劉安昌，方強，吳子豪，徐嬰蘭，陳典富

(武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，武漢 430074)

20 世紀60 年代，美國杜邦公司研發(fā)上市了一系列脲嘧啶類除草劑，包括除草定、異草定、特草定和環(huán)草定等[1]。研究表明，這幾種早期的脲嘧啶類除草劑作用于光合作用Ⅱ，是電子傳遞抑制劑。1986 年，瑞士Hoffman-La Roche 公司在對杜邦公司開發(fā)的早期脲嘧啶類除草劑進行優(yōu)化時發(fā)現(xiàn)三氟甲基引入到脲嘧啶環(huán)能顯著提高化合物的除草活性[2-4]。后續(xù)研究表明，在脲嘧啶環(huán)6 位上引入甲基苯基或并環(huán)時，化合物除草活性與三氟甲基類相近，相繼開發(fā)出許多高效新品種，如苯嘧磺草胺、氟嘧硫草酯tiafenacil 等。氟嘧硫草酯作用于原卟啉原氧化酶，通過抑制原卟啉原氧化酶活性破壞植物體葉綠素的生物合成，導(dǎo)致有害物質(zhì)原卟啉原IX 積累并滲透到細胞質(zhì)，最終導(dǎo)致細胞膜破壞細胞死亡[5]。

氟嘧硫草酯由福阿姆韓農(nóng)(FarmHannong)開發(fā)，CAS號：1220411-29-9；化學(xué)分子式：C19H18ClF4N3O5S；結(jié)構(gòu)式如圖1。

圖1 氟嘧硫草酯結(jié)構(gòu)式

根據(jù)文獻報道，tiafenacil 的合成路線主要有如下2 條：

路線一：以三氟乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)過氨基化、環(huán)化、甲基化、磺化反應(yīng)等8 步反應(yīng)制備目標產(chǎn)物tiafenacil[6]。該合成路線使用了三氯氧磷和五氯化磷，導(dǎo)致后處理時產(chǎn)生大量酸性廢水和磷化物。此外，采用昂貴的氯化亞錫還原苯磺酰氯制備苯硫酚，收率低，產(chǎn)生的三廢較多，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。具體合成路線如圖2 所示。

圖2 氟嘧硫草酯合成路線一

路線二：以2-氟-4-氯苯胺為起始原料，經(jīng)過酰胺化、環(huán)合、氯磺化、還原合成關(guān)鍵中間體3-(4-氯-2-氟-5-巰基苯基)-1-甲基-6-(三氟甲基)-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮；以2-溴丙酸為原料經(jīng)酸胺縮合制備中間體3-(2-溴丙酰氨基)丙酸甲酯；最后2 個中間體縮合方法同路線一，制備目標化合物tiafenacil[7-8]。具體合成路線如圖3 所示。該合成路線使用的2-氟-4-氯苯胺比較昂貴，且不易購買。

圖3 氟嘧硫草酯合成路線二

本文在合成路線二的基礎(chǔ)上，經(jīng)過改進，采用價廉易得的2-氟苯胺為起始原料，經(jīng)過酰胺化、氯代、關(guān)環(huán)、甲基化、氯磺化、紅磷還原、縮合等9 步反應(yīng)制得目標物，具體合成路線如圖4 所示。

圖4 氟嘧硫草酯的合成路線

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

2-氟苯胺，上海麥克林生化科技有限公司；氯甲酸乙酯，武漢格奧化學(xué)技術(shù)有限公司；2-氯丙酸，前衍化學(xué)有限公司；3-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽，泰坦科技有限公司；其他試劑均為市售化學(xué)純或分析純。1H 核磁譜用Bruker DPX-400 型超導(dǎo)核磁共振儀采集數(shù)據(jù)，以DMSO 或CDCl3為溶劑；熔點儀用WRS-3 數(shù)字熔點儀。

1.2 3-(2-氯丙酰氨基)丙酸甲酯(A)的合成

將16.3 g (0.15 mo1) 2-氯丙酸加入到120 mL二氯甲烷中，加入24.3 g(0.15 mo1)N,N'-羰基二咪唑，反應(yīng)2 h 后，加入22 g(0.158 mo1)3-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽，室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)液依次用150 mL水、80 mL 10%(質(zhì)量比)氫氧化鈉、80 mL 5%鹽酸洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，得黃色透明油狀物18.20 g，收率為62.9%。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.20 (s, 1H), 4.37 (q,J=7.0 Hz,1H),3.68(s,3H),3.52(q,J=6.1 Hz,2H),2.55(t,2H),1.68(d,J=7.0 Hz,3H)。

1.3 3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯(B)的合成

將92 g(0.5 mol)三氟乙酰乙酸乙酯、154 g(2 mol)醋酸銨和400 mL 無水乙醇加入到1 000 mL 的反應(yīng)瓶中，升溫至回流，反應(yīng)10 h。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入250 mL 水中，用2×100 mL 二氯甲烷萃取，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液，食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，將濃縮得到的黃色透明液體減壓蒸餾，收集40～46 ℃餾分無色液體79.10 g，收率為86.4%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ6.19(s,2H),5.11(s,1H),4.16(q,2H),1.27(s,3H)。

1.4 N-(2-氟苯基)氨基甲酸乙酯(C)的合成

將33.3 g(0.3 mol)2-氟苯胺、35.55 g(0.45 mol)吡啶、150 mL 二氯甲烷加入裝有攪拌器和溫度計的圓底燒瓶中，在0 ℃下，滴加35.97 g(0.33 mol)氯甲酸乙酯，滴加完畢后升溫至回流，繼續(xù)反應(yīng)2 h。冷卻，過濾。濾液用2 mol/L 鹽酸調(diào)節(jié)pH 至中性，然后用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液濃縮得黃色透明油狀液體50.75 g，收率為92.4%。

1.5 N-(4-氯-2-氟苯基)氨基甲酸乙酯(D)的合成

向裝有36.6 g(0.2 mol)N-(2-氟苯基)氨基甲酸乙酯和150 mL 二氯甲烷的圓底燒瓶中緩慢滴加40.2 g(0.24 mol)磺酰氯，滴加完畢后室溫反應(yīng)過夜。加入100 mL 水，攪拌5 min，停止反應(yīng)，分液。有機層依次用100 mL 水和100 mL 飽和食鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥、過濾，將濾液濃縮，得到白色固體白色晶體40.00 g，收率為92.2%。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ9.39(s, 1H), 7.59 (t,J=8.7 Hz, 1H), 7.34 (dd,J=10.7, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d,J=8.7 Hz,1H),4.03(q,J=7.1 Hz,2H),1.16(t,3H)。

1.6 3-(4-氯-2-氟苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(E)的合成

裝有攪拌器，回流冷凝器的500 mL 四口燒瓶中，加入21.7 g(0.1 mo1)N-(4-氯-2-氟苯基)氨基甲酸乙酯、19.22 g(0.105 mo1)3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯和120 mLN,N-二甲基甲酰胺。然后將混合物攪拌升溫至130～135 ℃，反應(yīng)5 h。將反應(yīng)液倒入300 mL冰水混合物中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至1。用200 mL 乙酸乙酯萃取，有機相用3×100 mL 飽和氯化銨溶液洗滌。無水硫酸鈉干燥，過濾。濃縮得米白色固體29.36 g，熔點為194～196 ℃，收率為95.3%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ10.09 (s,1H),7.29(m,2H),7.21(dd,1H),6.25(s,1H)。

1.7 3-(4-氯-2-氟苯基)-1-甲基-6-(三氟甲基)-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(F)的合成

將15.4 g(0.05 mo1)3-(4-氯-2-氟苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、13.8 g(0.1 mo1)無水碳酸鉀和100 mLN,N-二甲基甲酰胺加入反應(yīng)瓶中，在30 ℃下緩慢滴加13.86 g(0.11 mo1)硫酸二甲酯。滴加完畢后升溫至60 ℃攪拌2 h。向反應(yīng)混合物中加入100 mL 水，攪拌有固體顆粒析出。過濾，干燥得米白色固體15.70 g，熔點為78～80 ℃，收率為97.5%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28(m,2H),7.20(dd,1H),6.37(s,1H),3.56(s,1H)。

1.8 2-氯-5-[3,6-二氫-3-甲基-2,6-二氧-4-(三氟甲基)-1-(2H)嘧啶]-4-氟苯磺酰氯(G)的合成

將3-(4-氯-2-氟苯基)-1-甲基-6-(三氟甲基)-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮16.13 g (0.05 mo1)和氯磺酸40.78 g(0.35 mo1)的混合物攪拌升溫至150 ℃，反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入200 mL 碎冰中并同時攪拌，過濾得灰粉色固體，用水洗至洗脫液呈透明無色，干燥，得灰白色固體15.90 g，收率為75.5%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.13 (d,1H),7.57(d,1H),6.40(s,1H),3.58(s,1H)。

1.9 3-(4-氯-2-氟-5-巰基苯基)-1-甲基-6-(三氟甲基)-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(H)的合成

將乙酸(30 mL)、紅磷5.43 g(0.175 mol)和適量的KI 混合攪拌并升溫至80 ℃反應(yīng)30 min 后，加入2-氯-5-[3,6-二氫-3-甲基-2,6-二氧-4-(三氟甲基)-1-(2H)嘧啶]-4-氟苯磺酰氯21 g (0.05 mol)的100 mL 乙酸溶液后，升溫至110～115 ℃回流，通過薄層色譜TLC 檢測反應(yīng)進度。將反應(yīng)液冷卻過濾，將濾液移至反應(yīng)瓶升溫至100 ℃，滴加6 mL 1 mol/L HC1，滴加完畢升溫至105～110 ℃，通過薄層色譜TLC 檢測反應(yīng)進度。停止加熱，冷卻后將反應(yīng)液滴加到300 mL 水中，攪拌析出固體顆粒。過濾、水洗、干燥后得到灰白色固體13.00 g，收率為73.4%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.46(d,1H),7.31(d,1H),6.36(s,1H),3.86(s,1H),3.55(s,1H)。

1.10 氟嘧硫草酯的合成

向3-(4-氯-2-氟-5-巰基苯基)-1-甲基-6-(三氟甲基)-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮3.53 g(0.01 mol)和碳酸鉀2.07 g(0.015 mol)中加入50 mL 甲苯，滴加3-(2-氯丙酰氨基)丙酸甲酯1.93 g(0.01 mol)和20 mL甲苯的混合物。滴加完畢后升溫至70 ℃，攪拌3 h。停止反應(yīng)，加入100 mL 分層，水相用少量甲苯。合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥、過濾，濃縮純化得到3.58 g 固體，收率70.1%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.45 (m, 1H),7.30(m,1H),7.15(m,1H),6.27(s,1H),4.10(q,1H),3.70 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.56 (t, 2H),1.69(d,3H)。

2 結(jié)論

本研究以2-氯丙酸為原料，3-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽經(jīng)酰胺化反應(yīng)制備化合物(A)3-(2-氯丙酰氨基)丙酸甲酯；以三氟乙酰乙酸乙酯為原料，在乙醇中與醋酸銨共熱合成化合物(B)3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯；以鄰氟苯胺為原料，經(jīng)酰胺化、氯代反應(yīng)制備化合物(C)N-(4-氯-2-氟苯基)氨基甲酸乙酯；化合物(B)與化合物(C)在堿的作用下關(guān)環(huán)合成化合物(E) 3-(4-氯-2-氟苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；化合物(E)經(jīng)硫酸二甲酯甲基化，氯磺酸磺化，紅磷/碘化鉀/醋酸還原得到化合物(H)3-(4-氯-2-氟-5-巰基苯基)-1-甲基-6-(三氟甲基)-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮；最后再與3-(2-氯丙酰氨基)丙酸甲酯縮合脫去一分子氯化氫得到目標化合物氟嘧硫草酯，收率70.1%。該合成路線工藝簡單、原料易得，為工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。