識(shí)別和發(fā)現(xiàn)此類不良反應(yīng),早期及時(shí)干預(yù),一旦診斷明確,應(yīng)停用藥物,關(guān)注患者血常規(guī)及肝腎功能,同時(shí)予以對(duì)癥支持治療,如補(bǔ)液、糾正水電解質(zhì)紊亂、降溫、預(yù)防感染等措施,減輕藥物對(duì)患者的損傷。