何宇盟,馬亮亮,孫祥囡,關(guān)敬范,賈治林,劉 蕾,韓 旭,趙萌萌

0 引言

卵巢早衰(Premature ovarian failure,POF)指發(fā)生在40歲之前的閉經(jīng),在一般人群中發(fā)病率為1%～3%,是一種嚴(yán)重影響女性身心健康的生殖內(nèi)分泌疾病,常伴隨血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低,并伴有不同程度的低雌激素癥狀,如潮熱多汗、面部潮紅、性欲低下等[1]。40%的POF女性合并自身免疫性疾病[2]。自身免疫性疾病篩查在一定程度上可以預(yù)測卵巢早衰的發(fā)生。卵巢早衰合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎均有報道,但合并干燥綜合征(Sjogren′s syndrome,SS)未見報道。本文報道1例我院收治的卵巢早衰合并干燥綜合征、橋本甲狀腺炎(Hashimoto′s thyroiditis,HT)多系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病病例,以提高臨床醫(yī)生對此類疾病的認(rèn)識。

1 病例資料

患者,女,43歲,2022年10月25日于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診就診。既往診斷:干燥綜合征、卵巢早衰、橋本甲狀腺炎、亞臨床甲狀腺功能亢進癥,2015年于我院確診。患者病史8年,平素口服硫酸羥氯喹(0.2 g,2次/d)、白芍總苷(0.6 g,3次/d)調(diào)節(jié)免疫治療,口干、眼干較前好轉(zhuǎn),目前略感口干,無明顯眼干,月經(jīng)較前部分恢復(fù),約3個月1次,每次月經(jīng)持續(xù)約7 d。

既往病史:患者2015年10月14日因“月經(jīng)紊亂1年余,停經(jīng)、心悸3月余”,入我院內(nèi)分泌科住院治療。患者入院前1年無明顯誘因出現(xiàn)月經(jīng)紊亂,表現(xiàn)為月經(jīng)周期延長,由28～30 d延長至40 d,無溢乳。入院前3個月余開始停經(jīng),伴性欲減退、陰道分泌物減少,性交時疼痛明顯,伴心悸、怕熱、多汗和煩躁易怒,便次增多,3～4次/d,多為不成形便。入院前2個月感口干、眼干和唾液減少。病來體重下降6 kg。既往體健,孕1產(chǎn)1,入院前4年行剖宮產(chǎn),無卵巢手術(shù)史,無特殊用藥史及家族史。查體:無神情淡漠,甲狀腺未觸及腫大、結(jié)節(jié),無壓痛、震顫,未觸及血管雜音;眼裂無增寬,眼球運動靈活,Stellwag征、von Graefe征、Joffroy征、Mobius征均陰性,雙手平舉細(xì)震顫(-);心肺腹部查體無異常,雙下肢無水腫。甲功:促甲狀腺激素(TSH) 0.007 (參考值:0.27～4.2)μIU/ml↓,游離甲狀腺素(FT4) 18.61 (參考值:12～22) pmol/L,血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3) 6.3 (參考值:2.8～7.1) pmol/L,甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb) 511.5 (參考值:<34) IU/ml↑,甲狀腺球蛋白抗體(TgAb) 1.16 (參考值:0～1.75) IU/L,抗甲狀腺球蛋白抗體(A-TG) 2 701.00 (參考值:<115) IU/ml↑?？购丝贵w1∶1 000+,熒光模型核顆粒,抗干燥綜合征抗原A(SSA)抗體+++,抗干燥綜合征抗原B(SSB)抗體+++,Ro52抗體+++,抗雙鏈DNA(ds-DNA)抗體-,可提取性核抗原(ENA)抗體譜陰性。免疫球蛋白IgG 17.8 g/L↑,血沉37 mmol/L↑,血常規(guī)、肝腎功、尿常規(guī)、免疫球蛋白IgA、免疫球蛋白IgM、補體C3、補體C4、C反應(yīng)蛋白、抗環(huán)胍氨酸多肽抗體和人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)正常。性激素:黃體生成素(LH) 20.79 mIU/ml↑,卵泡刺激素(FSH) 52.71 mIU/ml↑,雌二醇(E2) 2 pg/ml↓。淚液分泌試驗:左眼4.8 mm,右眼5 mm。角膜熒光染色陽性。唇腺活檢:黏膜被覆鱗狀上皮增生,上皮下見涎腺小葉,小葉內(nèi)見一處4 mm2>50個淋巴細(xì)胞浸潤灶。婦科超聲:子宮后位,體積36 mm×31 mm×30 mm,左卵巢未及(考慮腸脹氣等干擾可能),右卵巢可及。甲狀腺、乳腺和盆腔彩超、肺CT無明顯異常。診斷:干燥綜合征、卵巢早衰、橋本甲狀腺炎、亞臨床甲狀腺功能亢進癥。確診后予硫酸羥氯喹(0.2 g,2次/d)、白芍總苷(0.6 g,3次/d)調(diào)節(jié)免疫治療,未應(yīng)用內(nèi)分泌治療。治療3個月后,患者口干、眼干、心悸較前改善,月經(jīng)部分恢復(fù),約28～35 d 1次,每次月經(jīng)持續(xù)約7 d。

2016年1月復(fù)查:TSH 1.311 μIU/ml,FT4 12.21 pmol/L。2016年10月:LH 4.64 mIU/ml,FSH 9.22 mIU/ml↑,E2 101 pg/ml;IgG 17.7 g/L↑,IgM、IgA正常;TSH 1.479 μIU/ml,FT4 16.43 pmol/L。患者癥狀改善后于2016年11月自行停用硫酸羥氯喹及白芍總苷膠囊。2018年1月復(fù)查:IgG正常,ANA滴度1∶1 000+,SSA抗體+++,SSB抗體+++,Ro52抗體+++,余抗ENA抗體譜陰性;LH 23.68 mIU/ml↑,FSH 58.72 mIU/m↑,E2 16 pg/ml↓。

患者此次出現(xiàn)口干、眼干加重,閉經(jīng)半年余,故2022年10月25日于我院風(fēng)濕免疫科門診復(fù)查:抗核抗體1∶320+;甲功:TSH 1.963 μIU/ml,FT4 13.42 pmol/L,FT3 5.27 pmol/L,Tg 2.3(參考值:3.5～77) ng/ml↓,TgAb 170.9 (參考值:0～60) IU/ml↑,TRAb 0.58 (參考值:0～1.75) IU/ml,TPOAb>600 (參考值:0～60) IU/ml↑?；颊咴俅慰诜蛩崃u氯喹及白芍總苷膠囊至2023年,未應(yīng)用內(nèi)分泌治療。2023年4月對患者進行隨訪,患者無明顯眼干,略感口干,月經(jīng)部分恢復(fù),約3個月1次,每次月經(jīng)持續(xù)約7 d,門診隨診。

2 討論

POF是指育齡期婦女出現(xiàn)的以閉經(jīng)、性欲減退、高促性腺激素水平和低雌激素水平為特征的一種婦科內(nèi)分泌疾病,嚴(yán)重影響女性的生育能力。卵巢早衰與遺傳、免疫、醫(yī)源性、感染、心理和生活方式等多因素有關(guān)。其中,免疫因素導(dǎo)致的卵巢衰竭是卵巢早衰的重要原因。Grossmann等[2]研究納入52例POF患者,結(jié)果顯示,橋本甲狀腺炎是與卵巢早衰相關(guān)的最常見的疾病,占32.7%,15.4%的患者合并其他自身免疫性疾病,如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病。Jiao等[3]對955例中國漢族POF患者的病因進行分析,發(fā)現(xiàn)橋本甲狀腺炎最常見,其次為銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,未發(fā)現(xiàn)干燥綜合征的病例。

有報道,POF常常出現(xiàn)在其他免疫性疾病之前[4-5]。本例患者月經(jīng)紊亂1年余,當(dāng)時無明顯口干、眼干癥狀,因此未在意,一直未系統(tǒng)檢查。直至2015年7月首次出現(xiàn)停經(jīng),并有口干、眼干癥狀,進一步篩查才明確診斷為卵巢早衰合并干燥綜合征、橋本甲狀腺炎等多種自身免疫性疾病。卵巢早衰合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病例均有報道,但合并干燥綜合征未見報道,且一人合并多靶點、多種自身免疫性疾病的病例臨床少見,提示臨床醫(yī)生對于卵巢早衰患者,即使早期其他免疫系統(tǒng)癥狀不典型,也應(yīng)重視多靶點自身免疫性疾病的篩查,以防漏診。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者應(yīng)用環(huán)磷酰胺等細(xì)胞毒藥物引起月經(jīng)不調(diào)或卵巢早衰已得到證實[6],但是Ma等[7]研究顯示,月經(jīng)正常、病程較短的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者未應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療,仍有卵巢儲備受損,表明SLE本身可能對卵巢儲備功能有影響。潘登等[8]對61例女性原發(fā)性干燥綜合征(Primary Sjogren′s syndrome,pSS)患者進行了研究,發(fā)現(xiàn)pSS患者血清FSH水平升高,抗繆勒管激素(Anti-Mullerian hormone,AMH)水平下降。AMH可以抑制卵泡生長速度,減少卵泡的消耗,從而提高卵巢的儲備功能[9]。結(jié)果表明,pSS可影響性激素水平及卵巢儲備功能,作用機制可能是機體內(nèi)異常增殖的B淋巴細(xì)胞及免疫復(fù)合物浸潤卵巢上皮組織,誘發(fā)卵巢免疫炎癥反應(yīng),導(dǎo)致其分泌功能下降。

近年研究顯示,自身免疫紊亂在POF發(fā)病中起著重要作用[2,10]。免疫系統(tǒng)通過復(fù)雜的機制參與卵泡的發(fā)育。在免疫系統(tǒng)異常的狀態(tài)下,卵巢組織受到系統(tǒng)攻擊,進而可導(dǎo)致卵巢功能衰竭[11]。自身免疫相關(guān)的POF患者常由于自身免疫系統(tǒng)失調(diào),產(chǎn)生識別卵巢的抗體(主要有抗類固醇生成細(xì)胞抗體、抗卵巢抗體、腎上腺皮質(zhì)抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、透明帶抗體等),繼而與抗原反應(yīng)損傷卵巢而導(dǎo)致不孕[12]。巨噬細(xì)胞移動抑制因子(Macrophage migration inhibition factor,MIF)是一種常見的淋巴細(xì)胞免疫因子,在炎癥與細(xì)胞免疫反應(yīng)中起著重要的關(guān)聯(lián)作用[13],與POF患者免疫紊亂有關(guān)[14]。MIF通過抑制活化巨噬細(xì)胞游走,造成患者機體免疫功能紊亂,可促進POF病情進展[15];此外,POF的發(fā)病可能與T細(xì)胞亞群改變、T細(xì)胞介導(dǎo)的損傷和NK細(xì)胞減少有關(guān)。有報道,POF患者外周血中Th17細(xì)胞比例、Th17/Treg細(xì)胞比值均明顯升高[16]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)減少,其分泌的抑制性細(xì)胞因子TGF-β1隨之減少,IFN-γ產(chǎn)生增多,可致卵泡發(fā)育障礙、卵泡過度閉鎖;Treg數(shù)量減少,對CD4+T、CD8+T 細(xì)胞的調(diào)控減弱,POF患者外周血CD4+T細(xì)胞明顯增加,CD4+/CD8+T細(xì)胞比值增加,導(dǎo)致卵巢的免疫反應(yīng)過度形成自身免疫性卵巢炎。Th17/Treg比值的改變與卵巢早衰及自身免疫疾病的發(fā)生、發(fā)展均有一定相關(guān)性。

本例患者以卵巢早衰起病,在病因篩查中發(fā)現(xiàn)合并干燥綜合征和橋本甲狀腺炎。橋本甲狀腺炎的發(fā)病機制主要是體液免疫和細(xì)胞免疫,其中細(xì)胞免疫中T細(xì)胞功能障礙與針對甲狀腺組織的免疫穩(wěn)態(tài)的破壞有關(guān),Treg在預(yù)防自身免疫中起著重要作用,研究表明,橋本甲狀腺炎患者的Treg降低[17]。干燥綜合征的發(fā)病機制與IL-17密切相關(guān)。IL-17主要通過浸潤T細(xì)胞和肥大細(xì)胞在干燥綜合征患者的唾液腺中過度表達[18]。Th17細(xì)胞分泌IL-17,IL-17作用于多種細(xì)胞或炎癥因子,促進風(fēng)濕免疫性疾病發(fā)展,而Tregs細(xì)胞在維持自身耐受和防止風(fēng)濕免疫性疾病的發(fā)生方面有著重要作用。故調(diào)節(jié)Th17/Tregs細(xì)胞平衡在治療許多風(fēng)濕免疫性疾病中具有重要作用。風(fēng)濕免疫性疾病的免疫機制與POF的免疫機制可能存在共性,進一步研究其調(diào)控機制,可能為探討卵巢早衰的病因和治療提供新的思路。該患者為POF合并多系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病,臨床較少見,臨床醫(yī)生應(yīng)重視自身免疫性疾病的篩查。目前,自身免疫相關(guān)的POF尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),卵巢自身免疫異常的診斷依賴卵巢活檢,但由于其有創(chuàng)性難以在臨床推廣。血清自身抗體可能作為預(yù)測POF發(fā)生風(fēng)險的標(biāo)志物。

目前,POF患者的臨床治療中,西醫(yī)以激素替代療法(HRT)為主,建立正常月經(jīng)周期,改善POF臨床癥狀,但長期服用激素副作用大,患者依從性降低。楊靜等[19]對116例POF患者進行了研究,HRT預(yù)后不良占比達22.41%,表明POF患者行HRT獲益仍不理想。目前,中醫(yī)中藥也被用于治療POF,但有關(guān)中醫(yī)中藥治療免疫相關(guān)POF的文獻較少。對于免疫相關(guān)POF的治療,臨床尚無統(tǒng)一的治療指南。方劍雄等[20]研究表明,采用免疫抑制劑及阿司匹林對抗卵巢抗體及抗心磷脂抗體表達陽性的POF患者予以治療,能夠明顯促進患者卵巢功能的恢復(fù)。Th17/Treg比值的改變與卵巢早衰及多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展均有一定相關(guān)性。研究顯示,免疫調(diào)節(jié)劑通過調(diào)節(jié)Th17/Treg表達平衡,緩解免疫反應(yīng)對卵巢組織的損傷,改善卵巢功能[21]。早期發(fā)現(xiàn)及治療自身免疫相關(guān)POF,卵巢功能尚可逆轉(zhuǎn)。免疫調(diào)節(jié)劑對部分自身免疫相關(guān)POF有效,本例患者經(jīng)過硫酸羥氯喹和白芍總苷治療后,病情較穩(wěn)定,月經(jīng)部分恢復(fù),支持免疫調(diào)節(jié)治療有效,且副作用較小。