占云梅，藍(lán)紅陽(yáng)，徐佳明，孟 凡

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院；2. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江西 贛州 341000）

癌癥一直以來都是影響全球衛(wèi)生健康的主要原因，其致死率在過去的20世紀(jì)中一直處于上升狀態(tài)［1］。在與癌癥抗?fàn)幍耐瑫r(shí)人們對(duì)于它的理解和認(rèn)識(shí)也越來越深入，著名的“沃伯格效應(yīng)”就曾提出，腫瘤組織內(nèi)存在大量的有氧糖酵解代謝，與周圍正常組織構(gòu)成明顯差別［2］?，F(xiàn)已明確這是由腫瘤組織的營(yíng)養(yǎng)和生存需求決定的，糖酵解反應(yīng)產(chǎn)生的中間物質(zhì)能參與脂質(zhì)、特定氨基酸和核酸的生物合成，并調(diào)節(jié)氧化還原的磷酸戊糖途徑［3］。比如產(chǎn)物之一的乳酸，既能作為底物參與線粒體呼吸，又是糖異生途徑的主要前體物質(zhì)，產(chǎn)生能量的同時(shí)也為生物大分子的合成提供了原料，高效促進(jìn)了癌細(xì)胞增殖［4］。越來越多的研究表明，高頻率的糖酵解代謝是癌癥的重要標(biāo)志［5］。

果糖-1，6-二磷酸酶（Fructose-1，6-bisphosphatase， FBP1）是糖異生途徑的關(guān)鍵限速酶，參與糖酵解的逆向反應(yīng)。其編碼基因FBP1位于9 號(hào)染色體22.2-22.3 位置，包含7 段長(zhǎng)度大于31 Kb 的外顯子和6 個(gè)內(nèi)含子［6］。在已報(bào)道的文獻(xiàn)中，RNA 結(jié)合蛋白CUG-BP6（CUGBP elav-like family member 6，CELF6）與FBP1結(jié)合可穩(wěn)定FBP1轉(zhuǎn)錄，抑制乳腺癌細(xì)胞增殖和侵襲［7］；BET 家族蛋白（Bromodomaincontaining Protein 4，BRD4）與FBP1結(jié)合可抑制胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)［8］；LI F M 等［9］通過在肝臟中特異性敲除FBP1發(fā)現(xiàn)肝星狀細(xì)胞可被誘導(dǎo)活化以促進(jìn)肝癌進(jìn)展；LI B 等［10］證實(shí)FBP1 在腎臟中的普遍缺失，與透明細(xì)胞腎癌直接相關(guān)；值得注意的是，這些腫瘤細(xì)胞或組織內(nèi)出現(xiàn)了糖原水平不同程度的升高，這可能與FBP1編碼蛋白的功能有關(guān)，即FBP1可通過抑制糖酵解代謝調(diào)控腫瘤進(jìn)程。類似的表現(xiàn)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌等組織細(xì)胞中同樣存在［7-14］。如此強(qiáng)大的癌癥背景，讓我們對(duì)它在泛癌層面的調(diào)控表現(xiàn)尤為關(guān)注。然而我們搜索各主要數(shù)據(jù)庫(kù)，并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)資料。對(duì)其進(jìn)行基因、蛋白組學(xué)、調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等方面的深入分析（圖1）或可利于我們更好地理解FBP1的生物功能。

圖1 FBP1相關(guān)分析總覽

1 方法

1.1 mRNA 和蛋白差異性表達(dá)分析通過腫瘤免疫浸潤(rùn)網(wǎng)站TIMER2.0（http：//timer.comp-genomics.org）［15］，設(shè)置基因FBP1，得到基于癌癥基因圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的不同癌癥類型中腫瘤組織和正常組織的基因表達(dá)差異。某些缺乏對(duì)比性數(shù)據(jù)的腫瘤類型，我們進(jìn)一步通過交互式基因表達(dá)分析網(wǎng)站［16］，從TCGA、基因型與組織表達(dá)（GTE）數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇正常組織進(jìn)行匹配。此外，還通過GEPIA 的“病理分期”模塊分析了FBP1與不同腫瘤的臨床病理分期的關(guān)系。對(duì)于蛋白表達(dá)層面，使用UALCAN（http：//ualcan. path. uab. edu/）［17］，基于樣本類型（原發(fā)性腫瘤與正常組織），分析FBP1基因在不同TCGA 數(shù)據(jù)集中的蛋白表達(dá)，并在對(duì)每組樣本內(nèi)和樣本間進(jìn)行歸一化后，以代表樣本中位數(shù)標(biāo)準(zhǔn)偏差的Z值可視化為箱式圖。

1.2 生存分析通過GEPIA 的“生存率”版塊，分別從總生存率（Overall survival，OS）和無病生存率（Recurrence free survival，RFS）兩種臨床結(jié)果，建立Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，以中位數(shù)作為截?cái)嘀?，月為生存單位，分析不同癌癥類型中FBP1基因與生存率的關(guān)系。

1.3 免疫浸潤(rùn)分析通過腫瘤免疫浸潤(rùn)分析網(wǎng)站TIMER 2.0 的“免疫相關(guān)”版塊，用TIMER、EPIC、MCP-COUNTER、 CIBERSORT-ABS、 XCELL、QUANTISEQ、TIDE 等算法，經(jīng)斯皮爾曼檢驗(yàn)后可視化為熱圖以預(yù)測(cè)不同腫瘤樣本中CD8+T 細(xì)胞、Treg細(xì)胞等免疫相關(guān)細(xì)胞及癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的浸潤(rùn)差異。

1.4 基因改變分析通過cBioPortal（https：//www.cbioportal.org）［18］網(wǎng)站對(duì)FBP1 的基因組學(xué)進(jìn)行變異分析，將發(fā)生突變、結(jié)構(gòu)變異、擴(kuò)增、深度缺失等改變的頻率對(duì)應(yīng)TCGA 中不同腫瘤類型，并對(duì)FBP1基因的突變位點(diǎn)進(jìn)行分析。此外，通過GSCA（http：//bioinfo.life.hust.edu.cn/GSCA）［19］分析FBP1基因的拷貝數(shù)改變（Copy number variation， CNV）和生存率之間的關(guān)系，并以無病間隔（Disease free interval，DFI）、疾病相關(guān)存活（Disease specific survival，DSS）、OS、無進(jìn)展生存（Progression free survival，PFS）這4個(gè)主要臨床結(jié)果為終點(diǎn)將結(jié)果可視化為熱圖。

1.5 功能富集和交互式作用分析在GEPIA 網(wǎng)站的“相似基因”版塊，在所有基于TCGA的腫瘤類型中篩選與FBP1基因功能相似的前200個(gè)基因，同時(shí)在蛋白相互作用網(wǎng)站STRING（https：//cn. string-db.org）［20］中篩選前50個(gè)與FBP1相互作用的基因，再將所有篩選出來的基因?qū)隓AVID（https：//david.ncifcrf. gov/tools. jsp）［21］網(wǎng)站后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)基因標(biāo)識(shí)轉(zhuǎn)換，最終按基因本體（Gene ontology， GO）下的生物過程（Biological process，BP）、細(xì)胞成分（Cellular component， CC）、分子功能（Molecular function， MF）和“路徑”下的KEEG進(jìn)行功能富集分析。

此外，使用ENCORI（https：//starbase. sysu. edu.cn/）［22］網(wǎng)站進(jìn)行功能相關(guān)基因間的RNA-RNA 共表達(dá)分析，并在“miRNA-目標(biāo)基因”版塊導(dǎo)出FBP1基因的預(yù)測(cè)miRNA。后者與在TargetScanHuman 7.2（https：//www. targetscan. org/vert_72）網(wǎng)站得到的FBP13'UTR靶miRNA進(jìn)行對(duì)比，得出重復(fù)值后返回ENCORI網(wǎng)站進(jìn)行miRNA-目標(biāo)基因的共表達(dá)驗(yàn)證。

1.6 藥物敏感性分析使用GSCA 網(wǎng)站的藥物版塊，分別進(jìn)行FBP1基因表達(dá)與癌癥治療反應(yīng)（The cancer therapeutics response portal， CTRP）、基因組學(xué)藥物敏感性（Genomics of drug sensitivity in cancer， GDSC）的相關(guān)性分析，并將前30 個(gè)結(jié)果可視化為熱圖。

2 結(jié)果

2.1 FBP1的差異性表達(dá)分析在TIMER 2.0中導(dǎo)出的差異性表達(dá)結(jié)果如圖2a所示：FBP1在腫瘤組織中表達(dá)升高的有乳腺浸潤(rùn)癌（Breast invasive carcinoma，BRCA）、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）、子宮內(nèi)膜癌（Uterine corpus endometrial carcinoma，UCEC）、前列腺癌（Prostate adenocarcinoma，PRAD）；表達(dá)降低的有膽管癌（Cholangiocarcinoma，CHOL）、腎嫌色細(xì)胞癌（Kidney chromophobe，KICH）、腎透明細(xì)胞癌（Kidney renal clear cell carcinoma，KIRC）、腎乳頭狀癌（Kidney renal papillary cell carcinoma，KIRP）、肝細(xì)胞癌（Liver hepatocellular carcinoma，LIHC）、肺腺癌（Lung adenocarcinoma，LUAD）、肺鱗狀細(xì)胞癌（Lung squamous cell carcinoma，LUSC）、嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤（Pheochromocytoma and Paraganglioma，PCPG）及皮膚黑色素瘤（Skin cutaneous melanoma，SKCM）；膀胱尿路上皮癌（Bladder urothelial carcinoma，BLCA）、宮頸鱗狀細(xì)胞癌（Cervical squamous cell carcinoma，CESC）和宮頸內(nèi)腺癌、胃腺癌（Stomach adenocarcinoma，STAD）、甲 狀 腺 癌（Thyroid carcinoma，THCA）、結(jié)腸癌（Colon adenocarcinoma，COAD）、食管癌（Esophageal carcinoma，ESCA）和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（Head and Neck squamous cell carcinoma，HNSC）中的FBP1在腫瘤組織的表達(dá)和正常組織中無差異（P＞0.05）。缺乏對(duì)比性數(shù)據(jù)的腫瘤類型，在GEPIA網(wǎng)站中選擇TCGA和GTE數(shù)據(jù)庫(kù)中的正常組織進(jìn)行匹配，結(jié)果如圖2b所示：FBP1在彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBC） 、卵 巢 漿 液 性 囊 腺 瘤（Ovarian cystadenocarcinoma，OV）、腦低級(jí)膠質(zhì)瘤（Lower grade glioma,LGG）、急性髓細(xì)胞樣白血?。ˋcute myeloid leukemia,AML）、腱鞘巨細(xì)胞瘤（Tenosynovial giant cell tumor,TGCT）中高表達(dá)；在肉瘤（Sarcoma,SARC）、腎上腺皮質(zhì)癌（Adrenocortical carcinoma,ACC）和胸腺癌（Thymoma,THYM）中低表達(dá)。

圖2 FBP1在腫瘤組織中的差異性表達(dá)

蛋白組學(xué)的差異性表達(dá)如圖2c 所示：FBP1在腫瘤組織中高表達(dá)的有BRCA、UCEC、GBM、HNSC；低表達(dá)的有LIHC、LUAD、PAAD、KIRC。通過比較可以看出，蛋白組學(xué)的差異性表達(dá)結(jié)果與基因表達(dá)基本一致。此外，在GEPIA 網(wǎng)站分析的FBP1基因與腫瘤的臨床病理分期之間的關(guān)系如圖2d 所示：FBP1與BLCA、BRCA、HNSC、KIRC、KIRP、LIHC、PAAD、UCEC的臨床病理分期顯著相關(guān)。

2.2 FBP1 表達(dá)與生存預(yù)后分析以FBP1基因的中位數(shù)表達(dá)作為截?cái)嘀?，將所有腫瘤患者分為高表達(dá)組和低表達(dá)組，分析不同癌癥類型中FBP1基因與OS 和DFS 這兩種臨床預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果如圖3所示，OS 與FBP1在BLCA、KIRC、LUAD、SARC、SKCM 中的低表達(dá)及READ、LGG、UVM 中的高表達(dá)有關(guān)；DFS 則與FBP1在LIHC、PRAD、KIRC 中的低表達(dá)及LGG 中的高表達(dá)有關(guān)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)KIRC 和LGG 中的FBP1表達(dá)水平在OS 和DFS 兩種臨床預(yù)后中保持一致，即FBP1在KIRC 腫瘤組織中的低表達(dá)、LGG腫瘤組織中的高表達(dá)均與預(yù)后不良相關(guān)。

圖3 FBP1表達(dá)與不同腫瘤類型患者生存預(yù)后的相關(guān)性

2.3 FBP1 與免疫浸潤(rùn)分析基于IMER、EPIC、MCP-COUNTER、 CIBERSORT-ABS、 XCELL、QUANTISEQ、TIDE 等算法，本文分析了不同腫瘤樣本中FBP1基因表達(dá)與CD8+T 細(xì)胞、Treg 細(xì)胞及癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞等免疫相關(guān)細(xì)胞的浸潤(rùn)差異的關(guān)系，如圖4 所示。在大部分算法中，BRCA-Basal、CESC、HNSC、SARC、SKCM，UCEC中的FBP1表達(dá)與CD8+T 細(xì)胞的免疫浸潤(rùn)存在明顯正相關(guān)，而在BRCA、BRCA-LumA/LumB、THYM 中表現(xiàn)為負(fù)相關(guān)；Treg 免疫浸潤(rùn)方面，BRCA-Basal、ESCA、HNSC、LUAS、LUSC、SKCM、TGCT、UCEC 中的FBP1表達(dá)與之呈正相關(guān)，而KIRC 中表現(xiàn)為負(fù)相關(guān)；CAF 細(xì)胞浸潤(rùn)方面，HNSC-HPV-、LGG、PCPG、THYM 中的FBP1表達(dá)與CAF 浸潤(rùn)正相關(guān)，而在KIRC、OV、PRAD 中負(fù)相關(guān)。

圖4 FBP1表達(dá)與免疫浸潤(rùn)的相關(guān)性

2.4 FBP1基因變異通過cBioPortal網(wǎng)站對(duì)FBP1基因變異分析結(jié)果如圖5a 所示。圖5a 顯示FBP1基因變異和CNA 變化在絕大部分腫瘤組織中都存在：在CHOL、CESC 中為突變，在ACC、SARC、HNSC、KIRC 中為擴(kuò)增，而在LAML、THCA、KIRP 中為深度缺失。CNV 和預(yù)后之間的關(guān)系如圖5b所示：KIRC、KIRP、SARC、UCEC、UVM 中FBP1的CNV 與DSS 正相關(guān)；KIRC、KIRP、LAML、SARC、THYM、UCEC、UVM 中與OS 正相關(guān)；ACC、KIRC、KIRP、SARC、THYM、UCEC 中與PFS正相關(guān)。圖5c展示了FBP1的突變類型和位點(diǎn)，即錯(cuò)義突變是FBP1的主要突變類型，在205號(hào)位點(diǎn)發(fā)生了賴氨酸（Lysine）突變。

圖5 FBP1在不同腫瘤組織中的基因變異特征

2.5 FBP1 相關(guān)基因功能富集和交互式作用分析將所有FBP1相關(guān)基因進(jìn)行GO和KEEG富集分析如圖6a 所示。GO 分析表明這些基因位于胞外，主要參與糖酵解過程；KEEG 分析表明“碳代謝”“代謝途徑”可能參與了FBP1的作用機(jī)制。如圖6b所示：在KIRC 中FBP1的表達(dá)始終與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4（Cyclin dependent kinases 4,CDK4）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（Transforming growth facter β1,TGF-β1）、基質(zhì)金屬肽酶2（Matrix metalloproteinase 2,MMP2）、缺氧誘導(dǎo)因子1α（Hypoxia-inducible factors 1α,HIF1A）、DNA 損傷誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄物3（DNA damageinducible transcript 3,DDIT3/CHOP）等負(fù)相關(guān)，而在LGG 中與之正相關(guān)。如圖7a 所示，在KIRC 中，miR-214-3p與FBP1的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，miR-139-5p和miR-1251-5p 與FBP1 的表達(dá)水平呈正相關(guān)；而在LGG 中，miR-214-3p 和miR-1251-5p 與FBP1 的表達(dá)水平呈正相關(guān)，miR-139-5p與FBP1的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。將這3 種miRNA 在KIRC 和LGG 的生存預(yù)后K-M 圖如圖7b 所示：KIRC 中miR-214-3p 的高表達(dá)、miR-139-5p 和miR-1251-5p 的低表達(dá)與更差的OS相關(guān)。

圖6 FBP1的基因功能分析

2.6 FBP1與藥物敏感性分析通過GSCA 網(wǎng)站進(jìn)行的CTRP、GDSC 與FBP1基因表達(dá)相關(guān)性分析如圖8 所示。CIL70、STF-31、氟伐他汀、洛伐他汀、氯硝柳胺在FBP1高表達(dá)的癌癥組織中具有較高的敏感性，其他藥物如拉帕替尼片、卡奈替尼、austocystinD 等則在FBP1低表達(dá)的腫瘤組織中敏感性更好。此外，現(xiàn)行的絕大部分基因組學(xué)藥物，特別是博來霉素（50 uM）、TW 37、多西他賽、ZG-10等也在FBP1高表達(dá)的腫瘤組織中表現(xiàn)出良好的敏感性。

圖8 CTRP、GDSC與FBP1表達(dá)的相關(guān)性

3 討論

自有氧糖酵解的概念提出以來，越來越多的研究證實(shí)，腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment ,TME）參與了癌癥的發(fā)生和進(jìn)展[23]，代謝重編程已成為惡性腫瘤的一大標(biāo)志[24]。腫瘤細(xì)胞會(huì)在癌癥進(jìn)展的任意階段依據(jù)TME 變化選擇有利于自身存活的代謝方式，糖酵解便是其主要手段之一。FBP1編碼蛋白作為限速酶參與糖異生反應(yīng)，抑制糖酵解［25］，在多種腫瘤組織中發(fā)揮調(diào)控作用?；赥CGA和CPTAC數(shù)據(jù)庫(kù)，我們發(fā)現(xiàn)FBP1在KIRC 腫瘤組織中的低表達(dá)及LGG 腫瘤組織中的高表達(dá)均與較差的OS 和DFS 相關(guān)。這與文獻(xiàn)報(bào)道FBP1 在KIRC 中普遍缺失［10］、防治因放療導(dǎo)致的FBP1 水平下降有助膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療［11］等相符。

除腫瘤細(xì)胞外，TME 中的多種免疫和非免疫細(xì)胞參與了癌癥的發(fā)生和進(jìn)展，免疫治療已是當(dāng)前癌癥診療的一大方向［26］。FBP1 表達(dá)在相當(dāng)一部分的腫瘤組織中與靶向腫瘤的CD8+T 細(xì)胞［27］、介導(dǎo)免疫逃避的Treg 細(xì)胞［28］及腫瘤組織中主要的基質(zhì)細(xì)胞（如：CAF）［29］等存在顯著相關(guān)性。尤其是CAF，它是一種高度動(dòng)態(tài)化的異質(zhì)性細(xì)胞，持續(xù)活化，還能根據(jù)腫瘤細(xì)胞表觀遺傳的改變分泌相應(yīng)的產(chǎn)物以促進(jìn)癌癥的進(jìn)展，常被認(rèn)為是抗癌治療的靶點(diǎn)之一［30］。本文分析顯示LGG 中的FBP1 表達(dá)與CAF 浸潤(rùn)正相關(guān)，而在KIRC 中負(fù)相關(guān)，這與FBP1 在KIRC和LGG 中的差異化表達(dá)及預(yù)后相一致，說明FBP1與KIRC和LGG中的免疫浸潤(rùn)相關(guān)。

基因結(jié)構(gòu)或功能的改變與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。此前有報(bào)道FBP1的基因突變導(dǎo)致代謝紊亂［31-33］，本文研究發(fā)現(xiàn)FBP1基因和CNA變化在絕大部分腫瘤組織中也都存在，且與多種腫瘤的DSS、OS、PFS 等臨床預(yù)后相關(guān)，尤其是在KIRP、KIRC、UCEC等腫瘤類型中，預(yù)后始終與FBP1的CNV呈正相關(guān)。這可能提示FBP1的CNV 對(duì)某些特定腫瘤，比如KIRC的預(yù)后具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

在我們前面的分析中，F(xiàn)BP1的基因和蛋白組學(xué)始終表現(xiàn)為在KIRC 的腫瘤組織中低表達(dá)、LGG 的腫瘤組織中高表達(dá)，且在KIRC 腫瘤組織中的低表達(dá)與LGG 腫瘤組織中的高表達(dá)均與不良預(yù)后、免疫浸潤(rùn)等直接相關(guān)。本文進(jìn)一步探討了FBP1 在這2種癌癥中的相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)KIRC 中FBP1 的表達(dá)始終與CDK4、TGFB1、MMP2、HIF1A、DDIT3/CHOP等負(fù)相關(guān)，而在LGG 中正相關(guān)。在已報(bào)道的文獻(xiàn)中，這些基因參與調(diào)控癌細(xì)胞增殖［34-35］、分化［36-37］、轉(zhuǎn)移［38-40］、氧化應(yīng)激［41-42］及凋亡［43-45］，這可能提示FBP1的調(diào)控機(jī)制涉及這些生物學(xué)行為。此外，本文還預(yù)測(cè)了FBP1 的靶miRNA，發(fā)現(xiàn)3 個(gè)在KIRC 和LGG 中均與FBP1表達(dá)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)的miRNA，分別是miR-214-3p、miR-139-5p 和miR-1251-5p，他們?cè)谄渌膊』虬┌Y中發(fā)揮了關(guān)鍵作用［46-49］，但在KIRC 和LGG 中的具體作用未見報(bào)道。基于此，本文首次從生物信息學(xué)角度論證了miR-214-3p/FBP1負(fù)向調(diào)控軸及miR-139-5p/FBP1、miR-1251-5p/FBP1 正向調(diào)控軸促進(jìn)了KIRC 的進(jìn)展并影響其預(yù)后，但在LGG 中并未發(fā)現(xiàn)這3 種miRNA 與臨床預(yù)后的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，不排除存在樣本量缺乏的因素。尋找敏感性藥物一直是癌癥治療的重要策略方向，本文最后還針對(duì)腫瘤組織中的FBP1 表達(dá)特征，進(jìn)行了敏感性藥物預(yù)測(cè)，為臨床化療提供參考。

4 結(jié)論

本文對(duì)FBP1 進(jìn)行了較全面的綜合分析，探討了FBP1 參與癌癥進(jìn)展的多個(gè)方面。從差異性表達(dá)、免疫浸潤(rùn)、基因變異到生存預(yù)后、生物學(xué)功能，我們發(fā)現(xiàn)了FBP1 表現(xiàn)高度一致的2 個(gè)癌癥類型：KIRC 和LGG，F(xiàn)BP1 有望成為二者的特異性預(yù)后標(biāo)志和治療靶點(diǎn)。此外，我們還發(fā)現(xiàn)在KIRC 中存在miR-214-3p/FBP1 負(fù)向調(diào)控軸及miR-139-5p/FBP1、miR-1251-5p/FBP1 正向調(diào)控軸促進(jìn)癌癥的進(jìn)展，靶向miR-214-3p、miR-139-5p 和miR-1251-5p 有望成為KIRC治療的另一種選擇。