戚燕 張榮強(qiáng) 張靈芝 李晶 陳雪芹 付國濤 李靈蘭 李秀芹

摘要：目的 探討硒蛋白基因在人類免疫缺陷病毒（HIV）感染及其母嬰傳播中的表達(dá)水平，為艾滋病的預(yù)防及診療提供新的理論依據(jù)。方法 在基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫檢索下載數(shù)據(jù)集GSE4124，樣本由HIV陽性組（n=25）和對照組（n=20）構(gòu)成，其中HIV陽性組包括母嬰傳播（TR）組（n=11）和非母嬰傳播（NTR）組（n=14）；采用t檢驗(yàn)分析4組（HIV陽性組比對照組、NTR組比對照組、TR組比對照組、TR組比NTR組）硒蛋白基因表達(dá)水平的差異；隨后采用單因素和多因素Logistic回歸分析差異表達(dá)基因?qū)IV感染和母嬰傳播的影響；應(yīng)用R語言構(gòu)建列線圖預(yù)測模型并驗(yàn)證其效能。結(jié)果 與對照組比較，HIV陽性組、NTR組、TR組分別有8、5、8個(gè)差異表達(dá)硒蛋白基因?yàn)橄抡{(diào)基因；與NTR組比較，TR組有4個(gè)差異表達(dá)硒蛋白基因?yàn)橄抡{(diào)基因。單因素Logistic回歸分析顯示，GPX1、GPX3、GPX4、TXNRD1、TXNRD3、SEPHS2基因異常高表達(dá)對HIV感染均具有影響，而對母嬰傳播無影響作用。多因素Logistic回歸分析顯示，TXNRD3基因的異常高表達(dá)與是否HIV感染呈正相關(guān)（OR=0.032，95%CI= 0.002～0.607，P =0.022）。列線圖預(yù)測模型的預(yù)測效能顯示，HIV感染者生存時(shí)間1、3年的受試者工作特征曲線下面積分別為0.840（95%CI=0.690～1.000）和0.870（95%CI=0.730～1.000）。結(jié)論 多個(gè)硒蛋白基因差異表達(dá)水平下調(diào)，參與調(diào)控HIV感染和母嬰傳播過程；其中，TXNRD3基因異常高表達(dá)與是否HIV感染呈正相關(guān)，為艾滋病防治、診療提供了新思路。

關(guān)鍵詞：硒蛋白基因；人類免疫缺陷病毒；母嬰傳播；Logistic回歸；列線圖

中圖分類號： R183.9文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A文章編號：1000-503X（2023）04-0563-08

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15569

A Prediction Model for Human Immunodeficiency Virus Infection and Mother-to-Child

Transmission Based on the Expression Levels of Selenoprotein Genes

QI Yan¹，ZHANG Rongqiang¹，ZHANG Lingzhi²，LI Jing¹，CHEN Xueqin¹，

FU Guotao¹，LI Linglan¹，LI Xiuqin³

¹Department of Epidemiology and Health Statistics，School of Public Health，Shaanxi University of

Chinese Medicine，Xianyang，Shaanxi 712046，China

²Department of Laboratory Medicine，The Second Hospital of Hanbin District，Ankang，Shaanxi 725021，China

³Department of Public Administration，School of Humanities and Management，Shaanxi University of

Chinese Medicine，Xianyang，Shaanxi 712046，China

Corresponding author：LI Xiuqin Tel：029-38185218，E-mail：lixiuqin2000@163.com

ABSTRACT：Objective To study the expression of selenoprotein genes in human immunodeficiency virus（HIV）infection and its mother-to-child transmission，so as to provide a theoretical basis for the prevention，diagnosis，and treatment of acquired immunodeficiency syndrome.Methods The dataset GSE4124 was downloaded from the Gene Expression Omnibus（GEO）.Two groups of HIV-positive mothers（n=25）and HIV-negative mothers（n=20）were designed.HIV-positive mothers included a subset of transmitter（TR）mothers（n=11）and non-transmitter（NTR）mothers（n=14）.Then，t-test was carried out to compare the expression levels of selenoprotein genes between the four groups（HIV-positive vs. HIV-negative，NTR vs. HIV-negative，TR vs. HIV-negative，TR vs. NTR）.Univariate and multivariate Logistic regression were adopted to analyze the effects of differentially expressed genes on HIV infection and mother-to-child transmission.R software was used to establish a nomogram prediction model and evaluate the model performance.Results Compared with the HIV-negative group，HIV-positive，NTR，and TR groups had 8，5 and 8 down-regulated selenoprotein genes，respectively.Compared with the NTR group，the TR group had 4 down-regulated selenoprotein genes.Univariate Logistic regression analysis showed that abnormally high expression of GPX1，GPX3，GPX4，TXNRD1，TXNRD3，and SEPHS2 affected HIV infection and had no effect on mother-to-child transmission.The multivariate Logistic regression analysis showed that the abnormally high expression of TXNRD3（OR=0.032，95%CI=0.002-0.607，P=0.022）was positively correlated with HIV infection.As for the nomogram prediction model，the area under the receiver-operating characteristic curve for 1-year survival of HIV-infected patients was 0.840（95%CI=0.690-1.000），and that for 3-year survival of HIV-infected patients was 0.870（95%CI=0.730-1.000）.Conclusions Multiple selenoprotein genes with down-regulated expression levels were involved in the regulation of HIV infection and mother-to-child transmission.The abnormal high expression of TXNRD3 was positively correlated with HIV infection.The findings provide new ideas for the prevention，diagnosis，and treatment of acquired immunodeficiency syndrome.

Key words：selenoprotein gene；human immunodeficiency virus；mother-to-child transmission；Logistic regression；nomogram

Acta Acad Med Sin，2023，45（4）：563-570

硒是一種人體必需的微量元素，它與人類健康、疾病的許多方面有關(guān)。有研究表明在新型冠狀病毒感染疾病中，人體液中硒含量低與重癥監(jiān)護(hù)病房住院感染患者預(yù)后不良之間存在關(guān)聯(lián)^［1］。而硒蛋白常與免疫功能和病毒或細(xì)菌引起的傳染病相關(guān)^［2-8］。當(dāng)機(jī)體硒含量缺乏時(shí)，會改變病毒的基因組，使正常良性或輕度致病性的病毒變得高毒性，這種現(xiàn)象在流行性感冒和柯薩奇病毒的動(dòng)物模型中得到證明^［9-10］，但尚未在其他病毒模型中進(jìn)行研究。硒的有益作用大多歸因于它以硒代半胱氨酸的形式存在人體內(nèi)，與抗氧化防御、氧化還原穩(wěn)態(tài)、氧化還原信號傳導(dǎo)及參與其他細(xì)胞反應(yīng)過程有關(guān)^［11］。

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者長期處于慢性氧化應(yīng)激狀態(tài)，營養(yǎng)缺乏較多，尤其是硒含量的缺乏^［8］。而硒含量缺乏可能會進(jìn)一步削弱免疫系統(tǒng)的功能從而加劇病情的惡化，導(dǎo)致CD4 T細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、艾滋病進(jìn)展更快以及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加^{［5，7］}。研究表明硒蛋白可調(diào)節(jié)M1巨噬細(xì)胞，影響NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性、活性以及T細(xì)胞的增殖^［12］。高血清硒含量者一般都具有較低的病毒載量，他們會相應(yīng)減少抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療效^［13-14］。至今尚無統(tǒng)一的指南明確給出HIV感染者硒相關(guān)的膳食補(bǔ)充建議。隨著HIV感染者數(shù)量的增加，感染HIV的女性患者渴望妊娠的需求也在增加。但HIV可通過胎盤、產(chǎn)道或母乳、唾液等途徑傳播給嬰兒，故母嬰傳播成為兒童感染HIV的主要途徑^［15］。研究顯示如果對HIV感染孕產(chǎn)婦不采取任何干預(yù)措施，33%～35%的女性會發(fā)生HIV母嬰傳播^［16］。目前，關(guān)于硒蛋白基因與HIV感染和母嬰傳播的相關(guān)研究較少，本研究通過了解硒蛋白基因在HIV感染和母嬰傳播中的表達(dá)水平，探索硒蛋白基因在人體內(nèi)的差異表達(dá)，為艾滋病的預(yù)防及診療提供新的理論依據(jù)。

資料和方法

資料來源 在美國國立生物技術(shù)信息中心的基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫（Gene Expression Omnibus，GEO）（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov）中，以2022年11月為時(shí)間截點(diǎn)，將“HIV”作為篩選條件，物種 “human” 檢索，篩選GEO數(shù)據(jù)庫中芯片數(shù)據(jù)集。HIV人群研究數(shù)據(jù)集GSE4124共包含12 824個(gè)基因的表達(dá)譜，共檢測硒蛋白16種。樣本由HIV陽性組（n=25）和對照組（n=20）構(gòu)成。其中，HIV陽性組包括母嬰傳播（transmitter mothers，TR）組（n=11）和非母嬰傳播（nontransmitter mothers，NTR）組（n=14）。

差異表達(dá)基因的篩選 GEO中的原始數(shù)據(jù)集使用RMA算法進(jìn)行背景校正、標(biāo)準(zhǔn)化及表達(dá)值計(jì)算；處理后數(shù)據(jù)以｜log₂FC｜＞1.5和P＜0.003（Bonferroni校正）作為篩選標(biāo)準(zhǔn)，確保后續(xù)分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。運(yùn)用Graphpad Prism 9.2.0繪制4組（HIV陽性組比對照組、NTR組比對照組、TR組比對照組、TR組比NTR組）差異基因表達(dá)的小提琴圖。通過Venny 2.1.0軟件（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny）繪制4組硒蛋白差異表達(dá)基因的韋恩圖。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用軟件SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，利用R軟件包p ROC（版本1.17.0.1）建立具有適當(dāng)預(yù)測能力的列線圖模型。列線圖的預(yù)測性能通過受試者工作特征曲線下面積及校準(zhǔn)圖進(jìn)行綜合評估。P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

硒蛋白基因的表達(dá)水平 將數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理后，各樣本基因表達(dá)數(shù)據(jù)均數(shù)基本穩(wěn)定，數(shù)據(jù)質(zhì)量良好、可靠，聚類熱圖顯示：硒蛋白基因在NTR、TR組與對照組間的表達(dá)水平不同，存在差異（圖1）。

篩選差異表達(dá)基因 4組硒蛋白差異表達(dá)基因的小提琴圖顯示，與對照組比較，HIV陽性組獲得8個(gè)差異表達(dá)硒蛋白基因：GPX1、GPX3、GPX4、TXNRD1、TXNRD2、TXNRD3、SELENOW、SEPHS2；NTR組獲得5個(gè)基因：GPX4、TXNRD2、SELENOF、SELENOW、SEPHS2；TR組獲得8個(gè)基因：GPX1、GPX4、TXNRD1、TXNRD2、SELENOH、SELENOW、SELP、SEPHS2，且均為下調(diào)基因。與NTR組比較，TR組獲得4個(gè)差異表達(dá)硒蛋白基因：GPX4、TXNRD2、SELENOH、SELENOW，且均為下調(diào)基因（圖2）。

HIV感染和母嬰傳播中差異表達(dá)的硒蛋白基因的韋恩圖顯示，與對照組比較，HIV陽性組篩選出與HIV感染可能有關(guān)的差異表達(dá)基因8個(gè)（GPX1、GPX3、GPX4、TXNRD1、TXNRD2、TXNRD3、SELENOW、SEPHS2）；與NTR組比較，TR組篩選出與是否母嬰傳播可能有關(guān)的差異表達(dá)基因4個(gè)（GPX4、TXNRD2、SELENOH、SELENOW）。在HIV感染和母嬰傳播間可能有交互作用的硒蛋白基因3個(gè)（GPX4、TXNRD2、SELENOW）；可能對HIV感染具有獨(dú)立影響的差異表達(dá)基因5個(gè)（GPX1、GPX3、TXNRD1、TXNRD3、SEPHS2）；可能對母嬰傳播具有獨(dú)立影響的差異表達(dá)基因1個(gè)（SELENOH）（圖3）。

單因素Logistics回歸分析結(jié)果 以中位數(shù)為截?cái)嘀蛋巡町惢虻谋磉_(dá)水平分為低表達(dá)組和高表達(dá)組，將韋恩圖獲得的與HIV感染可能有關(guān)的差異表達(dá)基因（GPX1、GPX3、GPX4、TXNRD1、TXNRD2、TXNRD3、SELENOW、SEPHS2）分別作自變量，HIV是否感染作為因變量，采用單因素Logistic回歸，分析差異表達(dá)硒蛋白基因?qū)IV感染的影響，結(jié)果顯示GPX1、GPX3、GPX4、TXNRD1、TXNRD3、SEPHS2差異基因表達(dá)水平的異常高表達(dá)與是否HIV感染呈正相關(guān)（圖4）。將與HIV感染可能有關(guān)的NTR：非母嬰傳播；TR：母嬰傳播；方塊顏色越接近藍(lán)色，代表該基因的表達(dá)量越低；方塊顏色越接近紅色，代表該基因的表達(dá)量越高差異表達(dá)基因（GPX4、TXNRD2、SELENOH、SELENOW）分別作為自變量，是否母嬰傳播作為因變量，采用單因素Logistic回歸分析差異表達(dá)硒蛋白基因?qū)IV感染的影響，結(jié)果顯示GPX4、TXNRD2、SELENOH、SELENOW差異基因表達(dá)水平與是否HIV感染無相關(guān)性。

多因素Logistics回歸分析結(jié)果 將單因素Logistic回歸結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的硒蛋白基因（GPX1、GPX3、GPX4、TXNRD1、TXNRD3、SEPHS2）納入多因素Logistic回歸模型方程，韋恩圖中心可能有交互作用的硒蛋白基因（GPX4、TXNRD2、SELENOW）作為協(xié)變量探討交互作用，方法為：向后，有條件。結(jié)果顯示TXNRD3基因的異常高表達(dá)與是否HIV感染呈正相關(guān)（OR=0.032，95%CI= 0.002～0.607，P=0.022）（表1）。

構(gòu)建及驗(yàn)證列線圖模型 HIV感染者差異表達(dá)硒蛋白基因構(gòu)建了生存時(shí)間列線圖模型（圖5），利用p ROC的受試者工作特征曲線進(jìn)行1、3年時(shí)間點(diǎn)的受試者工作特征分析，結(jié)果顯示HIV感染者生存時(shí)間1、3年的受試者工作特征曲線下面積分別為0.840（95%CI=0.690～1.000）和0.870（95%CI=0.730～1.000）（圖6）。通過圖形校正對列線圖進(jìn)行效果評價(jià)，結(jié)果顯示列線圖預(yù)測HIV感染者1年生存時(shí)間的預(yù)測校準(zhǔn)曲線貼近標(biāo)準(zhǔn)曲線，說明基于HIV感染者差異表達(dá)硒蛋白基因所構(gòu)建的列線圖的預(yù)測能力較高（圖7）。

討論

當(dāng)機(jī)體感染HIV后，CD4細(xì)胞受到侵犯，隨著CD4細(xì)胞表達(dá)的減少，其細(xì)胞增殖所需的細(xì)胞因子也不斷減少，影響CD4 T淋巴細(xì)胞的增殖^［17］。所以，維持穩(wěn)定的CD4細(xì)胞增殖可以維持病情長期不進(jìn)展^［18］。本研究應(yīng)用生物信息學(xué)技術(shù)，對硒蛋白基因在女性HIV感染者及其母嬰傳播中的表達(dá)及預(yù)測模型進(jìn)行分析，旨在為HIV感染者及其母嬰傳播的預(yù)防和診療提供依據(jù)。

數(shù)據(jù)集GSE4124中，NTR、TR組的平均血漿病毒載量分別為（4.23±0.89）、（4.70±0.68）copies/ml^［19］；在更具有代表性的研究中，NTR、TR組的平均血漿病毒載量分別為（4.34±0.81）、（4.78±0.69）copies/ml^［20］。此外，數(shù)據(jù)集GSE4124中研究對象為居住在4個(gè)不同研究地點(diǎn)的平均年齡為25歲（17～44歲）的婦女，他們在居住地、年齡、臨床狀況或病情、胎次、剖宮產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、母乳喂養(yǎng)實(shí)踐或性傳播疾病患病率方面，TR、NTR組和對照組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義^［19］。表明數(shù)據(jù)集 GSE4124與具有代表性的母體HIV-1感染和母嬰傳播研究中的病毒載量、年齡和國籍相似。通過對數(shù)據(jù)集GSE4124檢測的16種硒蛋白進(jìn)行差異表達(dá)分析，本研究顯示多個(gè)硒蛋白基因（GPX1、GPX3、GPX4、TXNRD1、TXNRD2、TXNRD3、SELENOW、SEPHS2）在HIV感染者體內(nèi)表達(dá)水平下調(diào)，表明硒蛋白基因在HIV感染者體內(nèi)參與一定調(diào)控，提示補(bǔ)硒可能對HIV感染者有益。硒蛋白影響HIV感染者的疾病進(jìn)展、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)、白細(xì)胞介素2產(chǎn)生以及吞噬性中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞破壞抗原的能力^［21］。研究顯示硒營養(yǎng)補(bǔ)充劑的有益作用被報(bào)道為減少病毒載量、延緩發(fā)展為艾滋病的時(shí)間和間接增加CD4⁺T細(xì)胞的數(shù)量^［22-24］。硒在HIV感染的早期治療中，可通過增加體內(nèi)CD4 T淋巴細(xì)胞的數(shù)量發(fā)揮一定的作用。而HIV感染者的死亡率與低硒狀態(tài)有關(guān)：在HIV感染者中，低硒狀態(tài)下的死亡率比足硒狀態(tài)下高20倍^［25］。因此，適當(dāng)?shù)匮a(bǔ)充硒有助于減緩HIV感染者疾病的進(jìn)展，并對心臟機(jī)能有一定的改善作用，從而降低HIV感染者的死亡率。

硫氧還蛋白（thioredoxin，TXN）是一種小的氧化還原活性蛋白，廣泛分布于各種哺乳動(dòng)物組織和細(xì)胞中，用于減少氧化基團(tuán)（如Cys-Cys二硫鍵），而TXN/TXNRD系統(tǒng)是調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原平衡的最重要機(jī)制之一^［26］。本研究顯示TXNRD3基因的異常高表達(dá)與是否HIV感染呈正相關(guān)，表明TXNRD3基因在人體內(nèi)異常高表達(dá)更易感染HIV，這一研究結(jié)果可以為HIV感染者的診療提供依據(jù)。

硒蛋白通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的遷移、增殖以及炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的分泌增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能。SEPHS2是調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能的酶促硒蛋白之一，是硒磷酸合成酶家族，催化還原硒的化合物，使三磷酸腺苷生成磷酸硒，參與硒蛋白的合成，其作用是為硒代半胱氨酸的生物合成提供活性硒供體磷酸硒^［27］。作為一種自我調(diào)節(jié)因子，SEPHS2調(diào)節(jié)硒磷酸鹽的產(chǎn)生和硒蛋白的生物合成，進(jìn)而參與調(diào)節(jié)人體的各項(xiàng)機(jī)能。雖然流行病學(xué)研究表明硒與HIV感染有關(guān)，但仍然缺乏細(xì)胞和分子實(shí)驗(yàn)證據(jù)闡明硒在病毒感染中的作用。

目前，關(guān)于硒蛋白對HIV母嬰傳播的獨(dú)立影響作用具有較大爭議。本研究顯示差異表達(dá)硒蛋白基因（GPX4、TXNRD2、SELENOH、SELENOW）在母嬰傳播的圍產(chǎn)期婦女中低表達(dá)，提示4種低表達(dá)硒蛋白基因可能是HIV母嬰傳播的影響因素。但本研究在探討硒蛋白基因?qū)δ笅雮鞑サ莫?dú)立影響作用中，未發(fā)現(xiàn)對母嬰傳播有影響的硒蛋白基因。有研究顯示，與硒含量充足（≥85 μg/L）的婦女相比，缺乏硒含量（<85 μg/L）的婦女在生殖道傳播HIV的可能性幾乎高3倍，從而增加了將病毒傳播給后代的機(jī)會^［28］。然而，另一項(xiàng)研究顯示，HIV陽性母親補(bǔ)充硒可降低低體重兒的風(fēng)險(xiǎn)但會增加胎兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)^［29］。而未服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的哺乳期婦女，硒補(bǔ)充劑增加了母乳中檢測到的HIV含量，表明硒可能會增加HIV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。因此，HIV陽性母親最好避免補(bǔ)充硒，直到有明顯的優(yōu)勢^［30］。

本研究構(gòu)建了列線圖預(yù)測模型，對HIV感染者生存時(shí)間的曲線下面積、特異度及敏感度的預(yù)測均較高，表明該模型具有較高的預(yù)測價(jià)值，可運(yùn)用于HIV感染者生存時(shí)間的預(yù)測。但本研究也存在以下不足：對硒蛋白基因進(jìn)行Logistic回歸的過程中，顯示置信區(qū)間變異范圍很大，差異表達(dá)基因的95%置信區(qū)間較寬，精度較低，可能為本研究使用數(shù)據(jù)集GSE4124樣本含量的限制、該數(shù)據(jù)集研究對象的變異、標(biāo)本血清處理過程不當(dāng)?shù)??？赏ㄟ^增加對HIV陽性圍產(chǎn)期婦女的隨訪、加大樣本含量等方法改善研究。

綜上，本研究顯示多個(gè)硒蛋白在HIV感染者和母嬰傳播者體內(nèi)低表達(dá)，參與調(diào)控人體內(nèi)的免疫功能。其中，TXNRD3基因的異常高表達(dá)與是否HIV感染呈正相關(guān)，這為艾滋病防治提供了新思路。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-03-09）