楊 歡,徐憶純,蘇 甦,沈江華,董憲喆,張 蘭,褚燕琦*

0 引言

質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitors,PPIs)在預(yù)防應(yīng)激性潰瘍中發(fā)揮積極作用。PPIs在應(yīng)激性潰瘍預(yù)防中的作用歸功于其強(qiáng)大的抑酸作用和潛在的抗氧化活性,但不合理使用PPIs會(huì)導(dǎo)致艱難梭菌感染(CDI)[1]、醫(yī)院獲得性肺炎[2]、心肌缺血[3]、額外的住院和處方費(fèi)用等問(wèn)題[4]。不合理預(yù)防使用PPIs是常見(jiàn)的現(xiàn)象,ICU中每6例患者中就有1例啟動(dòng)PPIs治療,接受PPIs治療的患者轉(zhuǎn)出ICU后,仍有60%的患者不恰當(dāng)?shù)乩^續(xù)使用PPIs治療[5]。與不采取預(yù)防措施相比,PPIs與肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加3%相關(guān)[6],既往有住院病史的PPIs使用者艱難梭菌感染的發(fā)生率是60%[7]。針對(duì)這些不合理用藥情況,國(guó)內(nèi)外藥師積極開展藥學(xué)服務(wù),各種藥學(xué)干預(yù)措施具有一定效果[8]。本研究旨在分析臨床藥師干預(yù)模式的效果和可行性,為藥師促進(jìn)PPIs合理預(yù)防用藥提供思路。

1 應(yīng)激性潰瘍預(yù)防用PPIs(SUP-PPIs)不適當(dāng)使用的干預(yù)效果

與文獻(xiàn)中一般考慮的SUP停藥指征相比,機(jī)械通氣患者有機(jī)會(huì)及時(shí)停藥縮短 SUP-PPIs 療程。Jones等[9]研究顯示,在實(shí)施了臨床藥師參與制定的指南后,機(jī)械通氣重癥患者滿足以下2個(gè)條件之一方可停止已經(jīng)啟動(dòng)的SUP:①呼氣末正壓(PEEP)≤10 cmH2O,INR≤1.5和 血小板>50×109/L,接受≤20 mg/d潑尼松或等量糖皮質(zhì)激素;②接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。指南實(shí)施后,拔管前停藥發(fā)生率上升至71%,而在指南實(shí)施前只有12%,實(shí)施指南后,未觀察到任何危害信號(hào)。早期停止SUP的策略可以減少藥物不良事件,降低成本,并減少不必要抑酸治療的患者數(shù)量。更多改善不適當(dāng)SUP用藥的干預(yù)效果分析如下。

1.1 有效性 臨床藥師實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)方案可以改善SUP給藥模式。Masood等[8]研究顯示,藥師干預(yù)前,不適當(dāng)SUP使用的發(fā)生率為26.75/100個(gè)患者日(n=1 099個(gè)患者日),干預(yù)后SUP不當(dāng)使用率可以降低至7.14/100個(gè)患者日(n=1 149個(gè)患者日)。一項(xiàng)由澳大利亞藥師開展的多中心SUP-ICU質(zhì)量改進(jìn)方案研究表明,規(guī)范化SUP方案聯(lián)合藥學(xué)干預(yù)可以顯著減少SUP的不適當(dāng)續(xù)用。干預(yù)流程包括適應(yīng)證的優(yōu)化、預(yù)防時(shí)機(jī)、給藥途徑、頻率和療程控制等[10]。在實(shí)施前,出院時(shí)不適當(dāng)?shù)乩^續(xù)使用 SUP 的住院患者比例為 78/184 (42.4%),而在實(shí)施后降至11/143 (7.7%)(OR=8.83,95%CI4.47～17.45,P<0.01)。在埃及,與單獨(dú)提供應(yīng)激性潰瘍教育方案相比,臨床藥師基于最新證據(jù)制定SUP方案,向新輪轉(zhuǎn)的住院醫(yī)生提供關(guān)于方案信息和最新SUP指南的教育會(huì)議;每天參與查房和醫(yī)囑審核,提出不適當(dāng)醫(yī)囑的修改建議,以提高方案依從性[11]。干預(yù)與教育結(jié)合后,SUP適應(yīng)證不適當(dāng)?shù)幕颊咛鞌?shù)比例降低了28.8% (64.7%vs.90.9%,P<0.01),遵守方案的平均天數(shù)增加(4.2vs.0.73 d,P=0.01)。2022年波士頓醫(yī)療中心藥學(xué)部發(fā)表的研究顯示,藥師主導(dǎo)的處方精簡(jiǎn)措施減少了重癥監(jiān)護(hù)病房抑酸藥的不適當(dāng)續(xù)用,ICU啟動(dòng)的抑酸治療出院處方減少了55%,這種下降持續(xù)28周直至完成研究,臨床藥師在SUP規(guī)范化管理中的作用具有可持續(xù)性[12]?？傊?縮短PPIs使用天數(shù)和減少不適當(dāng)SUP是藥學(xué)干預(yù)最顯著的效果。

1.2 安全性 由于不良事件發(fā)生率低,無(wú)法對(duì)藥學(xué)干預(yù)前后兩組的不良事件一一進(jìn)行比較。不適當(dāng)SUP治療的減少與公認(rèn)的并發(fā)癥(主要是艱難梭菌感染)的減少有關(guān)。Anstey等[10]發(fā)現(xiàn),實(shí)施指南后,艱難梭菌感染從10例患者減少到1例。設(shè)定SUP給藥標(biāo)準(zhǔn)和引入醫(yī)療檢查清單后,不必要的SUP藥物使用減少不會(huì)增加成人危重患者上消化道出血的發(fā)病率[13]。多項(xiàng)研究顯示,采用教育、用藥重整、引入SUP適應(yīng)證和停藥指征等臨床藥師干預(yù)后,艱難梭菌感染、醫(yī)院獲得性肺炎、胃腸道出血和血小板減少癥的發(fā)生率與干預(yù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9-10]。SUP不適當(dāng)用藥造成的后果是患者會(huì)效仿無(wú)SUP指征使用PPIs,從而引發(fā)一些藥物相關(guān)性不良事件,如藥物相互作用。

1.3 經(jīng)濟(jì)性 如果在全國(guó)范圍內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間延續(xù)PPIs不適當(dāng)使用,會(huì)增加直接或間接的額外成本。藥師改善處方實(shí)踐可以直接或間接節(jié)省成本。Masood 等[8]提出一種多學(xué)科方法,可減少ICU中SUP的不適當(dāng)使用,不必要的成本從$2 433.00減至$239.80。某三甲醫(yī)院采用PDCA (Plan-Do-Check-Act)方法進(jìn)行干預(yù),可規(guī)范預(yù)防使用PPIs注射劑并節(jié)約了藥品費(fèi)用[14],干預(yù)前后總成本[$(211.28±162.33)vs.$(53.17±22.32)]和不適當(dāng)用藥成本[$(76.70±59.78)vs.$(2.25±3.86)]均有所下降。埃及某大學(xué)附屬醫(yī)院重癥病區(qū),臨床藥師提供SUP方案教育和醫(yī)囑審核能為患者節(jié)省$119[11]。藥師通過(guò)紙質(zhì)記錄方式,明確患者的用藥指征和建議持續(xù)用藥時(shí)間,并且在患者出ICU前引導(dǎo)停藥,可減少CDI的發(fā)生,從而節(jié)約間接成本[10]。以上研究表明,在改善 SUP 用藥方面,藥師主導(dǎo)的干預(yù)措施具有經(jīng)濟(jì)效益,需要進(jìn)一步研究藥師主導(dǎo)的干預(yù)措施的成本效益。

2 藥學(xué)干預(yù)模式的現(xiàn)狀分析

葡萄牙重癥監(jiān)護(hù)病房應(yīng)激性潰瘍預(yù)防護(hù)理學(xué)會(huì)指南提出,在多學(xué)科查房期間,應(yīng)該每天評(píng)估患者是否需要繼續(xù)進(jìn)行預(yù)防,一旦患者接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)并且不再存在危險(xiǎn)因素時(shí)可及時(shí)停藥,該策略減少了抑酸藥物的過(guò)度使用和不必要的延用[15]。韓芙蓉等[16]建立藥師主導(dǎo)的ICU-SUP 的藥學(xué)管理模式,從適應(yīng)證、靜脈給藥轉(zhuǎn)口服標(biāo)準(zhǔn)、停用PPIs的臨床終點(diǎn)等方面制定 SUP 用藥規(guī)范。該模式實(shí)施后,SUP 用藥的合理率由 50.84% 升至 93.87%(χ2=101.048,P<0.05)。目前,藥學(xué)專家主要側(cè)重于制定和實(shí)施協(xié)議、指南和處方集等教育計(jì)劃,從而指導(dǎo)患者安全用藥和改善醫(yī)療保健結(jié)果。臨床藥師使用計(jì)算機(jī)化臨床決策實(shí)施SUP管理程序,可以減少不恰當(dāng)?shù)腜PIs處方[12,17-18]。

2.1 教育干預(yù)模式 藥師以面對(duì)面干預(yù)和電子郵件的形式,對(duì)ICU護(hù)理、藥學(xué)和內(nèi)科同事進(jìn)行教育,將關(guān)于PPIs預(yù)防使用的文件粘貼在ICU和所有病房相應(yīng)位置,起溫馨提示作用。最初啟動(dòng)干預(yù)當(dāng)月,藥師每周向ICU醫(yī)生和護(hù)士發(fā)送提醒郵件,之后每月發(fā)送1次提醒郵件,直到研究完成[8]。結(jié)果表明,不適當(dāng)SUP患者天數(shù)有顯著差異(50%vs.25%,P<0.01)。

有報(bào)道,積極的教育策略(如對(duì)臨床醫(yī)生的教育培訓(xùn)和指南宣傳)的效果與病例點(diǎn)評(píng)及反饋和計(jì)算機(jī)決策支持具有可比性[19]。反之,一項(xiàng)澳大利亞的研究呈現(xiàn)了相反的結(jié)果,研究顯示,這些教育舉措不足以在國(guó)家層面遏制 PPIs 的過(guò)度使用[10]。有研究采用2種方法:①在現(xiàn)場(chǎng)傳播當(dāng)?shù)刂贫ǖ腟UP處方指南,其中包括啟動(dòng)和停止SUP的建議;②如果不存在SUP的續(xù)用指征,藥師可在患者轉(zhuǎn)出ICU前引導(dǎo)醫(yī)生停用SUP。結(jié)果顯示,藥師主導(dǎo)的降級(jí)方案,導(dǎo)致出院時(shí)不適當(dāng)?shù)腟UP延續(xù)顯著減少(42.4%vs.7.7%,OR=8.83,95%CI:4.47～17.45,P<0.01),而不適當(dāng)?shù)腜PI啟動(dòng)率無(wú)顯著差異(19.8%vs.25.5%,P=0.123)。結(jié)果表明,教育計(jì)劃可能應(yīng)針對(duì)處方醫(yī)生而不是少數(shù)藥師,研究教育干預(yù)往往收效甚微[20]。2022年7月,國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布了《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)用藥安全管理提升合理用藥水平的通知》,強(qiáng)調(diào)重點(diǎn)監(jiān)控PPIs的使用管理[21]。在此基礎(chǔ)上加強(qiáng)教育,對(duì)嚴(yán)格限制PPIs使用會(huì)更有效。

2.2 用藥調(diào)整模式 在醫(yī)院范圍內(nèi),由藥師驅(qū)動(dòng)醫(yī)生確認(rèn)的藥物重整過(guò)程可降低出院患者無(wú)適應(yīng)證用藥的發(fā)生率。研究顯示,出院時(shí)藥師與護(hù)士合作進(jìn)行藥物重整后(藥物調(diào)整A組),無(wú)適應(yīng)證的抑酸劑使用率顯著低于只有醫(yī)生確認(rèn)的藥物調(diào)整B組(11.2%vs.19.1%,P<0.01)[22],與文獻(xiàn)[4,17,23-24]一致,見(jiàn)表1。藥師監(jiān)測(cè)PPIs用于應(yīng)激相關(guān)黏膜疾病預(yù)防的指征,實(shí)施醫(yī)師、護(hù)士和藥師之間的閉環(huán)管理,可以減少PPIs的過(guò)度使用問(wèn)題。

表1 2014-2017年藥師主導(dǎo)的用藥調(diào)整

2.3 個(gè)體化用藥模式 列線圖是一種圖形統(tǒng)計(jì)工具,通過(guò)計(jì)算單個(gè)患者出現(xiàn)特定結(jié)果的連續(xù)概率來(lái)實(shí)現(xiàn)。有研究為中國(guó)出血性腦卒中(Hemorrhagic stroke)患者的應(yīng)激性胃腸道出血(Stress-induced gastrointestinal bleeding,SGIB)風(fēng)險(xiǎn)概率提供個(gè)體化和精確的預(yù)測(cè)模型,該模型通過(guò)整合患者入院時(shí)胃pH值、腦出血量、有無(wú)膿毒癥等危險(xiǎn)因素來(lái)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)SGIB風(fēng)險(xiǎn),有助于制定恰當(dāng)?shù)闹委煕Q策,避免缺乏治療和過(guò)度治療[25]。只有高?；颊卟挪扇∫炙崴庮A(yù)防,低風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)避免使用此類藥物?；颊呓?jīng)治療從高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)到低風(fēng)險(xiǎn)時(shí),應(yīng)及時(shí)采取降級(jí)方案,避免過(guò)度用藥。在列線圖應(yīng)用于臨床實(shí)踐之前,還需要進(jìn)行多中心驗(yàn)證研究來(lái)確認(rèn)其性能。出血預(yù)測(cè)模型可初步實(shí)現(xiàn)在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上的個(gè)體化預(yù)防,從而提高PPIs合理使用,降低肺炎、CDI等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)有建議對(duì)預(yù)防用藥指征的定義存在差異,如表2所示,目前SUP指南主要適用于危重癥患者,其主要是以1999年美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)(American Society of Health-System Pharmacists,ASHP)指南為基礎(chǔ)探索開發(fā)而成。隨著器官支持、早期液體復(fù)蘇、抗感染、早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等危重患者治療策略逐漸改善[26],上消化道大出血風(fēng)險(xiǎn)降低,指南中所提及的危險(xiǎn)因素也隨之減少。然而,定義危重癥較為困難,藥師需要根據(jù)臨床SGIB風(fēng)險(xiǎn)對(duì)患者進(jìn)行分層,促進(jìn)抑酸藥的合理使用。一項(xiàng)臨床實(shí)踐指南建議對(duì)胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估,出血風(fēng)險(xiǎn)≥4%的患者建議使用抑酸預(yù)防[27],而不是將危重患者作為一個(gè)寬泛的目標(biāo)群體。胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型或評(píng)分是實(shí)現(xiàn)用藥個(gè)體化強(qiáng)有力的工具之一。

表2 國(guó)內(nèi)外對(duì)于應(yīng)激性潰瘍預(yù)防指征和停藥指征的差異對(duì)比

2.4 信息系統(tǒng)干預(yù)模式 患者安全系統(tǒng)工程倡議(Systems engineering initiative to patient safety,SEIPS)模型[10]評(píng)估醫(yī)生對(duì)工作系統(tǒng)障礙的看法,在減少危重病護(hù)理環(huán)境中不必要的PPIs使用是有益的。該倡議采用一種混合方法,一方面是檢查目前開抑酸劑處方的做法,另一方面是確定醫(yī)生對(duì)當(dāng)前預(yù)防性PPIs處方實(shí)踐的看法,以及處方精簡(jiǎn)過(guò)程中遇到的障礙。信息系統(tǒng)干預(yù)管理也是有效措施之一,主要包括藥品提示信息維護(hù)、監(jiān)控藥品維護(hù)、預(yù)防應(yīng)用限制管理維護(hù)、默認(rèn)用法管理維護(hù)等措施。2022年由《中國(guó)新藥雜志》主辦的藥品再評(píng)價(jià)與臨床應(yīng)用系列研討會(huì)中,某藥師提到病區(qū)藥房基于HIS系統(tǒng)開發(fā)注射劑溶媒限制維護(hù)系統(tǒng)后,注射劑藥品無(wú)配伍錯(cuò)誤及濃度不適宜現(xiàn)象發(fā)生。一項(xiàng)成功的干預(yù)措施將促使臨床醫(yī)生在輸入醫(yī)囑或用藥時(shí)檢查適應(yīng)證——類似電子處方或條形碼用藥系統(tǒng)中的警報(bào)[17]。預(yù)防應(yīng)用限制管理維護(hù)可能成為SUP管理的一個(gè)有效干預(yù)。

3 發(fā)展趨勢(shì)預(yù)測(cè)

關(guān)于PPIs處方,最重要的安全問(wèn)題之一是在開始治療時(shí)仔細(xì)評(píng)估PPIs適應(yīng)證,并重新考慮其對(duì)長(zhǎng)期治療患者的適應(yīng)證[30]。增加對(duì) SUP 啟動(dòng)、維持和終止的藥學(xué)干預(yù)管理是減少不必要的 PPIs 使用的促進(jìn)因素。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)考慮將臨床藥師評(píng)估和/或管理SUP作為一種節(jié)省成本的策略,以減少PPIs不適當(dāng)暴露。關(guān)于成年ICU患者應(yīng)激性潰瘍預(yù)防的益處和危害的證據(jù)尚不統(tǒng)一,應(yīng)收集更新、可靠和準(zhǔn)確的數(shù)據(jù),以更好地為決策者提供成人ICU患者中使用應(yīng)激性潰瘍預(yù)防的信息[31]。目前尚不能確定最佳的干預(yù)模式,多措并舉是優(yōu)化PPIs管理的干預(yù)模式。

外科ICU的腸外營(yíng)養(yǎng)患者SUP的有效性可通過(guò)鼻胃管抽吸物的pH 值進(jìn)行監(jiān)測(cè)。鼻胃管抽吸物(NGT)pH控制分為差(1～3)、中等(4～5)和良好(5～8)[32],控制不良的患者加強(qiáng)預(yù)防治療即接受雙倍劑量的PPIs,pH仍不達(dá)標(biāo)則持續(xù)靜脈輸注PPIs,通過(guò)調(diào)整抑酸方案后,中度及良好控制的患者均未發(fā)生需要輸血的上消化道出血。藥師根據(jù)胃部pH監(jiān)測(cè)結(jié)果,提出調(diào)整藥物劑量和用藥頻次的建議,確保胃pH≥4,從而避免胃蛋白酶原向胃蛋白酶的快速和持續(xù)轉(zhuǎn)化,從而保證黏膜的完整性,實(shí)現(xiàn)個(gè)體化SUP。有報(bào)道,pH試紙測(cè)量胃分泌物的酸度為一種可靠、廉價(jià)、易操作的胃酸度評(píng)估方法,此方法可能會(huì)成為SUP的一個(gè)要素[33]。

4 爭(zhēng)議和挑戰(zhàn)

在預(yù)防用藥過(guò)程中,質(zhì)子泵抑制劑的首選劑型不一定是注射劑,如何制定序貫用藥方案,以盡量減輕潛在的藥物相關(guān)問(wèn)題有待研究。關(guān)于單純腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(Enteral nutrition,EN)是否可以替代SUP藥物的問(wèn)題,有研究表明,在有消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下接受EN,SUP可能不僅不會(huì)減少住院死亡率或消化道出血,反而會(huì)增加醫(yī)院獲得性肺炎的發(fā)生率[31,34]。耐受EN但存在應(yīng)激性潰瘍風(fēng)險(xiǎn)的ICU患者可停止服用SUP藥物[35]。鑒于重癥監(jiān)護(hù)條件的進(jìn)步,臨床重大出血發(fā)生率較低,需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn),以更好地評(píng)估腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在SUP中的作用[36]。最近一項(xiàng)對(duì) 1 034 例接受抑酸治療的重癥患者的觀察性研究發(fā)現(xiàn),在 27 例SGIB 事件中,48%的SGIB發(fā)生在 ICU 入院的前 48 h[37],是否需要在入住ICU 48 h內(nèi)預(yù)防應(yīng)激性潰瘍有待研究。隨著ICU支持治療(即液體復(fù)蘇、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、使用肺保護(hù)性機(jī)械通氣)的發(fā)展,胃腸道出血的發(fā)生率降低,為研究者提供了重新評(píng)估SUP藥物有效性的機(jī)會(huì)。

本文為藥師如何優(yōu)化SUP提供了更多參考,然而,很難準(zhǔn)確地判定哪種藥學(xué)干預(yù)帶來(lái)的獲益更多,以及哪種聯(lián)合干預(yù)方案是最佳的藥學(xué)服務(wù)策略,未來(lái)需要更多的干預(yù)研究規(guī)范化管理SUP,探索更優(yōu)化的方案。