馬宇趁,焦勝春,李夢晨,李 靜*

0 引言

為加強(qiáng)新型抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用管理,2021年12月,國家衛(wèi)生健康委員會(huì)印發(fā)了《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2021年版)》,該原則提到一般情況下不能隨意超適應(yīng)證使用新型抗腫瘤藥物,特殊情況下僅限三級(jí)醫(yī)院的高級(jí)醫(yī)師使用,臨床中一旦出現(xiàn)用藥不適宜,將會(huì)威脅到患者的生命安全[1]。因此,合理應(yīng)用新型抗腫瘤藥物是提高藥物療效、降低藥物不良反應(yīng)的關(guān)鍵[2]。廣東省藥學(xué)會(huì)也發(fā)布了《免疫檢查點(diǎn)抑制劑全程化藥學(xué)服務(wù)指引(2019年版)》,旨在促進(jìn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICI)的合理用藥。ICI屬于新型抗腫瘤藥物,臨床應(yīng)用較為廣泛,但給患者提供更多治療選擇的同時(shí),也存在超適應(yīng)證用藥的問題。針對(duì)特殊情況下的超適應(yīng)證用藥,應(yīng)查找相應(yīng)的循證證據(jù)以促進(jìn)臨床合理用藥。本文主要查閱石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院使用ICI的住院患者病歷,對(duì)臨床應(yīng)用的適宜性進(jìn)行評(píng)價(jià)分析,旨在規(guī)范ICI的臨床用藥與管理。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(Hospital information system,HIS),抽取石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院2022年1月1日至2022年6月30日所有使用ICI的住院患者病歷160份,共計(jì)3種ICI,分別為替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗和信迪利單抗。

1.2 研究方法 采用回顧性分析方法,逐份查閱病歷,將患者姓名、住院科室、年齡、性別、出院診斷、腫瘤類型、腫瘤分期、ICI用藥方案等信息依次錄入Excel表格。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 適應(yīng)證合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):以國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的最新藥品說明書、《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2021年版)》、最新版的中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南(點(diǎn)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)隨著指南的推出依次更新)、臨床試驗(yàn)、參考文獻(xiàn)為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑超適應(yīng)證用藥進(jìn)行判定,具體判定標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 3種免疫檢查點(diǎn)抑制劑國內(nèi)獲批適應(yīng)證

針對(duì)超適應(yīng)證用藥,查閱中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫以及Cochrane Library、Embase、PubMed、Scopus數(shù)據(jù)庫、中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(Chinese Clinical Trial Registry,ChiCTR)、Clinical Trials.gov進(jìn)行循證證據(jù)收集,篩選相關(guān)文獻(xiàn),主要借助Micromedex數(shù)據(jù)庫進(jìn)行評(píng)判[3-4],參照Micromedex的Thomson分級(jí)系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行有效性等級(jí)、證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià),IIa級(jí)及以上的證據(jù)被認(rèn)為是高質(zhì)量的,有效性IIa級(jí)、證據(jù)等級(jí)B類及以上視為有較強(qiáng)循證證據(jù)支持,多數(shù)情況下推薦使用;有效性III級(jí)、證據(jù)等級(jí)C類及研究未得出結(jié)果的視為較弱的循證證據(jù)支持,在某些情況下推薦使用;缺少循證證據(jù)支持的,視為不推薦使用?；贗CI類藥物的特殊性,除了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)外,近年來,不少新型抗腫瘤藥物以單臂試驗(yàn)而獲批上市。2023年3月14日,國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《單臂臨床試驗(yàn)用于支持抗腫瘤藥上市申請(qǐng)的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則》,以支持后續(xù)藥物的上市申請(qǐng)。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息 共抽取160份病歷,男101例,女59例,年齡35～82歲,涉及晚期肺癌、肝癌、食管癌等多個(gè)腫瘤類型,分布在腫瘤內(nèi)科、胃腸乳腺外科、泌尿外科等科室,3種ICI臨床使用均存在超適應(yīng)證用藥,其中信迪利單抗40例、卡瑞利珠單抗5例、替雷利珠單抗1例,具體見表2。

表2 某院免疫檢查點(diǎn)抑制劑使用情況

2.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑超適應(yīng)證用藥評(píng)價(jià) 免疫檢查點(diǎn)抑制劑超適應(yīng)證用藥評(píng)價(jià)為較強(qiáng)循證證據(jù)支持的病例17例,包括替雷利珠單抗治療腎癌,卡瑞利珠單抗治療胃癌/賁門癌、尿路上皮癌,信迪利單抗治療結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌。超適應(yīng)證用藥評(píng)價(jià)為較弱循證證據(jù)支持的病例18例,包括卡瑞利珠單抗治療子宮內(nèi)膜癌,信迪利單抗治療鼻咽癌、膀胱癌、口底惡性腫瘤、胰腺癌、膽管癌、卵巢癌、腎癌、乳腺癌。超適應(yīng)證用藥評(píng)價(jià)為缺少循證證據(jù)支持的病例11例,包括信迪利單抗治療頰部惡性腫瘤、臍惡性腫瘤、喉惡性腫瘤。具體見表3。

表3 某院免疫檢查點(diǎn)抑制劑超適應(yīng)證用藥情況及評(píng)價(jià)結(jié)果

3 討論

3.1 ICI超適應(yīng)證用藥的原因 研究表明,ICI藥物臨床超適應(yīng)證使用率較高,超適應(yīng)證用藥的主要原因:①現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示某聯(lián)合方案可產(chǎn)生較好的獲益,但是未納入藥品說明書;②由于進(jìn)口藥物價(jià)格昂貴而選用國產(chǎn)說明書中并未批準(zhǔn)的同類靶點(diǎn)藥物,即臨床應(yīng)用過程中,存在不同免疫治療藥物間相互替代的情況;③某些轉(zhuǎn)移性腫瘤或晚期患者病情復(fù)雜且無令人滿意的治療方案[32]。

3.2 對(duì)ICI超適應(yīng)證用藥的循證證據(jù)分析 針對(duì)石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院ICI超適應(yīng)證用藥,以循證醫(yī)學(xué)依據(jù)為基石來評(píng)估ICI的超適應(yīng)證用藥,同時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)患者的個(gè)體化治療。經(jīng)循證證據(jù)查詢得出,3種藥物涉及到6項(xiàng)適應(yīng)證獲得IIa級(jí)及以上的強(qiáng)循證證據(jù)支持,8項(xiàng)適應(yīng)證有較弱的循證證據(jù)支持,4項(xiàng)適應(yīng)證無相關(guān)循證證據(jù)支持。

3.2.1 較強(qiáng)循證證據(jù)支持的超適應(yīng)證用藥 本研究結(jié)果顯示,替雷利珠單抗治療晚期腎癌,可依據(jù)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),其以替雷利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼為研究組,阿昔替尼為對(duì)照組,結(jié)果顯示,研究組和對(duì)照組的客觀緩解率(Objective response rate,ORR)分別為59.1%、40.7%,疾病控制率分別為81.8%、66.7%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5],尚無有效或者更好的治療手段等特殊情況下推薦使用。對(duì)于卡瑞利珠單抗治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、轉(zhuǎn)移性胃食管交界處腺癌的研究涉及21項(xiàng),均為卡瑞利珠單抗與化療藥物、靶向藥物聯(lián)用,涉及的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和單臂試驗(yàn)分別評(píng)價(jià)為A類I級(jí)、B類IIa級(jí),證據(jù)水平越高,建議的強(qiáng)度就越強(qiáng),由此可見,使用卡瑞利珠單抗治療胃癌的證據(jù)等級(jí)較高。一項(xiàng)小樣本量的II期臨床研究顯示,卡瑞利珠單抗治療尿路上皮癌,其主要終點(diǎn)ORR達(dá)到30.6%,次要終點(diǎn)中位緩解持續(xù)時(shí)間為6.3個(gè)月,無進(jìn)展生存期達(dá)4.1個(gè)月,總生存期達(dá)12.9個(gè)月[19]。在此研究中,卡瑞利珠單抗在鉑類藥物治療后的晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中顯示出良好的臨床活性。信迪利單抗治療結(jié)直腸癌(Colorectal cancer,CRC)的強(qiáng)循證證據(jù)如下:一項(xiàng)信迪利單抗聯(lián)合呋喹替尼治療晚期CRC的Ib期研究結(jié)果顯示,聯(lián)合用藥對(duì)晚期CRC患者安全可控、耐受性好,顯示出極具前景的抗腫瘤活性[33];另一項(xiàng)研究探討信迪利單抗聯(lián)合瑞戈非尼或呋喹替尼三線治療微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)轉(zhuǎn)移性CRC的療效和安全性,發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)合表現(xiàn)出一定的療效,且具有可控的安全性[34]。信迪利單抗(IBI308)與奧沙利鉑、卡培他濱、貝伐珠單抗聯(lián)合治療在RAS突變和MSS mCRC中表現(xiàn)出較高的ORR(84.0%)[22],根據(jù)上述3項(xiàng)回顧性研究結(jié)果,特殊情況下信迪利單抗可用于CRC。對(duì)于信迪利單抗治療子宮內(nèi)膜癌,基于目前的循證證據(jù),可依據(jù)2項(xiàng)已發(fā)表的單臂試驗(yàn)[25-26];對(duì)于信迪利單抗治療宮頸癌,可依據(jù)1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[30]和1項(xiàng)單臂試驗(yàn)[31],結(jié)果表明,患者臨床療效較好,均評(píng)價(jià)為B類,IIa級(jí)推薦,臨床可根據(jù)患者個(gè)人情況推薦使用。

3.2.2 較弱循證證據(jù)支持的超適應(yīng)證用藥 本研究結(jié)果顯示,信迪利單抗在晚期膀胱癌、晚期膽管癌、晚期鼻咽癌、晚期卵巢癌、晚期乳腺癌、晚期腎癌、晚期胰腺癌、口底惡性腫瘤的治療中均存在較弱的循證證據(jù)支持。對(duì)于信迪利單抗治療晚期膀胱癌,一項(xiàng)研究表明,1例晚期膀胱尿路上皮癌患者在接受信迪利單抗治療后,患者獲得完全緩解,伴有輕度的毒性,因研究僅涉及到個(gè)案報(bào)道,故循證證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)為C類,有效性等級(jí)評(píng)價(jià)為IIb類[23]。對(duì)于信迪利單抗治療晚期膽管癌,研究顯示,晚期膽管癌患者采用信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱、順鉑作為一線治療,信迪利單抗聯(lián)合卡培他濱作為維持治療有高的反應(yīng)率,選用卡培他濱作為維持治療的藥物主要考慮到其為口服藥物,給藥相對(duì)方便,最后患者無進(jìn)展生存期達(dá)16個(gè)月,循證證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)為C類,有效性等級(jí)為IIb類[28],需要更大的樣本量進(jìn)一步探索,雖然其證據(jù)等級(jí)較弱,但此用藥組合為臨床提供了治療策略。另查詢相關(guān)的臨床試驗(yàn),對(duì)于信迪利單抗治療晚期鼻咽癌、晚期卵巢癌、晚期乳腺癌、晚期腎癌、晚期胰腺癌和口底惡性腫瘤的臨床研究正在進(jìn)行中,暫無結(jié)果。

原則上對(duì)于較弱循證證據(jù)支持的超適應(yīng)證用藥,一般不作為主要的治療方案,多數(shù)情況下作為一線二線治療失敗后的探索性用藥,因藥物涉及的臨床試驗(yàn)均正在進(jìn)行中,未來臨床研究的結(jié)果可能會(huì)支持ICI用于相關(guān)腫瘤類型,但是目前尚無結(jié)果,無法預(yù)期藥物療效,只限晚期腫瘤患者在所有標(biāo)準(zhǔn)治療均無效但患者生存意愿較強(qiáng)烈的情況下推薦用于臨床。

3.2.3 缺少證據(jù)支持的超適應(yīng)證用藥 有研究顯示,其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)也存在缺少循證證據(jù)支持的超適應(yīng)證用藥的情況,例如某院安羅替尼無證據(jù)支持的超適應(yīng)證用藥,占比45.66%,某院大部分超說明書給藥的病例沒有權(quán)威的文獻(xiàn)支持[32]。本研究顯示,11例患者用藥缺少循證證據(jù)支持,目前未檢索到信迪利單抗治療頰部惡性腫瘤、臍惡性腫瘤、喉惡性腫瘤等的臨床試驗(yàn),無相應(yīng)的循證證據(jù)支持,超適應(yīng)證用藥證據(jù)不足,考慮到藥物的臨床療效及不良反應(yīng),此情況下不建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥。

3.3 超適應(yīng)證用藥的管理建議 本研究顯示,我院使用ICI的患者有較弱循證證據(jù)支持和無循證證據(jù)支持的超適應(yīng)證用藥達(dá)到18.13%,需加強(qiáng)臨床用藥管理,因一些超適應(yīng)證用藥并未得到嚴(yán)格評(píng)估,醫(yī)院應(yīng)以《抗腫瘤藥物臨床合理應(yīng)用管理指標(biāo)(2021年版)》、《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則2022年版》為標(biāo)準(zhǔn),明確醫(yī)師的使用權(quán),應(yīng)用于個(gè)體治療時(shí),應(yīng)充分考慮藥物不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)并加強(qiáng)監(jiān)測;臨床藥師對(duì)醫(yī)囑的點(diǎn)評(píng)應(yīng)隨著適應(yīng)證與指南、共識(shí)的更新進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整,以確保臨床合理用藥。2022年3月新版《醫(yī)師法》中也提出超適應(yīng)證的使用需同時(shí)具備下列4個(gè)條件:①藥品具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持;②沒有其他更合理的治療手段;③患者充分知情同意;④取得醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。與此同時(shí),《中國藥品超適應(yīng)證使用管理指南(2021年)》解釋了如何建立超適應(yīng)證藥物的評(píng)估和批準(zhǔn)制度及其遵循的法律依據(jù)等9個(gè)問題,為超適應(yīng)證藥物使用提供了全面參考[35]。石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院針對(duì)超適應(yīng)證用藥的情況,已建立相關(guān)的管理機(jī)制,并出臺(tái)《超適應(yīng)證用藥管理規(guī)定》傳達(dá)至各個(gè)科室,明確規(guī)定超適應(yīng)證需有研究結(jié)果支持,并記錄備案,保障患者知情同意,促進(jìn)患者用藥安全。

本研究主要基于循證證據(jù)對(duì)住院患者的超適應(yīng)證用藥問題進(jìn)行相應(yīng)的等級(jí)評(píng)價(jià),并在此基礎(chǔ)上闡述目前石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院的超適應(yīng)證用藥管理制度,但本研究存在一定不足之處,納入的數(shù)據(jù)僅涉及到一家醫(yī)院,樣本量少,且未追蹤超適應(yīng)證用藥造成的不良反應(yīng)。