吳玉佩,尹岳松,方靈芝,張麗娜

0 引言

信迪利單抗是一種高選擇性全人源IgG4單克隆抗體[1],是中國(guó)國(guó)產(chǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs),已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批準(zhǔn),用于治療經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、鱗狀和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌[2]。信迪利單抗常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括肺炎、腹瀉、結(jié)腸炎、肝炎、腎炎、內(nèi)分泌疾病、皮膚不良反應(yīng)、輸液反應(yīng)等[3]。本文通過(guò)1例應(yīng)用信迪利單抗后出現(xiàn)甲狀腺功能減退繼發(fā)大量心包積液的案例,探討免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退以及甲狀腺功能減退性心包積液的發(fā)生特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)及處理原則,旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者,男,72歲,于2020年5月診斷為“胃癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移”,組織活檢提示為印戎細(xì)胞癌及低分化腺癌。患者既往高血壓病史5年,無(wú)內(nèi)分泌疾病病史,無(wú)食物、藥物過(guò)敏史。于2020年6月5日至2020年11月6日接受奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療7個(gè)周期,化療后出現(xiàn)重度骨髓抑制,給予聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞、重組人血小板生成素注射液升血小板及輸注血小板治療后好轉(zhuǎn)。在第3周期、第6周期化療前,對(duì)患者進(jìn)行全面復(fù)查,療效評(píng)價(jià)為部分緩解(Partial remission,PR)。

胃底活檢組織免疫組化染色(2020年12月):MLH1(+),PMS2(+),MSH2(+),MSH6(+),HER-2(0);行PD-L1檢測(cè)PD-L1(CPS):1.36。結(jié)果提示,患者不適合免疫治療單藥維持治療,且無(wú)應(yīng)用靶向藥物指征,可選擇免疫治療聯(lián)合化療。經(jīng)家屬同意后,患者于2020年12月17日開(kāi)始接受靜脈滴注信迪利單抗(200 mg,d1,q21d)聯(lián)合口服替吉奧(60 mg,bid,d1-14,q21d)全身治療。治療前監(jiān)測(cè)甲狀腺功能:總?cè)饧谞钕僭彼?Total triiodothyronine,TT3)2.1 nmol/ml(正常參考值:1.3～3.1 nmol/ml),總甲狀腺素(Total thyroxine,TT4)124.7 nmol/ml(正常參考值:66～181 nmol/ml),游離三碘甲狀腺原氨酸(Free triiodothyronine,FT3)4.12 pmol/ml(正常參考值:3.1～6.8 pmol/ml),游離甲狀腺素(Free thyroxine,FT4)14.81 pmol/ml(正常參考值:12～22 pmol/ml),促甲狀腺激素(Thyroid stimulating hormone,TSH)1.04 μIU/ml(正常參考值:0.27～4.2 μIU/ml),甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody,TPOAb)96.15 IU/ml(正常參考值:0～34 IU/ml)。檢查結(jié)果顯示,除TPOAb高于正常值外,其余均正常?；颊哂诘?個(gè)周期治療前復(fù)查甲狀腺功能(2021年2月21日),提示:TT3 1.01 nmol/ml,TT4 37.36 nmol/ml,FT3 2.35 pmol/ml,FT4 6.18 pmol/ml,TSH 12.92 μIU/ml,TPOAb 395.3 IU/ml?；颊咄瑫r(shí)出現(xiàn)乏力的癥狀,臨床考慮為信迪利單抗所致的甲狀腺功能減退,給予左甲狀腺素鈉片(25 μg,qd)替代治療,5 d后加量至37.5 μg/d。2021年2月25日、2021年3月22日、2021年4月16日患者繼續(xù)接受靜脈滴注信迪利單抗聯(lián)合口服替吉奧治療3個(gè)周期,于第5個(gè)周期治療前(2021年5月11日)復(fù)查,FT3、FT4和TT3、TT4均已恢復(fù)至正常范圍。2021年6月10日完成第6個(gè)周期治療,療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定(Stable disease,SD),總體評(píng)價(jià)為PR。后續(xù)患者停用信迪利單抗免疫治療,繼續(xù)居家口服替吉奧單藥治療,2021年7月6日復(fù)查甲功,FT3、FT4和TT3、TT4均在正常范圍。

2022年3月20日,患者外院行心臟彩超發(fā)現(xiàn)大量心包積液,無(wú)胸悶、氣短,無(wú)咳嗽、咳痰,無(wú)發(fā)熱,為進(jìn)一步診治于2022年3月21日再次入我院。入院后查體:體溫36.5 ℃,脈搏60次/min,呼吸19次/min,血壓126/68 mmHg;實(shí)驗(yàn)室檢查:肌鈣蛋白T、氨基末端B型利鈉肽前體(BNP)、尿液分析均未見(jiàn)明顯異常;心臟彩超示:大量心包積液(左室后壁后方、右室前壁前方、左室側(cè)壁側(cè)方、心尖部心包腔內(nèi)分別可見(jiàn)7.5 mm、30.6 mm、35.8 mm、12.5 mm液性暗區(qū)),EF 56%;復(fù)查甲功六項(xiàng):TT3<0.3 nmol/ml,TT4<5.4 nmol/ml,FT3 0.567 pmol/ml,FT4 1.37 pmol/ml,TSH>100 μIU/ml,TPOAb 34.82 IU/ml,提示甲狀腺功能減退。追問(wèn)用藥史,發(fā)現(xiàn)患者自行停用左甲狀腺素鈉片7個(gè)月,有畏寒、乏力癥狀,無(wú)水腫,短期內(nèi)體重增加2 kg?；颊邿o(wú)其他引起心包積液的高危因素,考慮患者心包積液可能與甲狀腺功能減退相關(guān),加用左甲狀腺素鈉片25 μg/d,3 d后復(fù)查心電圖無(wú)異常,無(wú)心悸等癥狀,將左甲狀腺素片加量至50 μg/d,以后每3～5 d加量12.5 μg,直至87.5 μg/d,每次加量前監(jiān)測(cè)心電圖無(wú)異常。患者自述服用左甲狀腺素鈉片后乏力感和畏寒緩解;入院10 d后復(fù)查心臟彩超,心包積液較前減少(左室后壁后方、左室側(cè)壁側(cè)方、右房頂部、右室前壁前方、近心尖部心包腔內(nèi)分別可見(jiàn)深約8.1 mm、17.4 mm、13.0 mm、19.0 mm、13.6 mm液性暗區(qū));TT3 0.749 nmol/ml,TT4 39.48 nmol/ml,FT3 1.54 pmol/ml,FT4 5.01 pmol/ml,TSH>100 μIU/ml,TPOAb 27.55 IU/ml,提示甲狀腺功能較前好轉(zhuǎn)。2個(gè)月后電話隨訪,患者當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查甲功恢復(fù)至正常,心包積液較前明顯減少。

2 討論

2.1 信迪利單抗致甲狀腺功能減退的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 本例患者既往無(wú)內(nèi)分泌疾病病史,且未發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯甲狀腺。使用替吉奧聯(lián)合信迪利單抗治療前患者甲狀腺功能正常,第2個(gè)周期治療前,實(shí)驗(yàn)室檢查示T3、T4、FT3、FT4降低,TSH升高,同時(shí)出現(xiàn)畏寒、乏力的臨床癥狀,符合甲狀腺功能減退的診斷,甲狀腺功能減退的發(fā)生與信迪利單抗聯(lián)合替吉奧化療有時(shí)間相關(guān)性。合并用藥替吉奧的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道副反應(yīng)、心臟毒性、黏膜副反應(yīng)以及手足綜合征等,說(shuō)明書(shū)及文獻(xiàn)報(bào)道均無(wú)導(dǎo)致甲狀腺功能異常的記錄,且患者既往使用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療時(shí),甲狀腺功能并未出現(xiàn)異常,因此可除外其他藥物因素的影響。甲狀腺功能減退是信迪利單抗已知的不良反應(yīng)類(lèi)型,給予左甲狀腺素鈉替代治療后,患者甲狀腺功能逐漸恢復(fù)。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4],可判斷本例患者甲狀腺功能減退“很可能”由信迪利單抗導(dǎo)致。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)5.0版,本患者的甲狀腺功能減退為2級(jí)。本例患者末次住院治療9個(gè)月后,因大量心包積液再次入院,入院后甲狀腺功能減退診斷明確,心包積液由左甲狀腺素治療效果明顯,且除外其他引起心包積液的高危因素,可確定甲狀腺功能減退性心包積液的診斷。

2.2 信迪利單抗致甲狀腺功能減退的臨床特點(diǎn) 研究顯示,ICIs聯(lián)合治療時(shí),甲狀腺功能異常的發(fā)生率為10%～20%,發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是單藥治療的3倍[5-6]。一項(xiàng)關(guān)于使用不同ICIs后內(nèi)分泌功能障礙的發(fā)生率的Meta分析顯示,甲狀腺功能減退的總體發(fā)病率為6.6%,并且發(fā)生率與腫瘤類(lèi)型沒(méi)有顯著相關(guān)性[6]。ICIs所致的甲狀腺功能損傷多數(shù)癥狀較輕或無(wú)癥狀,大多數(shù)分級(jí)為1～2級(jí),且發(fā)病時(shí)間較早,通常為初次給藥后2～6周,但也可發(fā)生在停藥后3年[7]。信迪利單抗說(shuō)明書(shū)記載其導(dǎo)致甲狀腺功能減退的發(fā)生率為15.5%,3級(jí)以上的發(fā)生率為0.1%,發(fā)生的中位時(shí)間為101.5 d(范圍:14～544 d),中位持續(xù)時(shí)間為92 d(范圍:2～802 d)。該患者甲狀腺功能減退發(fā)生在信迪利單抗首次用藥2個(gè)月后,與說(shuō)明書(shū)相符。

甲狀腺功能減退有可能影響其他器官系統(tǒng),臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,從無(wú)癥狀和亞臨床癥狀到明顯的多器官衰竭,最常見(jiàn)的癥狀是畏寒、疲勞、體重增加、便秘等。心包積液是甲狀腺功能減退的一種罕見(jiàn)而嚴(yán)重的并發(fā)癥[8]。在嚴(yán)重、長(zhǎng)期和先天性甲狀腺功能減退患者中,心包積液的發(fā)病率高達(dá)80%,而在早期和輕度甲狀腺功能減退患者中,心包積液的發(fā)病率僅為3%,極少為大量心包積液或心包填塞[9]。甲狀腺功能減退引起的心包積液起病隱匿,進(jìn)展緩慢,大部分心包積液無(wú)癥狀[8,10],部分可伴有非特異性癥狀,如呼吸困難、咳嗽、胸痛、水腫、惡心、聲音嘶啞、吞咽困難和疲勞等[11],若治療不及時(shí),可引起心包填塞或死亡[12]。心包疾病也是ICIs已知的一種罕見(jiàn)心臟免疫相關(guān)不良事件(Immune-related adverse events,irAEs)[13],多數(shù)臨床表現(xiàn)嚴(yán)重且危及生命。Harada等[14]報(bào)道了1例肺鱗癌患者在使用帕博利珠單抗治療1個(gè)周期后,迅速出現(xiàn)大量心包積液而無(wú)其他irAEs,經(jīng)心包穿刺引流和糖皮質(zhì)激素免疫抑制后好轉(zhuǎn),考慮為免疫直接介導(dǎo)的心臟毒性。檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù),截至2022年12月,尚無(wú)ICIs導(dǎo)致甲狀腺功能減退累及心臟而繼發(fā)大量心包積液的報(bào)道。

2.3 信迪利單抗致甲狀腺功能減退的發(fā)生機(jī)制 ICIs誘發(fā)甲狀腺功能減退的發(fā)生機(jī)制尚不明確。研究表明,irAEs可能由細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、自身抗體和細(xì)胞因子等多種途徑共同介導(dǎo),而內(nèi)分泌腺血供豐富,可能增加了對(duì)該機(jī)制的敏感性[7,15],甲狀腺作為重要的內(nèi)分泌腺,也成為較常受累的靶點(diǎn)之一。另有研究顯示,Ipilimumab治療后,甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的患者繼續(xù)接受PD-1抑制劑治療,甲狀腺功能障礙的發(fā)生率為54.6%,而自身抗體陰性患者的發(fā)生率僅為14.3%,并且產(chǎn)生自身抗體的患者顯示出更好的生存率,因此,甲狀腺自身抗體可能也在ICIs介導(dǎo)的甲狀腺組織破壞中發(fā)揮作用[16]。本患者在免疫治療開(kāi)始前測(cè)得TPOAb為96.15 IU/ml,呈陽(yáng)性,這可能是其發(fā)生甲狀腺功能減退的危險(xiǎn)因素之一。

甲狀腺素是維持心血管系統(tǒng)的重要激素,甲狀腺功能減退直接作用于心包毛細(xì)血管內(nèi)皮層,引起肥大細(xì)胞釋放組胺[8],增加心包毛細(xì)血管對(duì)白蛋白的通透性,減少白蛋白流入淋巴系統(tǒng),還會(huì)導(dǎo)致心包內(nèi)的膠體滲透壓增加,降低心包間隙和心包間的膠體滲透壓梯度,最終導(dǎo)致心包腔積液的產(chǎn)生[9,17]。

免疫反應(yīng)具有持續(xù)性,ICIs的藥效學(xué)效應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其藥代動(dòng)力學(xué)半衰期。Wang等[18]觀察到單次靜脈輸注信迪利單抗4周后,PD-1受體占用率仍超過(guò)95%。這可能對(duì)其免疫相關(guān)的毒性也有一定的影響,信迪利單抗停藥后,可能仍對(duì)甲狀腺有免疫破壞作用。本例患者出現(xiàn)大量心包積液,可能因?yàn)?①I(mǎi)CIs所致的甲狀腺功能損傷多數(shù)不可逆轉(zhuǎn),需要終身替代治療,7個(gè)月前患者自行停用左甲狀腺素鈉片,機(jī)體長(zhǎng)期處于甲狀腺激素的缺乏狀態(tài);②信迪利單抗停藥后,仍對(duì)甲狀腺有一定免疫破壞作用,可能加重甲狀腺功能減退。

2.4 治療與監(jiān)護(hù) irAEs的管理不同于傳統(tǒng)癌癥治療的不良反應(yīng)。irAEs的治療通常包括使用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑進(jìn)行免疫抑制、對(duì)癥治療以及暫停ICIs或永久停藥?！睹庖邫z查點(diǎn)抑制劑引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)專(zhuān)家共識(shí)(2020)》建議1～3級(jí)免疫相關(guān)性甲狀腺損傷不需要使用糖皮質(zhì)激素治療[7];多項(xiàng)指南指出,2級(jí)及以上甲狀腺損傷的患者需暫停ICIs治療,直至不良反應(yīng)恢復(fù)至0～1級(jí)[7,19-20],也有指南認(rèn)為,發(fā)生2級(jí)irAEs時(shí),可繼續(xù)免疫治療[21]。另有研究發(fā)現(xiàn),ICIs誘導(dǎo)的甲狀腺irAEs與癌癥患者更好的總體生存率相關(guān)[22]。牛曉強(qiáng)等[23]和楊春艷等[24]報(bào)道,ICIs治療后,出現(xiàn)2～3級(jí)甲狀腺功能減退的患者在左甲狀腺素鈉替代治療的基礎(chǔ)上繼續(xù)免疫治療,患者病情基本可控。根據(jù)《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[25],該患者使用信迪利單抗后出現(xiàn)的甲狀腺功能減退屬于原發(fā)性臨床甲狀腺功能減退,左甲狀腺素鈉是甲狀腺功能減退的首選治療藥物。因此,本例患者在信迪利單抗治療1個(gè)周期后出現(xiàn)2級(jí)甲狀腺功能減退,左甲狀腺素鈉片治療的同時(shí)繼續(xù)行免疫治療。

根據(jù)2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心包疾病管理和診斷指南[26],心包積液的患者都應(yīng)該排除甲狀腺功能減退。甲狀腺功能減退引起的心包積液,可通過(guò)甲狀腺激素替代治療逆轉(zhuǎn),治療后大多數(shù)能完全吸收,不需常規(guī)進(jìn)行心包穿刺抽液治療。需要注意的是,甲狀腺功能減退性心包積液時(shí),心臟對(duì)甲狀腺素高度應(yīng)激,在使用甲狀腺片后,患者的心肌代謝耗氧量和心輸出量會(huì)增大,心臟負(fù)荷加重,缺血性心臟疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加,所以替代治療要從小劑量開(kāi)始,逐漸增加至最適宜劑量,以甲狀腺功能減退和心包積液在臨床上得到控制,而且以心臟能夠耐受為準(zhǔn),不能單純依靠血清T3、T4、TSH水平?jīng)Q定[10]。因此,該患者即使在T3、T4嚴(yán)重缺乏的情況下,仍以左甲狀腺素鈉25 μg/d為初始劑量,在保證心臟無(wú)異常的情況下逐漸加量至87.5 μg/d,經(jīng)治療后患者臨床癥狀緩解,甲狀腺功能逐漸恢復(fù)正常,心包積液明顯減少。

綜上所述,《免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)專(zhuān)家共識(shí)(2020)》推薦ICIs相關(guān)性甲狀腺功能減退要在干預(yù)治療4～6周后監(jiān)測(cè)甲狀腺功能,根據(jù)結(jié)果調(diào)整隨訪時(shí)間[7]。甲狀腺功能減退多數(shù)是不可逆轉(zhuǎn)的,需要終身替代治療和隨訪。該患者信迪利單抗治療結(jié)束后,忽視甲狀腺功能減退的治療和隨訪,自行停用左甲狀腺素鈉片,導(dǎo)致大量心包積液產(chǎn)生,威脅患者生命。因此,臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)患溝通,督促患者定期規(guī)律復(fù)診,開(kāi)展用藥安全的宣傳教育,提高患者的用藥依從性,減少?lài)?yán)重不良事件的發(fā)生。