王婉玲 許存寶 楊金玲 張宏圖 陳一峰

摘要：目的 探討初治肺腺癌患者驅(qū)動基因EGFR突變和C-MET擴增共存的臨床病理特征、預后。方法 復閱病理切片，應用擴增阻遏突變系統(tǒng)—實時熒光定量聚合酶鏈反應檢測EGFR基因突變，應用熒光原位雜交檢測C-MET擴增，回顧性分析EGFR突變和C-MET擴增共存初治肺腺癌的臨床病理及隨訪資料。結(jié)果 11例EGFR突變合并C-MET擴增的送檢組織中除1例難以評估組織結(jié)構(gòu)的細胞塊，其他10例均出現(xiàn)復雜腺體和實性的高級別成分。臨床Ⅳ期的EGFR突變合并C-MET擴增組患病率顯著高于EGFR突變組和C-MET擴增組，差異有統(tǒng)計學意義（P均<0.001）；而EGFR突變組和C-MET擴增組在各臨床分期的患病率差異均無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）。EGFR基因和C-MET擴增組間的生存率變化差異無統(tǒng)計學意義（χ²=0.042，P=0.838），而EGFR突變合并C-MET擴增組患者的生存狀況顯著差于EGFR突變組（χ²=246.72，P<0.001）和C-MET擴增組（χ²=236.41，P<0.001）。結(jié)論 EGFR突變疊加C-MET擴增的初治肺腺癌組織學分化較差、進展快、預后差，首診時往往已經(jīng)是癌癥晚期，臨床需重視這種并發(fā)的不良驅(qū)動分子事件，隨著C-MET靶向抑制劑的可及性增加，這部分疊加分子事件的肺腺癌患者將可能從EGFR與C-MET雙靶用藥中獲益。

關(guān)鍵詞：肺腺癌；EGFR基因；C-MET擴增

中圖分類號： R734.2文獻標志碼： A文章編號：1000-503X（2023）04-0627-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15416

Clinicopathological Features and Prognosis of Patients Newly Diagnosed With Lung

Adenocarcinoma With Both EGFR Mutation and C-MET Amplification

WANG Wanling¹，XU Cunbao¹，YANG Jinling¹，ZHANG Hongtu²，CHEN Yifeng¹

¹Department of Pathology，Quanzhou First Hospital Affiliated to Fujian Medical

University，Quanzhou，F(xiàn)ujian 362000，China

²Department of Pathology，National Cancer Center，National Clinical Research Center for Cancer，

Cancer Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100021，China

Corresponding author：CHEN Yifeng Tel：0595-22229842，E-mail：chenyifeng716@qq.com

ABSTRACT：Objective To explore the clinicopathological features and prognosis of the patients newly diagnosed with lung adenocarcinoma with both EGFR mutation and C-MET amplification.Methods The pathological sections were reviewed.EGFR mutation was detected by amplification refractory mutation system-quantitative real-time polymerase chain reaction，and C-MET amplification by fluorescence in situ hybridization.The clinicopathological features and survival data of the patients newly diagnosed with lung adenocarcinoma with both EGFR mutation and C-MET amplification were analyzed retrospectively.Results In 11 cases of EGFR mutation combined with C-MET amplification，complex glands and solid high-grade components were observed under a microscope in 10 cases except for one case with a cell block，the tissue structure of which was difficult to be evaluated.The incidence of lung adenocarcinoma in the patients with EGFR mutation combined with C-MET amplification at clinical stage Ⅳ was higher than that in the EGFR mutation or C-MET amplification group （all P<0.001），whereas the difference was not statistically significant between the EGFR mutation group and C-MET amplification group at each clinical stage （all P>0.05）.There was no significant difference in the trend of survival rate between EGFR gene group and C-MET amplification group （χ²=0.042，P=0.838），while the survival of the patients with EGFR mutation combined with C-MET amplification was worse than that of the patients with EGFR mutation （χ²=246.72，P<0.001） or C-MET amplification （χ²=236.41，P<0.001）.Conclusions The patients newly diagnosed with lung adenocarcinoma with EGFR mutation plus C-MET amplification demonstrate poor histological differentiation，rapid progress，and poor prognosis.The patients are often in the advanced stage when being diagnosed with cancer.Attention should be paid to this concurrent adverse driving molecular event in clinical work.With increasing availability，the inhibitors targeting C-MET may serve as an option to benefit these patients in the near future.

Key words：lung adenocarcinoma；EGFR gene；C-MET amplification

Acta Acad Med Sin，2023，45（4）：627-633

我國肺癌發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中均位居首位^［1-2］，肺腺癌是肺癌中最常見的組織學亞型，約占所有類型的50%，而且發(fā)病率持續(xù)增長^［3］，肺腺癌異質(zhì)性大，受不同基因的驅(qū)動和調(diào)控，即使體積小的癌灶，肺腺癌細胞也可表現(xiàn)出高轉(zhuǎn)移潛能等。針對肺腺癌的多基因聯(lián)合檢測越來越成為臨床精準診療的常態(tài)化工作，雖然單個驅(qū)動基因的突變常見，但是不同基因的并存不能被忽視。本研究收集11例EGFR基因突變疊加C-MET基因擴增的肺腺癌病例，分析、總結(jié)其臨床病理特征、治療、隨訪情況，旨在闡明這兩種分子事件并發(fā)的結(jié)局，從而引起更多的關(guān)注，為臨床合理、適時選擇靶向用藥方案提供依據(jù)。

資料和方法

資料來源 收集2019年1月1日至2021年12月31日于福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院經(jīng)病理證實的298例原發(fā)性肺腺癌初治患者資料，活檢或手術(shù)切除癌組織均行驅(qū)動基因EGFR、KRAS、BRAF、HER2、NRAS、PIK3CA突變，ALK、ROS1、RET融合檢測，C-MET擴增檢測，由兩名高級職稱的病理醫(yī)師重新鏡檢病理組織切片，利用醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)查閱患者年齡、性別、主要癥狀及體征、影像學檢查、治療情況等相關(guān)臨床資料，電話隨訪患者或其家屬的生存狀況，截止日期為2022年4月1日。該研究經(jīng)福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審查編號：泉一倫〔2021〕197號）。

免疫組織化學染色 標本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，在自動免疫組織化學染色儀（羅氏 BenchMark ULTRA）上選擇雙染程序，先滴加一抗甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）（克隆號：8G7G3/1，福建邁新生物技術(shù)有限公司），Ultra view 二氨基聯(lián)苯胺顯色，再滴加天冬氨酸蛋白酶A抗體（克隆號：MX015，福建邁新生物技術(shù)有限公司），Ultra view 固紅顯色，按照既定流程完成酶標雙染色。

擴增阻遏突變系統(tǒng)—實時熒光定量聚合酶鏈反應 按照石蠟包埋組織 DNA/RNA核酸提取試劑盒和Amoydx5種突變基因檢測試劑盒（廈門艾德生物醫(yī)藥科技股份有限公司）的說明書，提取石蠟包埋組織DNA和總RNA，使用Nanodrop 2000微量分光光度計（美國賽默飛科學公司）測定DNA和RNA的濃度，確保DNA和RNA的A₂60/A₂80比值在1.8～2.1，然后在LightCycler480Ⅱ?qū)崟r熒光定量聚合酶鏈反應儀（德國羅氏公司）進行擴增，檢測EGFR、KRAS、BRAF、HER2、NRAS、PIK3CA基因突變和ALK、ROS1、RET基因融合，涵蓋的變異類型見表1。

熒光原位雜交技術(shù)檢測C-MET基因擴增情況 按照C-MET基因探針試劑盒（武漢康錄生物技術(shù)股份有限公司）的說明書預處理石蠟組織切片，暗室里在原位雜交儀（美國雅培Abbott StatSpin ThermoBrite S500）上開啟切片自動化變性雜交進程，歷經(jīng)洗滌、復染，而后用熒光顯微鏡觀察至少30個癌細胞，計算紅色C-MET探針信號與綠色第7號染色體著絲粒信號的比值，當比值≥2.0或C-MET平均拷貝數(shù)≥5.0時，即認定為C-MET基因擴增^［4-6］。

統(tǒng)計學處理 應用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析，采用Fisher精確概率法比較組間臨床分期的差異；以患者死亡為結(jié)局事件，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗法比較組間生存率，雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

臨床及影像學檢查特征 298例原發(fā)性肺腺癌患者，男141例、女157例，年齡28～84歲，中位年齡61（53，69）歲。入院患者分別行頭顱MRI平掃及增強、全腹CT平掃及增強、頸胸腰椎MRI平掃及增強、全身骨發(fā)射型計算機斷層掃描檢查，首診發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癌7例，其中5例有多發(fā)癌灶、2例有單發(fā)癌灶；發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移癌6例，均為多發(fā)癌灶，首診發(fā)現(xiàn)5例，另1例在治療評估中發(fā)現(xiàn)；發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移癌4例，首診發(fā)現(xiàn)2例，另2例在治療評估中發(fā)現(xiàn)；首診發(fā)現(xiàn)胸水和/或心包積液5例。根據(jù)肺癌TNM分期（第8版）標準，發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的11例列入臨床Ⅳ期，包括男5例、女6例，年齡41～84歲，中位年齡65（54，70）歲，這11例首診的主要癥狀表現(xiàn)為活動性氣喘2例，咳嗽和/或咳痰4例，腰和/或肩背部疼痛3例，肢體麻木1例，頭暈1例（表2）。

病理檢查結(jié)果 11例臨床Ⅳ期確診病例送檢物為活檢標本及胸水，其中肺穿刺活檢6例，胸膜活檢1例，淋巴結(jié)穿刺1例，淋巴結(jié)穿刺、肝腫物穿刺1例，骨組織活檢1例，胸水制成細胞塊1例。細胞塊由于可供診斷的腺樣癌性成分少，難以客觀評價鏡下結(jié)構(gòu)，10例活檢組織均可見高級別成分相互混雜，包括復雜腺體結(jié)構(gòu)8例（篩狀結(jié)構(gòu)5例，不規(guī)則或融合腺體5例，單個、小細胞團或條索狀3例，絲狀微乳頭2例）（圖1A～1C），實性2例（圖1D）。11例免疫組織化學雙染色均顯示TTF-1（黃褐色）、天冬氨酸蛋白酶A（紅色）陽性（圖1E）。

基因檢測結(jié)果 EGFR突變肺腺癌組共176例（176/298，59.1%）：臨床Ⅰ期99例、Ⅱ期48例、Ⅲ期29例；C-MET擴增組共7例（7/298，2.3%）：臨床Ⅰ期2例、Ⅱ期3例、Ⅲ期2例；EGFR突變和C-MET擴增共存者11例（11/298，3.7%），均為臨床Ⅳ期，經(jīng)熒光原位雜交檢測均有C-MET擴增（圖1F），經(jīng)擴增阻遏突變系統(tǒng)—實時熒光定量聚合酶鏈反應檢測顯示4例EGFR基因外顯子19缺失，7例外顯子21L858R突變，未發(fā)現(xiàn)ALK、ROS1基因融合，未發(fā)現(xiàn)KRAS、BRAF、HER2、RET、NRAS、PIK3CA基因突變。臨床Ⅳ期的EGFR突變合并C-MET擴增組患者比率顯著高于EGFR突變組和C-MET擴增組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均<0.001）；而EGFR突變組和C-MET擴增組在各臨床分期的患病比率差異均無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）。

A.肺腺癌的絲狀微乳頭結(jié)構(gòu)（HE）；B.肝轉(zhuǎn)移性肺腺癌的復雜腺體結(jié)構(gòu)（HE）；C.肺腺癌的復雜腺體結(jié)構(gòu)（HE）；D.淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性肺腺癌的實性結(jié)構(gòu)（HE）；E.甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（細胞核黃褐色）、天冬氨酸蛋白酶A（細胞質(zhì)紅色）陽性表達（免疫組織化學雙染）；F.肺腺癌細胞肝細胞生長因子受體紅色探針信號呈簇狀擴增（箭頭）（熒光原位雜交法）治療及隨訪 截至2022年4月1日，具有EGFR突變和C-MET擴增的肺腺癌組中9例死亡，平均生存時間為（11.52±1.96）個月，中位生存時間為12.50（6.15，16.40）個月；2例存活，隨訪時長分別為20.5、10.4個月。例11治療前死亡，總生存期最短，僅1.1個月；例1行奧希替尼聯(lián)合克唑替尼治療，總生存期達19.3個月；例8行培美曲塞化療及信迪利單抗免疫治療；其余的用藥情況是奧希替尼靶向治療（含1例聯(lián)合克唑替尼治療）5例、吉非替尼3例、埃克替尼1例（表2）。7例C-MET基因擴增的病例和176例EGFR基因突變的病例中死亡人數(shù)分別為0和3，隨訪時間最長為37.8個月，最短為10.9個月。經(jīng)Log-rank法對EGFR突變組、C-MET擴增組及EGFR突變合并C-MET擴增肺腺癌患者的生存時間進行比較，結(jié)果顯示EGFR突變和C-MET擴增組間生存率變化差異無統(tǒng)計學意義（χ²=0.042，P=0.838），而EGFR突變合并C-MET擴增組患者的生存率曲線下降速度顯著快于EGFR突變組（χ²=246.72，P<0.001）和C-MET擴增組（χ²=236.41，P<0.001）（圖2）。

討論

EGFR、ALK、ROS1已成為肺非小細胞癌國內(nèi)外靶向用藥前分子檢測的常規(guī)一線基因^［7］，MET基因擴增在肺非小細胞癌中的發(fā)生率為3％～19％，主要發(fā)生在肺腺癌^［8］，常是引起EGFR酪氨酸酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）繼發(fā)耐藥的主要分子機制之一，而原發(fā)性MET擴增在肺非小細胞癌中約占4%^［5］，已被列入肺非小細胞癌靶向分子檢測的擴展基因，它很少與EGFR等基因突變共存^［9］，本研究顯示約3.7%肺腺癌首診患者（11/298）同時具有EGFR基因突變和C-MET基因擴增，其中5例主要表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)外的癥狀，如腰和/或肩背部疼痛、肢體麻木、頭暈，經(jīng)過詳細查體、影像學及病理學檢查等，考慮屬肺癌晚期器官轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)。另外6例出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣喘癥狀，其中2例同時出現(xiàn)胸水和/或心包積液，4例同時出現(xiàn)肝、腦或骨遠處器官的轉(zhuǎn)移。這11例肺腺癌患者臨床評估均為Ⅳ期，明顯高于EGFR突變組或C-MET擴增組處于Ⅳ期的患病率，而EGFR突變組和C-MET擴增組在各臨床分期的患病率差異無統(tǒng)計學意義，表明EGFR突變和C-MET擴增共存的腺癌進展快，首診時已經(jīng)是癌癥晚期。C-MET基因位于7q21-q31，是編碼肝細胞生長因子的酪氨酸激酶受體，生理狀態(tài)下C-MET基因編碼蛋白特異性結(jié)合肝細胞生長因子，激活磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶/絲裂原活化蛋白激酶、信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3、Wnt/β-連環(huán)蛋白等下游通路^{［4，10］}，促進組織的生長發(fā)育，MET擴增則能異常激活相關(guān)分子通路，促進腫瘤增殖、侵襲及遷移等，從而導致癌的演進。本研究除1例送檢組織為難以評估組織結(jié)構(gòu)的細胞塊，其他10例在顯微鏡下均出現(xiàn)復雜腺體和實性的高級別成分，雖然是活檢組織，不能全面判斷其占整個腺癌的比例，但是從另一側(cè)面反映了雙重基因變異與腺癌的分化不良可能存在因果關(guān)系，Chen等^［11］指出原發(fā)MET擴增在低分化肺腺癌中更頻繁發(fā)生。1項肺癌突變聯(lián)盟的三機構(gòu)隊列研究顯示轉(zhuǎn)移性腺癌患者MET免疫組織化學陽性表達率約為39.2%（71/181）；而MET擴增率約為1.7%（3/181），提示免疫組織化學染色方法并不能替代性篩查MET擴增^［12］。

東亞肺腺癌EGFR基因突變率達40%～60%^［13］，大約90％的EGFR突變發(fā)生在外顯子19缺失突變和外顯子21（L858R）^［14-15］，應用EGFR-TKI針對性靶向治療，有效率高達80%^［16］，總生存期延長至20～30個月^［17］，本研究疊加C-MET擴增的EGFR外顯子19缺失4例、外顯子21L858R突變7例，未發(fā)現(xiàn)ALK、ROS1基因融合，未發(fā)現(xiàn)KRAS、BRAF、HER2、RET、NRAS、PIK3CA基因突變。截至2022年4月1日，研究對象中無失訪病例，7例C-MET基因擴增的病例和176例EGFR基因突變的病例經(jīng)10.9～37.8個月的隨訪，死亡人數(shù)分別為0和3。EGFR突變合并C-MET擴增組中9例患者死亡，2例存活，經(jīng)Log-rank法檢驗顯示，EGFR突變合并C-MET擴增組的生存狀況差于EGFR突變組和C-MET擴增組，而EGFR突變組和C-MET擴增組間的總體生存率差異無統(tǒng)計學意義，表明EGFR突變合并C-MET擴增患者生存期短、預后差，EGFR突變合并C-MET擴增患者中僅1例曾接受聯(lián)合克唑替尼治療，鑒于是個案發(fā)現(xiàn)，需要后續(xù)積累大宗病例進一步了解雙靶向治療EGFR突變合并C-MET擴增肺腺癌患者的利弊。以埃萬妥單抗為代表的EGFR和C-MET雙特異性抗體新型藥物能同時阻斷磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白途徑和Ras/Raf/Mek途徑，在肺癌臨床研究中展現(xiàn)出良好的前景，此類藥物有望給EGFR突變合并C-MET擴增肺腺癌患者帶來更多的治療機會^［18］。

C-MET擴增更常繼發(fā)于EGFR基因突變后的次生分子事件，但也可在EGFR-TKI治療前作為始發(fā)驅(qū)動分子事件，與EGFR突變并存于肺腺癌中，本研究11例患者組織學均可見到高級別腺癌成分，易發(fā)生腦、骨、肝等多器官、多灶性轉(zhuǎn)移，腫瘤臨床分期晚，患者總生存期短，有報道MET擴增可額外增強EGFR非依賴性表皮生長因子磷酸化等下游信號轉(zhuǎn)導，引起EGFR-TKI原發(fā)性耐藥，降低癌細胞對EGFR-TKI的反應性^［19］。因此，臨床上需警惕在EGFR-TKI治療前EGFR突變與C-MET擴增共存現(xiàn)象的發(fā)生，聯(lián)合應用MET抑制劑很有可能在增強抗癌效果上使這部分患者獲益。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2022-12-05）