高建麗 王學(xué)紅 馬臻棋 楊生森 石宏斌

摘要：目的 分析組織中環(huán)氧化酶-2（COX-2）蛋白在進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤（ACA）雪白征中的表達(dá)情況，探討雪白征相關(guān)臨床意義。方法 采用Western blot方法分別檢測(cè)雪白征陽(yáng)性組和陰性組（每組40例）ACA患者腺瘤組織和瘤旁正常組織（距瘤組織遠(yuǎn)端＞5 cm） COX-2蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果 雪白征陽(yáng)性ACA患者在不同年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），而在不同性別、吸煙與否、飲酒與否、不同民族、有無(wú)結(jié)直腸癌家族史、有無(wú)腹痛、有無(wú)腹瀉、有無(wú)便秘、有無(wú)便潛血、腫瘤標(biāo)志物是否正常方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。雪白征陽(yáng)性ACA多見(jiàn)于多發(fā)腺瘤（P=0.004）、較大腺瘤（P=0.006）、遠(yuǎn)端結(jié)腸（P=0.015）、突出型息肉（P=0.044）及晚期病理（P=0.010），雪白征陽(yáng)性ACA在日本窄帶成像技術(shù)專家小組分型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.502）。雪白征陽(yáng)性和陰性組腺瘤組織COX-2蛋白表達(dá)顯著高于瘤旁正常組織（P＜0.001，P=0.004），雪白征陽(yáng)性組腺瘤組織COX-2蛋白表達(dá)顯著高于雪白征陰性組（P=0.001），兩組瘤旁正常組織COX-2蛋白表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.603）。結(jié)論 雪白征陽(yáng)性ACA多見(jiàn)于年齡較小、多發(fā)及較大腺瘤、遠(yuǎn)端結(jié)腸、突出型息肉及晚期病理。雪白征陽(yáng)性ACA中COX-2蛋白表達(dá)顯著高于雪白征陰性ACA，成人伴有雪白征的腺瘤比無(wú)雪白征的腺瘤容易癌變，具有更高的致癌風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞：雪白征；雞皮樣黏膜；環(huán)氧化酶-2蛋白；進(jìn)展期腺瘤；結(jié)直腸腫瘤

中圖分類號(hào)： R574.62；R574.63文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A文章編號(hào)：1000-503X（2023）04-0591-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15465

Expression of Cyclooxygenase-2 in Patients With Snow-White

Sign of Advanced Colorectal Adenomas

GAO Jianli¹，WANG Xuehong²，MA Zhenqi²，YANG Shengsen²，SHI Hongbin¹

¹Graduate School of Qinghai University，Xining 810016，China

²Department of Gastroenterology，Affiliated Hospital of Qinghai University，Xining 810000，China

Corresponding authors：MA Zhenqi Tel：0971-3921541，E-mail：876295786@qq.com；

SHI Hongbin Tel：0971-6230830，E-mail：shihongbin9999@163.com

ABSTRACT：Objective To analyze the expression of cyclooxygenase-2 （COX-2） in the patients with snow-white sign of advanced colorectal adenoma （ACA） and explore its clinical significance.Method Western blotting was employed to determine the expression of COX-2 in the adenoma tissue and the normal tissue adjacent to the adenoma tissue （>5 cm away from the distal end of the adenoma tissue） of 40 ACA patients with snow-white sign and 40 ACA patients without snow-white sign.Results The appearance of snow-white sign in ACA patients was associated with patient age （P=0.001） and not associated with sex，smoking history，drinking history，ethnic groups，family history of colorectal cancer，abdominal pain，diarrhea，constipation，fecal occult blood，or tumor markers （all P>0.05）.Snow-white sign mainly appeared in the ACA patients with multiple adenomas （P=0.004），large adenomas （P=0.006），adenomas in distal colon （P=0.015），protruding polyps （P=0.044），and late-stage pathology （P=0.010）.The occurrence of snow-white sign showed no difference in the ACA patients with different results of Japan NBI Expert Team classification （P=0.502）.The expression of COX-2 in the adenoma tissue was higher than that in the adjacent normal tissue in the patients with and without snow-white sign （P<0.001，P=0.004）.The patients with snow-white sign had higher expression of COX-2 protein in the adenoma tissue than the patients without snow-white sign （P=0.001）.The expression of COX-2 protein in the adjacent healthy tissue had no significant difference between the patients with and without snow-white sign （P=0.603）.Conclusions Snow-white sign is more like to appear in the ACA patients with young age，multiple and large adenomas，adenomas in distal colon，protruding polyps，and late-stage pathology.Moreover，the expression of COX-2 in the ACA patients with snow-white sign is significantly higher than that in the ACA patients without snow-white sign.The adults with snow-white sign are prone to cancerization than those without snow-white sign.

Key words：snow-white sign；chicken skin-like mucosa；cyclooxygenase-2 protein；advanced adenomas；colorectal tumor

Acta Acad Med Sin，2023，45（4）：591-596

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為每10萬(wàn)人23.2例（22.7～23.7例），年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為每10萬(wàn)人11.5例^［1］。正常黏膜-腺瘤-癌路徑被認(rèn)為是CRC的主要演變過(guò)程。50%～70%的CRC由腺瘤發(fā)展而來(lái)^［2］。進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤（advanced colorectal adenoma，ACA）具有較高的癌癥風(fēng)險(xiǎn)，ACA定義為滿足以下1項(xiàng)或多項(xiàng)：（1）直徑≥10 mm；（2）含有絨毛成分；（3）有重度異型增生或高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變^［3］。結(jié)直腸腺瘤是一種已知的癌前疾病，而ACA作為CRC的重要癌前病變，ACA患者發(fā)生侵襲性癌的風(fēng)險(xiǎn)為1.2%^［4］；結(jié)腸腺瘤周圍的雞皮樣黏膜又稱雪白征、霜征，于1998年首次被發(fā)現(xiàn)^［5］，并被描述為結(jié)腸腺瘤周圍的特殊形態(tài)變化。雪白征與腺瘤的關(guān)系：陽(yáng)性腺瘤中高度不典型增生和原位癌的發(fā)生率明顯高于陰性腺瘤（7.1%比3.5%，P=0.003）^［6］。病理進(jìn)展（如絨毛狀腺瘤、高度不典型增生或癌）與雪白征的存在顯著相關(guān)（陽(yáng)性腺瘤為15.1%，陰性腺瘤為7.1%，P=0.001）^［6］。環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）是一種完整的膜結(jié)合蛋白，包括COX-1和COX-2。COX-1在許多正常類型的組織中表達(dá)，而COX-2是可誘導(dǎo)的，并且經(jīng)常在炎癥和許多腫瘤組織中過(guò)度表達(dá)^［7］。過(guò)表達(dá)的COX-2在各種癌癥的不同階段發(fā)揮重要的作用^［8］。COX-2在多種CRC細(xì)胞功能中發(fā)揮重要作用，包括細(xì)胞凋亡、細(xì)胞侵襲性和血管生成。目前，尚不清楚雪白征是否與ACA癌變過(guò)程有關(guān)，或者僅是創(chuàng)傷相關(guān)的黏膜改變，成人ACA周圍存在的雪白征是否為腺瘤癌變的危險(xiǎn)因素？本研究了解雪白征相關(guān)ACA的臨床意義、腺瘤特征，分析不同病理類型與雪白征之間的差異性，探討雪白征與COX-2蛋白異常表達(dá)的相關(guān)性，評(píng)估雪白征是否為進(jìn)展期腺瘤癌變的臨床指征。

對(duì)象和方法

對(duì)象 選取2021年12月至2022年10月青海大學(xué)附屬醫(yī)院住院患者行結(jié)腸鏡檢查時(shí)診斷為ACA的患者，取活檢或高頻電凝切除的組織作為標(biāo)本。本研究采用病例對(duì)照研究，ACA雪白征陽(yáng)性和陰性組各40例，兩組分別取患者腺瘤組織1塊和瘤旁正常組織1塊。收集所有納入患者的一般臨床資料［性別，年齡，有無(wú)吸煙、飲酒史，民族，有無(wú)腹痛、腹瀉、便秘、便潛血、腫瘤標(biāo)志物（包括CEA、CA199、CA242、CA724、CA125）］，腺瘤特征（數(shù)量、大小、位置、形態(tài)、組織分型），腺瘤和瘤旁正常組織中COX-2蛋白表達(dá)水平。其中男52例、女28例，年齡33～85歲，腺瘤數(shù)量＜3個(gè)37例、≥3個(gè)43例，位于遠(yuǎn)端結(jié)腸56例、近端結(jié)腸24例，管狀腺瘤65例、絨毛狀腺瘤11例、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變4例。所有標(biāo)本取材后立即保存于-80°冰箱，直至使用。所有患者對(duì)本研究知情同意并簽署書面知情同意書。本研究經(jīng)青海大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審查編號(hào)：SL-2019058）。

方法 采用Western blot檢測(cè)，取-80 ℃冰箱中新鮮ACA組織，提取總蛋白，用蛋白質(zhì)定量試劑盒檢測(cè)蛋白濃度。取適量樣本上樣，聚丙烯酰胺凝膠電泳分離蛋白，電泳轉(zhuǎn)移至聚偏二氟乙烯膜，放入含5%脫脂奶粉的TBST緩沖液進(jìn)行封閉120 min，在裝有一抗封閉液的雜交帶中過(guò)夜。TBST緩沖液洗膜4次，每次5 min。洗去一抗，二抗1∶20 000稀釋，室溫孵育60 min。TBST緩沖液洗膜4次，每次5 min，三乙醇胺緩沖鹽水洗膜1次，5 min，洗去二抗，增強(qiáng)型化學(xué)發(fā)光緩沖液曝光。Image J軟件分析條帶灰度，計(jì)算蛋白相對(duì)表達(dá)量。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ²檢驗(yàn)分析雪白征陽(yáng)性與患者特征、臨床參數(shù)及腺瘤特征的關(guān)系。正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨(dú)立t檢驗(yàn)分析兩組間腺瘤與瘤旁中COX-2蛋白表達(dá)水平，采用配對(duì)t檢驗(yàn)分析兩組內(nèi)腺瘤和瘤旁組織中COX-2蛋白表達(dá)水平。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

雪白征與患者特征 與雪白征陰性組比較，雪白征陽(yáng)性組不同年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），而兩組在不同性別、吸煙與否、飲酒與否、不同民族方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表1）。

雪白征與臨床參數(shù) 與雪白征陰性組比較，雪白征陽(yáng)性組結(jié)直腸癌家族史、腹痛、腹瀉、便秘、便潛血、腫瘤標(biāo)志物是否正常方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表2）。

雪白征與ACA腺瘤 雪白征陽(yáng)性ACA多見(jiàn)于多發(fā)腺瘤（P=0.004）、較大腺瘤（P=0.006）、遠(yuǎn)端結(jié)腸（P=0.015）、突出型息肉（P=0.044）及晚期病理（P=0.010），與雪白征陰性組比較，雪白征陽(yáng)性組日本窄帶成像技術(shù)專家小組分型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.502）（表3）。

LST：側(cè)方發(fā)育型腫瘤；JNET：日本窄帶成像技術(shù)專家小組；晚期病理包括絨毛狀腺瘤和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變COX-2蛋白的表達(dá) 雪白征陽(yáng)性和陰性組中腺瘤和瘤旁正常組織中COX-2表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，P=0.004）。雪白征陽(yáng)性和陰性組比較，腺瘤組織COX-2表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），而兩組瘤旁正常組織COX-2表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.603）（圖1）。

雪白征在內(nèi)鏡下的表現(xiàn) 腺瘤周邊可見(jiàn)黃色斑點(diǎn)黏膜（圖2）。

討論

ACA具有較高的癌癥風(fēng)險(xiǎn)，是CRC重要癌前病變^［9］。雪白征的特征是固有層巨噬細(xì)胞中的脂肪積累，這可能是結(jié)腸細(xì)胞或鄰近腫瘤內(nèi)脂質(zhì)分解導(dǎo)致的，然后被遷移到固有層的巨噬細(xì)胞吞噬。內(nèi)鏡下對(duì)雪白征的識(shí)別具有臨床價(jià)值，提醒注意可能沒(méi)有檢測(cè)到的病變，幫助內(nèi)鏡醫(yī)生發(fā)現(xiàn)扁平病變或息肉，這些病變往往被銳角遮擋。而且雪白征表現(xiàn)出明顯的特征只發(fā)生在結(jié)腸腫瘤附近。研究表明雪白征由結(jié)腸腸上皮化生、管腔黏膜損傷的毒性因素或以前輕度損傷的跡象引起^［10］。但是，此觀點(diǎn)對(duì)于成年人并不成立^［11］。這引起對(duì)于雪白征的重新思考。

本研究顯示雪白征與性別、吸煙、飲酒、民族、結(jié)直腸癌家族史、腹痛、腹瀉、便秘、便潛血及腫瘤標(biāo)志物均無(wú)相關(guān)性，與年齡有相關(guān)性。既往研究顯示有雪白征患者比無(wú)雪白征患者年輕［（54.9±8.7）歲比（57.1±8.3）歲，P=0.001］，但吸煙狀況、飲酒、結(jié)直腸癌家族史、代謝綜合征等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義^［12］。這與本研究結(jié)果一致。雪白征相關(guān)的成人ACA缺乏典型臨床特征，而對(duì)兒童進(jìn)行研究顯示，50%的患兒出現(xiàn)腹痛癥狀，17%出現(xiàn)腹瀉癥狀，58%有既往病史^［13］。成人與兒童的差異可能與致病因素和發(fā)病機(jī)制不同有關(guān)，兒童雪白征相關(guān)腺瘤主要考慮為息肉的機(jī)械作用引起的良性代償反應(yīng)，不能代表癌前病變，僅由于局部黏膜損傷引起。

首次發(fā)現(xiàn)雪白征的研究顯示，42例遠(yuǎn)端結(jié)直腸腺瘤中16例有雪白征，44例近端結(jié)直腸腺瘤中3例有雪白征（P=0.005）；77個(gè)無(wú)柄腺瘤中11個(gè)有雪白征，9個(gè)有蒂腺瘤中8個(gè)有雪白征；雪白征陽(yáng)性腺瘤平均大小為16.4 mm，雪白征陰性腺瘤平均大小為13.9 mm^［5］。另有研究顯示雪白征陽(yáng)性腺瘤中腫瘤性腺瘤的患病率明顯高于雪白征陰性（91.3%比73.3%，P＜0.001），而且雪白征陽(yáng)性腺瘤比雪白征陰性腺瘤更多地觀察到組織學(xué)進(jìn)展（23.2%比5.2%，P<0.001）^［12］。本研究與上述研究得出一致結(jié)論：雪白征相關(guān)腺瘤主要見(jiàn)于多發(fā)及較大腺瘤、遠(yuǎn)端結(jié)腸、突出息肉、晚期病理。

COX-2主要參與調(diào)控β-連環(huán)蛋白表達(dá)，從而活化該信號(hào)通路并上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)促使腫瘤發(fā)生惡化^［14］。COX-2在CRC發(fā)展過(guò)程中與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、免疫應(yīng)答等有關(guān)，因此，作為臨床診斷CRC的生物學(xué)標(biāo)志物^［15］。本研究顯示雪白征陽(yáng)性和陰性組腺瘤組織COX-2蛋白的含量均顯著高于瘤旁正常組織，雪白征陽(yáng)性和陰性組腺瘤組織COX-2蛋白的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組瘤旁正常組織COX-2表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)發(fā)生CRC時(shí)，Ki-67、COX-2、生存素和胱天蛋白酶3因子之間的平衡被打破，因此，失衡在癌變過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，這已是目前公認(rèn)的癌癥理論。國(guó)外相關(guān)研究表明，雪白征陽(yáng)性腺瘤組織中Ki-67表達(dá)量顯著高于雪白征陰性組（P＜0.01），雪白征陽(yáng)性腺瘤和腺癌中的生存素水平顯著高于雪白征陰性腺瘤和正常組織（P＜0.001），雪白征陰性的結(jié)直腸腺瘤和正常黏膜組織中胱天蛋白酶3的表達(dá)顯著低于腺癌和雪白征陽(yáng)性的腺瘤（P＜0.001）^［11］；本研究與文獻(xiàn)［11］結(jié)果一致。任麗文等^［16］研究顯示正常黏膜、雪白征陰性腺瘤、雪白征陽(yáng)性腺瘤及CRC組織中Ki-67、生存素的陽(yáng)性表達(dá)率依次增加，Ki-67 和生存素在伴雪白征的結(jié)直腸腺瘤和CRC組織間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），而CRC和雪白征陽(yáng)性結(jié)直腸腺瘤分別與雪白征陰性結(jié)直腸腺瘤、正常大腸黏膜比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），表明雪白征陽(yáng)性結(jié)直腸腺瘤體現(xiàn)出活躍的細(xì)胞增殖和凋亡途徑的抑制，證實(shí)雪白征陽(yáng)性ACA比陰性ACA致癌風(fēng)險(xiǎn)更高，因此，成人雪白征陽(yáng)性ACA可能是重要癌前病變。

綜上，本研究顯示雪白征陽(yáng)性ACA多見(jiàn)于≤60歲的人群、多發(fā)腺瘤（3個(gè)及以上）、較大腺瘤（＞1 cm）、遠(yuǎn)端結(jié)腸、突出型息肉和晚期病理（絨毛狀腺瘤、重度異型增生及高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變）。雪白征陽(yáng)性ACA腺瘤組織中COX-2表達(dá)顯著高于陰性ACA，表明雪白征陽(yáng)性ACA比陰性ACA更容易惡變，在臨床診療過(guò)程中一旦發(fā)現(xiàn)雪白征相關(guān)ACA務(wù)必引起內(nèi)窺鏡醫(yī)師重視，要盡早內(nèi)鏡下干預(yù)治療和長(zhǎng)期隨訪。然而，本研究因子單一，樣本量較小，在后續(xù)還需要進(jìn)行大樣本、多中心、深層次的研究，進(jìn)一步探討雪白征與ACA惡變的關(guān)系，證實(shí)雪白征可作為內(nèi)鏡下腺瘤癌變和早期癌癥篩查的指標(biāo)，對(duì)于早期癌癥和ACA惡化有望成為新的敏感信號(hào)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-12-28）