劉金輝，鄭丹妮，殷匯溪，謝健生

（南方醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院兒科，廣東 廣州 510900）

支氣管哮喘是兒童最常見的慢性呼吸道疾病之一，常伴有整個氣道的阻塞和慢性炎癥。盡管在過去的數(shù)十年里，我們在哮喘的規(guī)范化管理方面取得了巨大的進步，但對于如何提高哮喘控制程度及指導藥物治療方面仍面臨巨大挑戰(zhàn)。呼出氣一氧化氮（Fractional exhaled nitric oxide， FeNO）是一種反映嗜酸性粒細胞炎癥的標志物，因其無創(chuàng)、便攜、簡單等優(yōu)勢，被廣泛應用于支氣管哮喘的診療過程中。但臨床發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO 的水平變化并不總是與哮喘控制改善相關(guān)，故尚需進一步探測其他指標以用于預測哮喘控制［1-2］。肺泡一氧化氮（Concentration of alveolar nitric oxide， CaNO）是反應小氣道炎癥的指標，其水平的升高與慢性阻塞性肺疾病、特發(fā)性肺纖維化等疾病的小氣道功能障礙密切相關(guān)［3-4］，但其在兒童支氣管哮喘方面的研究相對較少。本研究旨在通過哮喘患兒短期隨訪測定FeNO 及CaNO來探討其在診治及預測哮喘控制方面的應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2019 年9 月至2021 年9 月在南方醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院兒科門診就診的哮喘患兒為研究對象。納入標準：①患兒病例入選均符合GINA 推薦的哮喘診斷標準［5］；②患兒年齡段為6～14 歲；③患兒為新診斷哮喘或既往確診但未規(guī)范化治療且近1 周未使用激素類藥物者；④所有患兒均完成3 個月隨訪，均能配合完成FeNO、CaNO 檢查及哮喘控制測試（Asthma control test，ACT）調(diào)查問卷；⑤排除有其他活動性肺疾病或合并其他嚴重的系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織??；根據(jù)納入標準納入患兒為實驗組，選取同期健康體檢兒童為對照組，進行一般資料登記及FeNO、CaNO 檢查。實驗組患兒根據(jù)《兒童支氣管哮喘規(guī)范化診治建議2020 年版》［6］規(guī)定進行規(guī)范化治療3個月后對患兒及患兒家屬進行ACT 問卷，根據(jù)ACT 評分，將患兒分為控制組及未控制組，并再次進行FeNO、CaNO 檢查。

1.2 方法

1.2.1 FeNO 和CaNO 檢測檢測前2 h 禁食富含亞硝酸鹽的食物，前1 h 禁食、禁水并避免劇烈運動、被動吸煙。FeNO 和CaNO 檢測采用無錫尚沃生產(chǎn)的一氧化氮分析儀，參照美國胸科學會/歐洲呼吸學會2005 年在線測定FeNO 和CaNO 的推薦標準［7］。檢測由固定的專業(yè)人員完成。設(shè)置FeNO 的流速為50 mL·s-1，CaNO 的流速為200 mL·s-1，重復進行3 次測定，得到有效FeNO 及CaNO 值（算出平均值，得到最后的有效測定值）。參照指南FeNO 將水平區(qū)分為低水平［＜25 ppb（1 ppb=1 mm3·m-3）］、中水平（25～50 ppb）、高水平（＞50 ppb）。

1.2.2 哮喘控制測試評分對哮喘兒童應用ACT，在哮喘專科醫(yī)師的指導下，進行問卷調(diào)查評分，≥20為控制，＜20分則為未控制［6］。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 26.0 軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組間兩兩比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，兩組比較采用χ2檢驗；并繪制CaNO 相關(guān)受試者工作特征（ROC）曲線；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 實驗組及對照組一般資料、FeNO 和CaNO 水平分析實驗組及對照組兒童性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。實驗組兒童FeNO 和CaNO 水平較對照組高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 實驗組及對照組一般資料、FeNO和CaNO水平分析

2.2 控制組及未控制組一般資料、FeNO 和CaNO水平分析控制組與未控制組患兒性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。未控制組患兒在治療開始前FeNO 水平較控制組高，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；未控制組患兒在治療開始前CaNO 水平較控制組高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 未控制組及控制組患兒一般資料、FeNO和CaNO水平分析

2.3 哮喘患兒（控制組和未控制組）治療前后FeNO 和CaNO 水平分析經(jīng)過規(guī)范化治療3 個月后控制組和未控制組哮喘患兒FeNO、CaNO 水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 哮喘患兒治療前后FeNO和CaNO水平分析/ppb，

表3 哮喘患兒治療前后FeNO和CaNO水平分析/ppb，

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2.4 哮喘患兒（控制組和未控制組）治療后與健康對照組患兒FeNO 和CaNO 水平分析哮喘患兒經(jīng)規(guī)范化治療3個月后，控制組FeNO 水平與對照組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），控制組CaNO 水平高于對照組（P＜0.05）；未控制組FeNO 和CaNO 水平均高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療后控制組、非控制組與健康對照組患兒FeNO和CaNO水平分析/ppb，

表4 治療后控制組、非控制組與健康對照組患兒FeNO和CaNO水平分析/ppb，

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2.5 CaNO 預測哮喘患兒控制程度的ROC 曲線未控制組患兒入組時CaNO 水平較控制組高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；繪制CaNO 預測哮喘患兒控制程度的ROC 曲線，結(jié)果顯示，曲線下面積（AUC）為0.779，P=0.001（見圖1）。

圖1 CaNO預測哮喘患兒控制程度的ROC曲線

3 討論

支氣管哮喘不僅加重家庭及社會的負擔，還嚴重危害兒童健康，已引起社會各界對哮喘的關(guān)注和研究。隨著哮喘管理的規(guī)范化計劃推進，哮喘控制水平較前明顯提高，我國一項研究［8］顯示：全國30個省份的總體哮喘控制率從2008 年的28.7%已升高至39.2%。但控制水平仍低于發(fā)達國家水平。因此，提高患兒哮喘控制水平及降低未來哮喘急性發(fā)作的風險成為目前哮喘管理的主要目標。

一氧化氮是一種生物調(diào)節(jié)因子，可用于反映哮喘患者嗜酸性粒細胞氣道炎癥、指導吸入性糖皮質(zhì)激素（Inhaled corticosteroids， ICS）的應用和預判吸入ICS的療效［9］。FeNO水平與哮喘病情的嚴重程度及目前控制水平密切相關(guān)［10］，但在預測未來哮喘發(fā)病風險及控制水平等方面的作用尚有爭議［11-13］。本研究顯示，患兒規(guī)范化治療3個月后FeNO 水平較前降低，而控制組與未控制組入組前FeNO 水平未見明顯差異，提示FeNO 水平可能不能用于預測哮喘控制水平。目前被接受的以50 mL·s-1流速測量FeNO（FeNO50）的方法主要反映近段氣道或支氣管的炎癥，隨著呼出流速的增加，大氣道貢獻的一氧化氮的比重降低，故高流量下的CaNO 更能反映遠端區(qū)域（肺泡毛細血管界面）的炎性活動。支氣管哮喘作為常見的慢性呼吸道疾病，除大氣道的損傷外，同樣也存在小氣道的功能障礙。既往研究［14-15］也證實，支氣管哮喘患兒的FEF25%、FEF50%、FEF75%、MMEF 等小氣道指標降低，且經(jīng)治療后的FEV1%等大氣道指標下降較MMEF 等小氣道指標快，提示支氣管哮喘治療過程中大氣道的功能恢復要早于小氣道功能恢復［16］。本研究顯示，實驗組CaNO 水平較對照組高，與SARDóN O 等研究［17］結(jié)果相符。且本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后實驗組FeNO 及CaNO 水平較對照組高，但僅CaNO 水平差異有統(tǒng)計學意義，表明患兒小氣道炎癥恢復要晚于大氣道。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，未控制組患兒入組時FeNO、CaNO 水平較控制組高，但僅CaNO 水平差異有統(tǒng)計學意義，提示早期哮喘治療后控制不佳患兒可能與小氣道及肺泡的炎癥有關(guān)。CaNO 預測哮喘患兒控制程度的ROC 曲線顯示，曲線下面積（AUC）為0.779，提示CaNO可用于預測哮喘患兒控制情況。

綜上所述，哮喘患兒治療前后的FeNO、CaNO水平可用于評估患兒的治療效果，在哮喘規(guī)范化治療過程中，CaNO 水平恢復較FeNO 水平慢，提示小氣道炎癥恢復晚于大氣道，且CaNO 可能在預測患兒哮喘控制方面具有重要臨床價值。