姜振浩,李 蕊,渠 蕊,戴園園

0 引言

癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。藥物治療的目標是完全避免癲癇發(fā)作且副作用最小。雖然單藥治療是治療癲癇發(fā)作的理想選擇,但只有約47%的患者在使用第1種抗癲癇發(fā)作藥物(Antiseizure medications,ASMs)時實現(xiàn)無癲癇發(fā)作[1]。2012年10月,美國FDA批準了一種新型口服ASMs吡侖帕奈(Perampanel,PER)。PER是一種選擇性、非競爭性的a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體拮抗劑,用于治療局灶性癲癇發(fā)作和原發(fā)性全身強直陣攣性癲癇發(fā)作[2-3]。2021年7月,PER在我國被批準用于成人及4歲以上兒童部分性發(fā)作患者(伴有或不伴有繼發(fā)全面性發(fā)作)的治療[4]。國外研究數(shù)據(jù)表明,PER添加治療具有較好的療效、安全性及耐受性[5-7],但國內(nèi)對于PER添加治療療效的影響因素報道較少。本研究回顧性分析國內(nèi)局灶性癲癇患兒接受PER添加治療的臨床療效、影響療效因素以及安全性、耐受性,為臨床治療兒童局灶性癲癇提供借鑒。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2021年1月至2022年1月就診于徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院兒科門診或病房添加PER治療的患兒,收集患兒的臨床資料。2021年7月前小于12歲患兒已簽超說明書用藥知情同意書,所有研究對象符合倫理學標準,倫理學批號:XYFY2021-KL191-02。納入標準:①根據(jù)ILAE 2017 年修訂版癲癇分類[8],結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)、腦電圖表現(xiàn)及影像學結(jié)果,診斷為局灶性癲癇,且經(jīng)過1種或多種一線ASMs正規(guī)治療后,癲癇發(fā)作未得到有效控制;②臨床資料完整。排除標準:①對PER有效成分或藥品中任何輔料過敏者;②有 II 度、III 度房室傳導阻滯者;③嚴重肝腎功能不全;④患兒存在其他嚴重疾病,影響對其療效及安全性的評估;⑤失訪者。

1.2 方法 參考Chinvarun等[9]的PER使用專家意見,為患兒制定合理、個性化診療方案,在原有ASMs治療基礎(chǔ)上,添加PER治療:根據(jù)患兒體重及年齡,起始劑量為0.5～2 mg/d,每1～2 周或更長時間間隔將每日劑量增加1～2 mg,維持劑量為2～6 mg/d。

在患兒服用PER第4、8、12、24、48周后,門診或電話隨訪患兒,記錄患兒癲癇發(fā)作情況,根據(jù)患兒病情變化及體重增減及時調(diào)整患兒用藥劑量;同時每3個月復查患兒血常規(guī)及肝腎功能;如患兒服用維持劑量PER滿12周后仍不能有效控制癲癇發(fā)作,或出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)無法耐受時,則考慮更換其他ASMs、外科干預或生酮飲食等治療。

1.3 臨床療效及安全性評價 將添加PER治療后患兒癲癇發(fā)作控制效果分為:①無發(fā)作:患兒無發(fā)作持續(xù)時間為服藥前最長發(fā)作間期的3倍且持續(xù)時間≥3個月;②有效:患兒癲癇發(fā)作頻率(將治療前癲癇發(fā)作頻率計為開始添加PER前3個月每月平均發(fā)作次數(shù))減少≥50%。③無效:患兒癲癇發(fā)作頻率減少<50%;總有效率=(無發(fā)作例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%[10]。

保留率:在隨訪時仍然服用PER治療的患兒比例。

安全性評價:門診或電話隨訪時,記錄患兒出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)處理,不符合正態(tài)分布的數(shù)值變量采用M(P25,P75)表示,數(shù)據(jù)比較采用Wilcoxon秩和檢驗;分類變量用頻數(shù)和比例(%)表示,分類變量比較采用χ2檢驗;采用Spearman 相關(guān)性分析檢驗患兒臨床資料與PER治療總有效率的相關(guān)性。檢驗水準定為α=0.05。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 本次研究共收集86例局灶性癲癇患兒的臨床資料(見表1)。其中,男45例、女41例;病程5～42個月;年齡4～13歲;發(fā)病年齡2.9～12.1歲;治療前服藥數(shù)量1～3種;PER維持劑量3～6 mg/d;基線發(fā)作頻率0.5～45次/月;局灶性知覺清醒發(fā)作8例,局灶知覺損害發(fā)作41例,局灶擴布至雙側(cè)強直-陣攣發(fā)作37例;基因異常9例;智力運動發(fā)育遲滯16例;腦電圖有異常放電72例;病因為結(jié)構(gòu)性11例(包括局灶皮質(zhì)發(fā)育不良3例,海馬硬化2例,外傷3例,缺氧缺血性腦病3例),遺傳性8例,感染性7例,免疫性7例,未知病因53例;合并用藥種類:奧卡西平50例,左乙拉西坦48例,拉考沙胺26例,丙戊酸鈉13例。

表1 86例局灶性癲癇患兒臨床資料

2.2 臨床療效及用藥評估 患兒添加PER治療3、6和12個月時的無發(fā)作率分別為25.6%、29.1%、30.2%,總有效率分別為67.4%、66.3%、68.6%,藥物保留率分別為93.0%、82.6%、76.7%。

無效組患兒的病程、用藥數(shù)量與有效組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);有效組中發(fā)作類型為局灶擴布至雙側(cè)強直-陣攣發(fā)作的患兒比例顯著高于無效組(P<0.05)。所有患兒均每日1次服用PER,有效組與無效組在維持劑量上差異無統(tǒng)計學意義(見表1)。

2.3 PER治療有效率的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析顯示,PER治療有效率與病程、添加PER前服藥數(shù)量呈負相關(guān),與局灶擴布至雙側(cè)強直-陣攣發(fā)作此癲癇發(fā)作類型呈正相關(guān),差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

表2 患兒病程、添加PER前服藥數(shù)量、癲癇發(fā)作類型與PER治療有效率的相關(guān)性

2.4 添加PER順序與總有效率情況 分析患兒添加PER不同順序治療的總有效率發(fā)現(xiàn),第1個添加、第2個添加、第3個添加PER的總有效率分別為80.0%、67.7%、20.0%,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

表3 患兒添加PER順序與總有效率情況

PER添加順序可能影響總有效率,越早添加PER,患兒的總有效率越高。

2.5 安全性及耐受性評價 治療期間,共有31例(31/86,36.0%)患兒添加PER治療后出現(xiàn)了至少1項不良反應(yīng),其中最常見的不良反應(yīng)為頭暈(11/31,35.5%),其他不良反應(yīng)為嗜睡(9/31,29.0%)、易疲勞(6/31,19.4 %)、易怒(5/31,16.1%)、食欲下降(1/31,3.2%)和攻擊性(1/31,3.2%);有4例患兒因不良反應(yīng)停藥,出現(xiàn)的不良反應(yīng)分別為頭暈(2/4,50.0%)、易疲勞(1/4,25.0%)、易怒(1/4,25.0%)和嗜睡(1/4,25.0%)。

根據(jù)是否出現(xiàn)不良反應(yīng)將患兒分為不良反應(yīng)組(n=31)和無不良反應(yīng)組(n=55)(見表4),對兩組患兒臨床資料進行統(tǒng)計學分析,其臨床資料差異均無統(tǒng)計學意義。本研究無患兒發(fā)生嚴重不良反應(yīng),大多數(shù)患兒的不良反應(yīng)可耐受或自行緩解,未做特殊處理。

表4 不良反應(yīng)組與無不良反應(yīng)組患兒臨床資料

3 討論

PER是第3代新型ASMs,已在多個國家用于成人及兒童癲癇患者的添加治療,并表現(xiàn)出較好的療效及安全性。本研究著重分析了影響PER治療兒童局灶性癲癇的因素。同時,在本次回顧性研究中,PER表現(xiàn)出較好的療效、較高的保留率、較好的安全性及耐受性。

Chinvarun[11]的研究顯示,PER單藥治療的6、12個月無發(fā)作率分別為80%、76%。日本的一項研究中,PER在32周時無發(fā)作率最高,在52周時有下降趨勢[12]。本研究中,12個月時無發(fā)作率與總有效率均最高(30.2%和68.6%)。一項日本大樣本研究顯示,PER治療青少年局灶性癲癇總有效率為73.3%[13],與本研究結(jié)果相似。Estévez-María等[14]研究顯示,多個不同研究的PER保留率為46.0%～90.5%,其中接受緩慢滴定(<2 mg/2周)的患者保留率最高。本研究3、6和12個月時的藥物保留率分別為93.0%、82.6%、76.7%,與國外研究結(jié)果相似。藥物保留率可能與患兒癲癇難治程度、患兒及其家長的依從性有關(guān)?？s短隨訪周期,及時進行用藥指導可能有助于提高藥物保留率。

Canas等[15]研究表明,PER早期添加治療(第1個添加)的療效優(yōu)于晚期添加治療(第2個或以上添加),其早期添加組與晚期添加組患者12個月時的無發(fā)作率分別為71.4%和13.3%,總有效率分別為85.7%和28.3%。值得關(guān)注的是,雖然樣本量較小(16例),其早期添加組中發(fā)作類型為局灶擴布至雙側(cè)強直-陣攣發(fā)作的患兒12個月無發(fā)作率與總有效率達93.8%和81.2%;此外,國外多項研究也發(fā)現(xiàn)了PER對局灶擴布至雙側(cè)強直-陣攣發(fā)作的患者較其他局灶性癲癇患者效果更好[11,16-17]。本研究顯示,越早添加PER、合并其他ASMs越少,總有效率可能越高。

在多項PER研究中,常見不良反應(yīng)有頭暈、嗜睡、易疲勞、頭痛、煩躁和嘔吐[16-18]。本研究共有36.0%的患兒至少出現(xiàn)了1項不良反應(yīng),以頭暈、嗜睡、易疲勞三者最多見,絕大多數(shù)患者癥狀輕微。在對不良反應(yīng)組患兒與無不良反應(yīng)組患兒的臨床資料進行統(tǒng)計學分析時,未發(fā)現(xiàn)顯著差異,這可能提示PER在添加治療已合并使用多種(2種及以上)ASMs時,不會額外增加不良反應(yīng)。本研究還發(fā)現(xiàn),隨著用藥時間的延長,大多數(shù)患兒的不良反應(yīng)可自行緩解或耐受,未做特殊處理。在國外多項大樣本研究中,PER不良反應(yīng)發(fā)生率為33%～67%[13,16-17,19],本研究不良反應(yīng)發(fā)生率與國外研究相似。Hwang等[20]研究顯示,緩慢增加PER劑量以及較低的維持劑量(<6 mg/d)能減少不良反應(yīng)的發(fā)生,同時大多數(shù)不良反應(yīng)出現(xiàn)在開始服藥的12周內(nèi)。

本研究結(jié)果表明,對年齡≥4歲的局灶性癲癇患兒(伴有或不伴有繼發(fā)全面性發(fā)作),添加PER治療具有良好的療效及安全性,而且越早添加,合并用藥數(shù)量越少,可能療效越好;同時,PER對癲癇發(fā)作類型為局灶擴布至雙側(cè)強直-陣攣發(fā)作的患兒可能效果更佳。需要注意的是,本研究為單中心、回顧性研究,且有部分患兒癲癇病因不明,具有一定的局限性,未來需開展多中心、大樣本前瞻性臨床試驗進一步評估其臨床療效及其影響因素、安全性以及對認知功能的影響等。PER或許能成為臨床添加治療兒童局灶性癲癇的首選用藥,為癲癇治療提供新的選擇。