孫彥順，王陵，姜詩瑤，楊東，劉青，于莉莉

（1.濰坊醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室，山東 濰坊 261053；2.空軍軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)系衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室，西安 714600；3.解放軍第九六○醫(yī)院信息科，濟(jì)南 250031）

隨著惡性腫瘤發(fā)病率的升高，腫瘤治療藥物的研發(fā)也進(jìn)展迅速。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是腫瘤治療新方法，也推動了腫瘤免疫治療的發(fā)展［1］。腫瘤免疫治療中，程序性死亡受體1 （programmed death-1，PD-1） /程序性死亡受體配體1 （programmed death-ligand 1，PD-L1） 免疫抑制劑已成為最為有效治療手段之一［2］。免疫治療是通過人體免疫系統(tǒng)阻斷PD-1/PD-L1信號通路，從而殺死腫瘤細(xì)胞。免疫檢查點(diǎn)抑制劑對多種腫瘤都具有治療的潛質(zhì)，對腫瘤患者，尤其是晚期患者的生存期有著極大的改善作用，已成為治療癌癥的“特效”藥物［3］。截至2021年11月，我國先后批準(zhǔn)上市的腫瘤免疫治療藥物PD-1/PD-L1抑制劑11種［4］，其中7種國產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑 （恩沃利單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、派安普利單抗、賽帕利單抗），2種進(jìn)口PD-L1抑制劑 （度伐利尤單抗、阿替麗珠單抗）和2種進(jìn)口PD-1抑制劑 （帕博利珠單抗、納武利尤單抗）。目前文獻(xiàn)報道以PD-1/PD-L1抑制劑療效、研究進(jìn)展較多［5-6］，缺少藥物在真實(shí)世界中使用情況的分析。本研究對某醫(yī)院2018年至2022年間11種PD-1/PD-L1抑制劑的使用情況、腫瘤種類、患者特征、藥物來源等進(jìn)行分析，旨在了解真實(shí)世界中腫瘤免疫治療藥物PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)用情況，以便為臨床上安全有效使用提供參考和借鑒。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)來自于某三甲綜合醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)與電子病歷系統(tǒng)，提取數(shù)據(jù)庫中2018年1月至2022年3月11種PD-1/PD-L1抑制劑的使用數(shù)據(jù)，并依據(jù)國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)的編碼ICD-10和國家基本藥物品種目錄［7］對西醫(yī)診斷及用藥信息進(jìn)行規(guī)范化處理。共納入腫瘤患者682例，用藥2 769人次，單一患者用藥最多為29次，用藥5次以上者206例，藥物涉及10種，疾病46類。

1.2 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)或百分位數(shù)描述。運(yùn)用聚類分析、χ2檢驗(yàn)等分析數(shù)據(jù)，應(yīng)用Vosviewer軟件對病種及用藥情況進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，對患者住院時疾病與藥物進(jìn)行匹配整理，基于共現(xiàn)聚類的原理將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Vosviewer軟件，建立共現(xiàn)矩陣，進(jìn)行關(guān)聯(lián)強(qiáng)度分析，并繪制相關(guān)知識圖譜。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PD-1/PD-L1抑制劑基本信息

結(jié)果顯示，11種PD-1/PD-L1抑制劑中，除賽帕利單抗外，其他10種藥物均存在應(yīng)用患者。特瑞普利單抗、信迪利單抗和替雷利珠單抗對適應(yīng)證的治療均納入醫(yī)保，卡瑞利珠單抗對部分適應(yīng)證 （經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、食管鱗癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌） 治療納入醫(yī)保。其他藥物治療尚未納入醫(yī)保。見表1。

表1 11種PD-1/PD-L1抑制劑基本信息Tab.1 Basic Information on 11 kinds of programmed death-1/programmed death-ligand 1 inhibitors

2.2 PD-1/PD-L1抑制劑臨床應(yīng)用分析

結(jié)果顯示，藥物以卡瑞利珠單抗為主，每種疾病用藥頻次>50次，主要包括肺惡性腫瘤、食管惡性腫瘤、肝惡性腫瘤和胃惡性腫瘤。信迪利單抗主要應(yīng)用于肺惡性腫瘤、肝惡性腫瘤、胃惡性腫瘤。替雷利珠單抗主要應(yīng)用于肺惡性腫瘤。

對PD-1/PD-L1抑制劑臨床應(yīng)用情況進(jìn)行整理分析，其中進(jìn)口藥物使用頻次為212次，國產(chǎn)藥物使用頻次為2 557次，使用藥物頻次排名前三位國產(chǎn)藥物分別為卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗，其用藥頻次分別為1 463、684、207次。對藥物使用時間統(tǒng)計結(jié)果顯示，2018年出現(xiàn)此類藥物使用記錄，分別為納武利尤單抗、帕博利珠單抗，均為進(jìn)口藥，分別用于淋巴結(jié)繼發(fā)和未明示的惡性腫瘤、胰腺惡性腫瘤。2019年使用3種國產(chǎn)藥物 （信迪利單抗、卡瑞利珠單抗和特瑞普利單抗），占全年比例87.1%。此后國產(chǎn)藥物使用逐年增加，使用頻次也呈現(xiàn)遞增趨勢。其中卡瑞利珠單抗、信迪利單抗藥物增幅明顯。見圖1、2。

圖1 2018年至2022年P(guān)D-1/PD-L1抑制劑使用頻次Fig.1 Use frequency of programmed death-1/programmed death-ligand 1 inhibitors from 2018 to 2022

圖2 2018年至2022年10種PD-1/PD-L1抑制劑使用情況Fig.2 Utilization of 10 types of programmed death-1/programmed death-ligand 1 inhibitors from 2018 to 2022

2.3 PD-1/PD-L1抑制劑臨床應(yīng)用知識圖譜分析

運(yùn)用Vosviewer軟件對病種及用藥情況分析結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗、信迪力單抗、替雷麗珠單抗、肺惡性腫瘤、食管惡性腫瘤、肝惡性腫瘤和胃惡性腫瘤之間關(guān)系最為密切，應(yīng)用頻率較高。見圖3。

圖3 11種PD-1/PD-L1抑制劑臨床應(yīng)用知識圖譜Fig.3 Knowledge map of clinical application of 11 kinds of programmed death-1/programmed death-ligand 1 inhibitors

聚類分析結(jié)果顯示，以腫瘤免疫治療藥物為核心共分為10類。第一類以信迪利單抗為中心，包含11種疾病 （卵巢惡性腫瘤、后腹腔和腹腔柔軟組織的惡性腫瘤、子宮體惡性腫瘤、子宮頸惡性腫瘤、彌漫性非霍奇金淋巴瘤、牙齦惡性腫瘤、肛門和肛門管惡性腫瘤、膽囊惡性腫瘤、舌根惡性腫瘤、部位未明示的子宮惡性腫瘤、陰道惡性腫瘤）；第二類以特瑞普利單抗為中心，包含8種疾病 （乳房惡性腫瘤、其他皮膚惡性腫瘤、其他結(jié)締和柔軟組織惡性腫瘤、未明示部位惡性腫瘤、皮膚惡性黑色素瘤、腸未明示的惡性腫瘤、腮腺惡性腫瘤、鼻咽惡性腫瘤）；第三類以卡瑞利珠單抗為中心，包含8種疾病 （其他和分界不明部位的惡性腫瘤、口咽惡性腫瘤、周邊和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、小腸惡性腫瘤、心臟惡性腫瘤、心臟中隔和胸膜惡性腫瘤、甲狀腺惡性腫瘤、胸腺惡性腫瘤）；第四類以替雷利珠單抗為中心，包含4種疾病 （多發(fā)性骨髓瘤和惡性漿細(xì)胞腫瘤、前列腺惡性腫瘤、膀胱惡性腫瘤、霍奇金淋巴瘤）；第五類以帕博利珠單抗為中心，包括4種疾病 （惡性黑色素瘤，直腸惡性腫瘤，胰腺惡性腫瘤，脊髓、腦神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部分的惡性腫瘤）；第六類以派安普利單抗為中心，包含3種疾病 （呼吸和消化器官的繼發(fā)性惡性腫瘤、淋巴結(jié)繼發(fā)的和未明示的惡性腫瘤、結(jié)腸惡性腫瘤）；第七類以恩沃利單抗為中心，包含2種疾病 （不含腎盂的腎惡性腫瘤、食管惡性腫瘤）；第八類以度伐利尤單抗為中心，包含2種疾病（其他和未明示部位的膽道惡性腫瘤、輸尿管惡性腫瘤）；第九類以阿替麗珠單抗為中心，包含2種疾?。ǚ螑盒阅[瘤、肝惡性腫瘤）；第十類以納武利尤單抗為中心，包含2種疾病 （其他部位的繼發(fā)性惡性腫瘤、胃惡性腫瘤）。

2.4 PD-1/PD-L1抑制劑來源及醫(yī)保類型

結(jié)果顯示，職工類醫(yī)保占33.5%，居民醫(yī)保占61.4%；藥物多為患者自備，占95.38%。國產(chǎn)、進(jìn)口藥物使用量在不同醫(yī)保類型、不同藥物來源間差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （均P< 0.05）。見表2。

表2 PD-1/PD-L1抑制劑來源及醫(yī)保類型［n （%） ］Tab.2 Sources and types of medical insurance of programmed death-1/programmed death-ligand 1 inhibitors ［n （%） ］

3 討論

3.1 PD-1/PD-L1抑制劑應(yīng)用備受期待

研究結(jié)果顯示，PD-1/PD-L1抑制劑從獲批到臨床應(yīng)用間隔時間普遍較短，獲批當(dāng)月就有患者應(yīng)用，最長間隔時間為12個月。這表明腫瘤免疫治療藥物為癌癥晚期患者帶來了福音，受到醫(yī)生的關(guān)注及患者的期待［8］。另外研究［9］顯示，PD-1/PD-L1抑制劑適應(yīng)證范圍不斷增大，一線、二線治療增多，患者積極自備用藥，表明腫瘤免疫治療藥物越來越受到藥品研發(fā)企業(yè)、政府管理部門以及廣大患者的重視。

3.2 藥物可及性逐步改善

近5年P(guān)D-1/PD-L1抑制劑應(yīng)用趨勢顯示，PD-1/PD-L1抑制劑使用人數(shù)增多，說明其對腫瘤治療的有效性，增強(qiáng)了臨床應(yīng)用的信心。另外，也是越來越多國產(chǎn)藥物的出現(xiàn)及納入醫(yī)保等措施使藥物價格不斷下降所致［10］。近年來，我國抗癌藥市場化方案的變革以及對患者醫(yī)保等援助政策，使患者治療費(fèi)用不斷降低，從而使PD-1/PD-L1抑制劑能夠更好地用于患者的治療中［11］。

3.3 國產(chǎn)藥使用量大于進(jìn)口藥

研究結(jié)果顯示，近5年國產(chǎn)藥的使用量遠(yuǎn)大于進(jìn)口藥。一方面可能是國產(chǎn)藥獲批品種越來越豐富，患者與醫(yī)生可選擇性強(qiáng)，可及性高；另一方面主要是進(jìn)口藥物的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)依然遠(yuǎn)大于國產(chǎn)藥，且4種進(jìn)口藥物均未納入國家醫(yī)保，多數(shù)患者難以承擔(dān)其昂貴的治療費(fèi)用。

3.4 藥物來源以自備為主

自備藥品是指患者在住院治療期間，非醫(yī)院采購提供的用藥醫(yī)囑中出現(xiàn)的藥品［12］?；颊咦詡渌幤返膩碓摧^為廣泛，且多種藥物的不良反應(yīng)目前尚未明確，因此面臨更多的安全隱患［13-14］。因此許多醫(yī)療單位規(guī)定“不準(zhǔn)使用所有外部自備藥品”。然而，在患者實(shí)際就醫(yī)的過程中，自備藥品又難以禁止。因此，我國衛(wèi)生健康委員會重新對患者自備藥情況進(jìn)行了規(guī)定，原則上不接受患者自備藥，但特殊情況 （病情確需、醫(yī)院無備藥等） 下經(jīng)批準(zhǔn)后方可使用［15］。本研究結(jié)果顯示，PD-1/PD-L1抑制劑自備來源占95.38%，這就需要醫(yī)院管理部門與臨床科室加強(qiáng)對自備藥的監(jiān)管，完善患者病歷記錄，注意監(jiān)測不良反應(yīng)并及時上報登記［16-17］，為藥物安全性和有效性評價提供更科學(xué)的真實(shí)世界證據(jù)。

3.5 超適應(yīng)證應(yīng)用范圍較廣

因?yàn)樗幤氛f明書的滯后性以及醫(yī)藥學(xué)研究的不斷發(fā)展，為改善治療效果，超說明書用藥十分常見［18-20］。本研究發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1抑制劑的使用中超適應(yīng)證應(yīng)用范圍較廣。其中，使用頻率最多的是卡瑞利珠單抗藥物，涉及25種疾病，該藥物在胃惡性腫瘤、胰腺惡性腫瘤、結(jié)腸惡性腫瘤等20種疾病中存在超適應(yīng)證應(yīng)用。此外，信迪利單抗藥物涉及30種疾病，除用于規(guī)范治療肺惡性腫瘤、肝惡性腫瘤和霍奇金淋巴瘤外，還超范圍應(yīng)用于胃惡性腫瘤、食管惡性腫瘤、胰腺惡性腫瘤、卵巢惡性腫瘤、結(jié)腸惡性腫瘤等27種疾病。提示在新型的抗腫瘤類藥物超范圍使用時，藥師需對藥物注意事項(xiàng)進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注，以便為臨床用藥方面提供必要建議，共同推進(jìn)合理用藥。

綜上所述，PD-1/PD-L1抑制劑使用逐年增多，醫(yī)院使用主要以患者自備為主，國產(chǎn)藥物使用量大于進(jìn)口藥物，多存在超適應(yīng)證用藥情況。本研究的不足之處：（1） 由于臨床用藥的復(fù)雜性和實(shí)際臨床醫(yī)療信息記錄的特殊性，藥物編碼及疾病分類需人工逐一核對，可能存在一定的信息偏倚。（2） 患者自備藥物采購信息及費(fèi)用未納入系統(tǒng)，無法進(jìn)一步系統(tǒng)分析，后續(xù)需要持續(xù)加強(qiáng)數(shù)據(jù)采集與管理，以獲取更多信息進(jìn)一步論證。