楊詠琪，付瑜瑜，張 珺，聶卓豪，謝元斌，劉艷玲，胡 斌

（贛南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，江西 贛州 341000）

作為基因功能的“中介”，RNA 在疾病發(fā)生中發(fā)揮調(diào)節(jié)基因表達(dá)和生物功能的作用，正日益受到人們的關(guān)注。在人類基因組中，大約93%的DNA 可以被轉(zhuǎn)錄為RNA，其中只有2% 是編碼蛋白質(zhì)的mRNA，其余98%被稱為非編碼RNA（Non-coding RNA，ncRNA）。在這些ncRNA 中，長度超過200 個(gè)堿基的RNA 被歸類為長鏈非編碼RNA（Long noncoding RNA，lncRNA）。自后基因組時(shí)代以來，關(guān)于lncRNA 在不同細(xì)胞類型和物種中的豐度、生物活性和功能研究取得了重大進(jìn)展。lncRNA 已被證明在表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄和翻譯、RNA 代謝的調(diào)節(jié)、干細(xì)胞維持和分化、細(xì)胞自噬和凋亡以及胚胎發(fā)育中發(fā)揮重要作用［1］。

lncRNA KCNQ1 重疊轉(zhuǎn)錄物1（KCNQ1 opposite strand/antisense transcript 1，KCNQ1OT1）與癌癥、心腦血管疾病、糖尿病等人類疾病密切相關(guān)，本文就lncRNA KCNQ1OT1 的生物學(xué)功能及其在人類疾病中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，同時(shí)對lncRNA KCNQ1OT1 在疾病診斷和治療中的應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

1 KCNQ1OT1概述

KCNQ1基因座跨越1 Mb區(qū)域，位于人類染色體11p15.5，由8～10 個(gè)從母系等位基因特異或優(yōu)先表達(dá)的蛋白編碼基因和1個(gè)父系來源的KCNQ1OT1組成［2］。根據(jù)在各種組織中的印記程度，KCNQ1基因座上的印記基因可大致分為兩大類：普遍印記基因和胎盤特異性印記基因。位于KCNQ1OT1啟動子附近的基因（OSBPL5、CDKN1C、SLC22A18和PHLDA2）在胚胎和胚胎外組織（如胎盤）中都有印記，是普遍印記基因；而胎盤特異性印記基因ASCL2、TSPAN32、CD81、TSSC4和OSBPL 5個(gè)在胎盤中有印記（圖1A）。

圖1 KCNQ1OT1的結(jié)構(gòu)及功能

KCNQ1OT1 是一個(gè)91 kb 的非剪接lncRNA，出現(xiàn)在KCNQ1的內(nèi)含子11 中，相對于KCNQ1以反義方向從父系染色體上被印記和表達(dá)［3］。KCNQ1OT1可與DNA、RNA 或蛋白質(zhì)相互作用，在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。KCNQ1OT1 是一種染色質(zhì)調(diào)節(jié)RNA，可以通過形成一種抑制性高階染色質(zhì)沉默KCNQ1域的多個(gè)基因表達(dá)，例如在早期胚胎中，KCNQ1OT1 僅在父系中表達(dá)，并以順式作用沉默3 個(gè)上游基因CDKN1C、SLC22A18和PHLDA2［4］。最近的一項(xiàng)研究表明，KCNQ1OT1 對于維持異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性發(fā)揮了重要作用，KCNQ1OT1通過與HP1 蛋白結(jié)合以及與DNA 形成triplex 結(jié)構(gòu)而靶向轉(zhuǎn)座子元件，維持靶向序列的表觀遺傳修飾狀態(tài)，從而抑制細(xì)胞衰老［5］。除了在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用外，lncRNAs 也可通過結(jié)合核酸或蛋白質(zhì)在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中發(fā)揮作用。KCNQ1OT1作為競爭性內(nèi)源RNA（Competing endogenous RNAs，ceRNAs），與特定的微RNA（MicroRNA，miRNA）結(jié)合，下調(diào)并阻止miRNA 與其靶mRNA 的結(jié)合和調(diào)節(jié)，從而增加靶基因的表達(dá)（圖1B）。這兩類RNA 之間的相互作用由RNA 誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物介導(dǎo)，并影響基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控。此外KCNQ1OT1 還可通過與蛋白質(zhì)相互作用，在某些生物學(xué)背景下，參與調(diào)節(jié)信號通路（圖1C）［3，6］。LAI L 等［7］研究表明，KCNQ1OT1可與肉瘤融合（Fused in sarcoma，F(xiàn)US）蛋白結(jié)合并下調(diào)其蛋白水平，在心力衰竭中促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

2 人類疾病中的KCNQ1OT1

2.1 癌癥當(dāng)前，全球癌癥負(fù)擔(dān)仍在增長，帶來了巨大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。與歐美發(fā)達(dá)國家相比，我國癌癥負(fù)擔(dān)的增幅更大，2020 年數(shù)據(jù)顯示，中國肺癌、結(jié)直腸癌和胃癌發(fā)病率與死亡率均高于世界平均水平［8］。所以，針對性地對癌癥進(jìn)行控制、干預(yù)以及改善癌癥早期診斷和治療非常有必要。研究顯示，KCNQ1OT1 參與調(diào)節(jié)癌細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、遷移、侵襲、耐藥、葡萄糖代謝和免疫逃逸等過程，并在大多數(shù)腫瘤中起促癌作用，在少數(shù)腫瘤中起抑癌作用，其異常表達(dá)與癌癥患者不良預(yù)后和生存率下降密切相關(guān)［3］。

肝癌在癌癥中的致死率位居前列。LI C 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，KCNQ1OT1 表達(dá)在肝癌組織中升高，KCNQ1OT1 通過海綿吸附miR-504 上調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶16（Cyclin-dependent kinases，CDK16）的表達(dá)，從而參與腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲以及抗凋亡過程，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。ZHOU W F等［10］發(fā)現(xiàn)，在七氟醚處理的肝癌組織和細(xì)胞中觀察到KCNQ1OT1表達(dá)下調(diào)和游離的miR-29a-3p濃度增加，且miR-29a-3p濃度與7種處理過的肝癌組織中的KCNQ1OT1呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，KCNQ1OT1通過抑制miR-29a-3p 上調(diào)CBX3 表達(dá)，調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞增殖、凋亡、遷移和侵襲，發(fā)揮促癌作用。

肺癌的發(fā)病率和死亡率增長最快，對人類造成了極大威脅。WANG Y 等［11］研究表明，在非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）組織中，KCNQ1OT1 表達(dá)顯著增強(qiáng)，KCNQ1OT1 通過吸附顯著降低了游離的miR129-5p 拷貝數(shù)，從而減弱了其功能，并調(diào)控下游鋸齒狀典型Notch 配體1(Jagged canonical notch ligand 1，JAG1)的表達(dá)，促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲；較高的KCNQ1OT1 縮短了患者的總生存期，并與腫瘤分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，而敲低KCNQ1OT1可抑制NSCLC 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。此外，在肺腺癌（Lung adenocarcinoma，LUAD）中，HE H Y 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，KCNQ1OT1介導(dǎo)的自噬在LUAD 的立體定向放射治療（Stereotactic body radiotherapy，SBRT）抵抗中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究顯示，高表達(dá)量的miR-372-3p 可抑制自噬并增強(qiáng)輻射降低細(xì)胞的放射敏感性，而KCNQ1OT1可通過海綿化miR-372-3p促進(jìn)ATG5和ATG12依賴性自噬，從而導(dǎo)致LUAD細(xì)胞出現(xiàn)SBRT抵抗。該研究為LUAD中SBRT抵抗機(jī)制提供了新見解，通過靶向KCNQ1OT1/miR-372-3p/ATG5-ATG12 軸可能對LUAD干預(yù)具有重要意義。

結(jié)直腸癌的全球發(fā)病率居全部惡性腫瘤的第3 位，對患者生存質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。研究顯示，在結(jié)直腸癌組織和細(xì)胞中，KCNQ1OT1 表達(dá)上調(diào)；KCNQ1OT1 通過海綿吸附miR-216b-5p 上調(diào)ZNF146 的表達(dá)，促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和遷移［13］。其中順鉑耐藥性的發(fā)生是結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)的常見原因，ZHENG Z H 等［14］研究表明，KCNQ1OT1通過miR-497/Bcl-2 軸加重結(jié)直腸癌細(xì)胞對順鉑的耐藥性，而使用姜黃素可以有效下調(diào)KCNQ1OT1 的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌細(xì)胞對順鉑的耐藥性，為預(yù)防和逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌治療中順鉑耐藥提供新的干預(yù)靶點(diǎn)。

除了以上3 種癌癥以外，在骨肉瘤［15］、舌癌［16］、惡性血液?。?7］、胃癌［18］、卵巢癌［19］等其他癌癥中也有KCNQ1OT1 表達(dá)異常的相關(guān)報(bào)道。因此，深入和全面了解KCNQ1OT1 在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用和機(jī)制有望為腫瘤診斷和治療提供新的思路。

2.2 心腦血管疾病心腦血管疾病是一種高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率的疾病，嚴(yán)重危害患者的健康。KCNQ1OT1 與腦缺血再灌注損傷、動脈粥樣硬化、心肌損傷以及心律失常等心腦血管疾病密切相關(guān)。

腦缺血再灌注損傷（Cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI）的預(yù)防和治療具有挑戰(zhàn)性，部分原因是缺乏有效的治療靶點(diǎn)。LI Y 等［20］發(fā)現(xiàn)，KCNQ1OT1通過靶向miR-30b/GRP78調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激影響CIRI。YI M 等［21］研究顯示，在腦缺血患者血漿和PC12 細(xì)胞的氧糖剝奪和再灌注（Oxygen-glucose deprivation/recovery，OGD/R）模型中KCNQ1OT1顯著上調(diào)，敲低KCNQ1OT1 能明顯改善OGD/R 引起的炎癥、應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，KCNQ1OT1 通過靶向結(jié)合miR-140-3p 并干擾其與缺氧誘導(dǎo)因子-1α（Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的直接相互作用加重腦缺血再灌注損傷。REN Y等［22］研究發(fā)現(xiàn)，KCNQ1OT1 作為ceRNA 與MMP8 競爭miR-9，在OGD/R 模型中起促進(jìn)CIRI 的作用；而沉默KCNQ1OT1 和MMP8 或上調(diào)miR-9 可顯著消除OGD/R 引起的損傷。這些研究表明，KCNQ1OT1 可作為減輕腦缺血再灌注損傷的潛在干預(yù)靶點(diǎn)。

動脈粥樣硬化是大多數(shù)心腦血管疾病如心肌梗死和中風(fēng)的病理基礎(chǔ)。WANG Y B 等［23］發(fā)現(xiàn)，KCNQ1OT1 通過miR-145-5p途徑導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，從而加速動脈粥樣硬化的發(fā)展。YU X H等［24］發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)KCNQ1OT1會增加動脈粥樣硬化斑塊面積，促進(jìn)脂質(zhì)沉積，降低膠原含量。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，KCNQ1OT1通過充當(dāng)ceRNA與miR-452-3p 結(jié)合，上調(diào)HDAC3 的表達(dá)，導(dǎo)致ABCA1表達(dá)降低，膽固醇釋放減少，泡沫細(xì)胞形成增加。表明KCNQ1OT1通過miR-452-3p/HDAC3/ABCA1途徑促進(jìn)巨噬細(xì)胞脂質(zhì)積聚并加速動脈粥樣硬化的發(fā)展。

心肌損傷是指由多種原因?qū)е滦募〖?xì)胞受損，甚至出現(xiàn)壞死的表現(xiàn)，主要包括急性心肌梗死（Acute myocardial infarction， AMI）和心肌炎。LIAO B H等［25］研究發(fā)現(xiàn)，KCNQ1OT1 通過海綿吸附游離的miR-466k和miR-466i-5p上調(diào)TEA結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子1（TEA domain transcription factor1，Tead1），促使缺氧狀態(tài)下的細(xì)胞凋亡，從而在急性心肌梗死過程中觸發(fā)心肌細(xì)胞損傷；而沉默KCNQ1OT1 可保護(hù)心肌細(xì)胞在AMI 過程中免受缺氧引發(fā)的細(xì)胞凋亡。也有報(bào)道稱，抑制KCNQ1OT1可通過上調(diào)AdipoR1表達(dá)，參與p38 MAPK/NF-κB 信號通路介導(dǎo)的炎癥和凋亡途徑，從而減輕急性心肌梗死后心肌缺血再灌注損傷［26］。WANG Y B等［27］研究發(fā)現(xiàn)，KCNQ1OT1通過招募DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1 到RUNX3 啟動子區(qū)域，促進(jìn)RUNX3 甲基化并下調(diào)RUNX3 表達(dá)，從而激活Notch 信號通路，引起炎癥反應(yīng)；沉默KCNQ1OT1 可抑制RUNX3甲基化，從而減輕AMI中心肌細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)。然而，在一些研究報(bào)告中顯示，高表達(dá)KCNQ1OT1 可通過一些途徑減輕心肌損傷。SUN F Y 等［28］報(bào)道，KCNQ1OT1 在膿毒癥大鼠心肌組織中顯著下調(diào)，過表達(dá)KCNQ1OT1 可通過調(diào)節(jié)miR-192-5p/XIAP 軸增加心肌細(xì)胞活力并阻礙細(xì)胞凋亡，從而減輕敗血癥誘導(dǎo)的心肌損傷。DUAN X Z等［29］研究發(fā)現(xiàn)，KCNQ1OT1 通過介導(dǎo)miR-224-3p/GATA4 軸抑制心肌損傷，在TNF-α 處理的心肌細(xì)胞模型中，高表達(dá)KCNQ1OT1 促進(jìn)了H9C2 細(xì)胞的增殖并抑制了細(xì)胞凋亡；在髖部骨折心肌損傷模型大鼠中，高表達(dá)KCNQ1OT1 可減輕心肌組織的病理損傷。進(jìn)一步探索KCNQ1OT1 在心肌損傷中的作用機(jī)制將有助于心肌損傷的臨床診斷、預(yù)后判斷和治療。

心律失常是一種常見的心血管疾病，其中心房顫動（Atrial fibrillation，AF）和先天性長QT 綜合征（Long QT syndrome，LQTS）與KCNQ1OT1 息息相關(guān)。DAI W R等［30］的研究發(fā)現(xiàn)，KCNQ1OT1與miR-223-3p在AF 中可能存在ceRNA 調(diào)控關(guān)系。JIANG Y N等［31］研究了KCNQ1OT1 在三氧化二砷（Arsenic trioxide，ATO）誘導(dǎo)的LQTS中的作用，發(fā)現(xiàn)ATO處理后，KCNQ1OT1 和KCNQ1 表達(dá)下調(diào)。此外，KCNQ1OT1敲低可下調(diào)KCNQ1 表達(dá)，導(dǎo)致QT 間期延長，誘發(fā)LQTS。這些研究表明，KCNQ1OT1 在心臟中具有重要的病理生理功能，可能成為一個(gè)新的抗心律失常靶點(diǎn)。

2.3 糖尿病糖尿病是一類由多種因素引起的代謝性疾病，其主要特點(diǎn)為慢性高血糖伴隨胰島素分泌不足或胰島素作用障礙引起的糖、脂類及蛋白質(zhì)代謝紊亂。KCNQ1OT1 在調(diào)節(jié)β 細(xì)胞增殖、焦亡及胰島素分泌中有重要作用。CHEN Y L 等［32］研究發(fā)現(xiàn)，KCNQ1OT1對β 細(xì)胞功能有多種影響，包括促進(jìn)其增殖和胰島素分泌，提示KCNQ1OT1 可能是一種新的胰島功能生物標(biāo)志物。而在丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染導(dǎo)致的2型糖尿病的研究中顯示，KCNQ1OT1 通過miR-223-3p/NLRP3 軸能夠促進(jìn)丙型肝炎病毒感染的β 細(xì)胞焦亡，影響胰島素產(chǎn)生，加速2型糖尿病發(fā)生和發(fā)展［33］。

除了直接影響β 細(xì)胞功能外，KCNQ1OT1 在糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中也起重要作用，如糖尿病性心肌?。―iabetic cardiomyopathy，DCM）、糖尿病腎?。―iabeticnephropathy，DN）、糖尿病性視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy，DR）等。YANG F 等［34］發(fā)現(xiàn)，在DCM 患者中，KCNQ1OT1 表達(dá)增加。通過沉默KCNQ1OT1 調(diào)節(jié)miR-214-3p 和Caspase-1 的表達(dá)抑制細(xì)胞焦亡，可減少體外細(xì)胞死亡、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)異常和鈣超載，同時(shí)改善心臟形態(tài)和功能。XU Y等［35］發(fā)現(xiàn)，KCNQ1OT1 在DN 患者血液及高糖培養(yǎng)的人腎小球系膜（Glomerular messangial cell，GMC）細(xì)胞中高表達(dá)，KCNQ1OT1 通過miR-147a/SOX6 軸促進(jìn)GMC細(xì)胞增殖、ECM積累、炎癥和氧化應(yīng)激，下調(diào)KCNQ1OT1 表達(dá)則可抑制這些過程。SHAO J等［36］研究發(fā)現(xiàn)，KCNQ1OT1 的表達(dá)在DR 患者中明顯增加，且KCNQ1OT1高表達(dá)與DR分期、視功能低下相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，KCNQ1OT1 可以作為miR-1470的海綿，調(diào)節(jié)表皮生長因子受體（Epithelial growth factor receptor，EGFR）的表達(dá)，從而調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡。敲低KCNQ1OT1 可促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制血管生成。LIU J J 等［37］發(fā)現(xiàn)，KCNQ1OT1在糖尿病白內(nèi)障患者組織中表達(dá)上調(diào)，敲低KCNQ1OT1 可通過miR-26a-5p/ITGAV/TGF-β/Smad3軸抑制人晶狀體上皮細(xì)胞的活力、遷移和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，這為糖尿病性白內(nèi)障患者的治療提供了新的靶點(diǎn)。

2.4 骨科疾病在骨科疾病中，KCNQ1OT1 主要對骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、骨折治療和骨髓增生異常起關(guān)鍵的調(diào)控作用。

骨質(zhì)疏松癥嚴(yán)重影響中老年人的生活質(zhì)量。因此，有必要確定骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，以提高骨質(zhì)疏松癥的診斷和治療效果。WANG F R等［38］研究發(fā)現(xiàn)，在成骨分化過程中，KCNQ1OT1 的表達(dá)增加，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，KCNQ1OT1 通過抑制游離的miR-98-5p，上調(diào)Tbx5 表達(dá)，促進(jìn)骨形成。WANG S Z 等［39］研究發(fā)現(xiàn)，脂肪干細(xì)胞外泌體（Adipose-derived stem cells-exosomes，ADSCs-Exos）可以減弱TNF-α 誘導(dǎo)的原代成骨細(xì)胞的細(xì)胞毒性和凋亡；而KCNQ1OT1 修飾的脂肪干細(xì)胞外泌體通過海綿吸附miR-141-5p，具有更顯著的抑制作用，這表明其在骨質(zhì)疏松治療中具有良好的應(yīng)用前景。

骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）是老年人最常見的肌肉骨骼疾病。目前雖然有很多治療OA 的方法，但OA 仍然很難治愈。因此，有必要確定骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵調(diào)控因子和病理機(jī)制，以開發(fā)新的治療靶點(diǎn)。AILI D 等［40］研究發(fā)現(xiàn)，KCNQ1OT1 和TCF4 在OA 組織和細(xì)胞中的表達(dá)增加，敲低KCNQ1OT1 可通過介導(dǎo)miR-211-5p/TCF4 軸抑制炎癥和ECM 降解，促進(jìn)細(xì)胞存活。因此，KCNQ1OT1 可以作為治療改善骨關(guān)節(jié)炎的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

成骨細(xì)胞的增殖、遷移和存活在骨折愈合過程中至關(guān)重要。CHEN L等［41］研究表明，KCNQ1OT1作為ceRNA，競爭性結(jié)合miR-701-3p，提高成纖維細(xì)胞生長因子受體3（Fibroblast growth factors receptor 3，F(xiàn)GFR3）的mRNA 水平，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、遷移和存活，抑制凋亡，這為骨折愈合提供了新的治療途徑。GU H 等［42］研究證明，KCNQ1OT1在骨折延遲愈合中起重要作用，通過激活Wnt/β-catenin 信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡。因此，KCNQ1OT1可作為預(yù)測骨折延遲愈合發(fā)生的生物標(biāo)志物。

此外，KCNQ1OT1 表達(dá)在骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic syndromes，MDS）診斷和預(yù)后判斷中也具有重要意義，ZHANG S 等［43］研究了骨髓增生異常綜合征患者中KCNQ1OT1 的表達(dá)與MDS 的臨床診斷及預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果顯示，KCNQ1OT1 在MDS患者中高表達(dá)，且KCNQ1OT1低表達(dá)MDS的患者生存期和無進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS）明顯長于KCNQ1OT1高表達(dá)MDS患者，提示其與MDS患者的預(yù)后相關(guān)，從而為MDS患者治療提供了新的方向。

2.5 其他疾病除以上提到的疾病外，KCNQ1OT1還參與包括脊髓損傷（Spinal cord injury，SCI）［44］、創(chuàng)傷性腦損傷（Traumatic brain injury，TBI）［45］、老年性白內(nèi)障（Age-related cataract，ARC）［46-47］、膿毒癥急性肺損傷（Acute lung injury，ALI）［48-49］、急性腎損傷［50］、肝損傷［51］、子癇前期（Preeclampsia，PE）［52］等相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。在這些疾病中，KCNQ1OT1 主要在調(diào)控炎癥、細(xì)胞增殖和凋亡等過程中起作用（圖2）。

圖2 KCNQ1OT1在人類疾病中的功能及作用靶點(diǎn)

3 小結(jié)與展望

lncRNA 已被證明在調(diào)節(jié)基因表達(dá)和疾病的發(fā)生中起重要作用，可能是疾病診斷、預(yù)后和治療的潛在生物標(biāo)志物。

越來越多的證據(jù)表明，KCNQ1OT1 的表達(dá)異常與心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥等相關(guān)，并在多種病理生理過程中起至關(guān)重要的作用，顯示了KCNQ1OT1 在疾病診斷和治療中的巨大潛力。KCNQ1OT1 在目前已報(bào)道的絕大部分相關(guān)疾病中均顯著上調(diào)，且其高表達(dá)與疾病的發(fā)展密切相關(guān)，有望成為人類相關(guān)疾病診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物。目前已經(jīng)有研究人員通過檢測患者組織、血清中的KCNQ1OT1 評估其在疾病發(fā)展和預(yù)后中的臨床意義，但由于其臨床診斷特異性較差，仍需要更大規(guī)模的試驗(yàn)驗(yàn)證。此外，KCNQ1OT1 的表達(dá)和化學(xué)穩(wěn)定性尚未在尿液等其他體液中進(jìn)行評估，需要在臨床上進(jìn)一步探索。

KCNQ1OT1 在病理生理過程中主要通過與miRNA 或蛋白質(zhì)等結(jié)合發(fā)揮作用，調(diào)控其上下游靶基因的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)多種信號通路。多項(xiàng)研究表明，KCNQ1OT1 失調(diào)會通過影響細(xì)胞增殖、遷移、凋亡、耐藥及炎癥等過程，從而在疾病發(fā)生發(fā)展中起促進(jìn)或抑制作用。敲低或過表達(dá)KCNQ1OT1 可緩解疾病的發(fā)生發(fā)展，有望成為人類疾病一個(gè)潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。但目前關(guān)于KCNQ1OT1 的生理作用及在各類疾病治療中的研究還處于起步階段，功能研究較為欠缺，且由于KCNQ1OT1可與多種miRNA 或蛋白質(zhì)結(jié)合，影響不同的下游因子，從而在多種病理生理過程中發(fā)揮作用，這使KCNQ1OT1在臨床治療上的應(yīng)用變得更為復(fù)雜，作為靶點(diǎn)來治療疾病還需要進(jìn)一步研究和探索。

總之，目前的研究表明，KCNQ1OT1 的表達(dá)失調(diào)是多種疾病診斷、預(yù)后和治療需要考慮的重要因素，進(jìn)一步對KCNQ1OT1 相關(guān)通路及其臨床應(yīng)用進(jìn)行探索，將有助于擴(kuò)展KCNQ1OT1 在疾病診斷和治療中的應(yīng)用。