林小楠，姜紅堃

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，沈陽 110001）

川崎病 （Kawasaki diseaes，KD） 又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征 （mucocutaneous lymph node syndrome，MCLS），主要發(fā)生于5歲以下的兒童，冠狀動脈損傷（coronary artery lesion，CAL） 為其最嚴(yán)重的并發(fā)癥，是兒童繼發(fā)性心臟病最主要的原因。未經(jīng)治療的患者CAL發(fā)生率可達(dá)15%～25%［1-2］。目前，標(biāo)準(zhǔn)的治療方案為在疾病早期大劑量靜脈注射丙種球蛋白 （intravenous immunoglobulin，IVIG） 聯(lián)合阿司匹林口服，可顯著降低CAL的發(fā)生率［3］。但仍有10%～20%的KD兒童對IVIG的首次治療不敏感［4］。由于缺乏靈敏度和特異度的診斷指標(biāo)，IVIG無反應(yīng)型KD仍是一個臨床診斷。國內(nèi)外學(xué)者建立了多個IVIG無反應(yīng)型KD預(yù)測評分體系，但由于種族、地區(qū)的差異，這些評分系統(tǒng)在其他地區(qū)的KD患兒中應(yīng)用時并未取得理想的預(yù)測效果，且各種評分系統(tǒng)均為分析應(yīng)用IVIG前實驗室檢查指標(biāo)，而忽視了IVIG應(yīng)用后敏感型和無反應(yīng)型患兒實驗室指標(biāo)的差異，本研究分析應(yīng)用IVIG前、后實驗室指標(biāo)，篩選IVIG無反應(yīng)型KD的危險因素，可能為IVIG無反應(yīng)型KD的診斷提供新思路，并為臨床工作中盡早識別IVIG無反應(yīng)型KD提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2012年1月至2020年12月中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院KD患兒的臨床資料。按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終203例入組，其中IVIG敏感190例，IVIG無反應(yīng)13例，IVIG無反應(yīng)發(fā)生率為6.4%；男121例，女82例，男女比例為1.5∶1，年齡3個月～9歲，平均年齡2.68歲。典型KD診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］：發(fā)熱≥5 d并伴有以下5項臨床表現(xiàn)中4項或以上，（1） 草莓舌和（或）口咽部黏膜紅斑和皸裂；（2） 雙側(cè)球結(jié)膜充血，無分泌物；（3） 皮疹（斑丘疹、彌漫性紅皮病或多形性紅斑）；（4） 急性期手足紅斑、水腫和（或）亞急性期甲周脫屑；（5） 頸部淋巴結(jié)病 （直徑≥1.5 cm），通常為單側(cè)。如5項臨床表現(xiàn)中不足4項，但超聲心動圖提示CAL，亦可確診KD。具有KD其他主要臨床表現(xiàn)5項中的2項或3項，除外滲出性結(jié)膜炎、滲出性咽炎、潰瘍性口腔炎、大皰性或水皰性皮疹、全身淋巴結(jié)腫大或脾腫大，則診斷為不完全KD （incomplete Kawasaki，IKD）。IVIG無反應(yīng)型KD診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］：KD 患兒在首次接受大劑量 IVIG （2 g/kg） 和阿司匹林30～50 mg/ （kg·d） 標(biāo)準(zhǔn)治療后36 h仍然發(fā)熱或給藥2～7 d后的持續(xù)性或復(fù)發(fā)性發(fā)熱。本研究已獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)，并免除受試者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集：采集患兒初次IVIG治療前白細(xì)胞 （white blood cell，WBC）、中性粒細(xì)胞 （neutrophil，NE）、淋巴細(xì)胞 （lymphocyte，LY）、血小板 （platelet，PLT）、血紅蛋白 （hemoglobin，HGB）、紅細(xì)胞分布寬度（red cell volume distribution width，RDW）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶 （alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶 （aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶 （γ-glutamyl transpeptidase，GGT）、總膽紅素 （total bilirubin，TB）、血清白蛋白 （albumin，ALB）、胱抑素C （Cystatin C，Cys-C）、乳酸脫氫酶 （lactate dehydrogenase，LDH）、降鈣素原 （procalcitonin，PCT）、紅細(xì)胞沉降率 （erythrocyte sedimentation rate，ESR）、尿白細(xì)胞 （urinary leukocyte，LEU）、血清鈉離子 （Na+） 等實驗室指標(biāo)及應(yīng)用IVIG后48 h內(nèi)復(fù)查WBC、NE、PLT、HGB、CRP、PCT及ESR。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1） 2012年1月至2020年12月于我院住院治療的KD患兒；（2） 符合KD或IKD診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3） 起病后應(yīng)用IVIG （總量2 g/kg） 聯(lián)合阿司匹林（30～50 mg/kg） 作為初始治療方案。

1.2.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1） 無法明確診斷為KD或IKD者；（2） 住院期間未應(yīng)用IVIG治療，或起病后應(yīng)用IVIG治療時間<5 d或>10 d；不能明確歸為IVIG敏感組或IVIG無反應(yīng)組者；（3） 合并嚴(yán)重感染、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病及免疫缺陷者；（4） IVIG治療后血液標(biāo)本采集時間>48 h者。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析，獨立危險因素的臨界值確定采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算各指標(biāo)ROC曲線下面積 （area under curve，AUC） 和截斷值，確定IVIG有無反應(yīng)的獨立危險因素，根據(jù)各個危險因素的比值比 （odds ratio，OR） 進(jìn)行賦值，得到一個新的評分模型，繪制新模型的ROC曲線，計算AUC，并根據(jù)靈敏度和特異度評價模型，P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前IVIG無反應(yīng)型KD的單因素分析

血液樣本均采集于首次應(yīng)用IVIG前，對患兒20個檢測指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，IVIG無反應(yīng)組的PCT，ESR，LEU均高于IVIG敏感組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P均<0.05）。見表1。

表1 IVIG治療前KD患兒實驗室檢查的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of laboratory examinations in children with KD before IVIG treatment

2.2 治療前IVIG無反應(yīng)型KD的多因素分析 （表2）

表2 IVIG治療前KD患兒實驗室檢查的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of laboratory examinations in children with KD before IVIG treatment

將IVIG治療前PCT、ESR、LEU納入多因素分析，結(jié)果顯示，PCT ≥ 0.533 5 ng/mL （靈敏度為84.6%，特異度為55.3%，約登指數(shù)為0.399） 和ESR≥57.5 mm/h （靈敏度為69.2%，特異度為68.3%，約登指數(shù)為0.375） 是發(fā)生IVIG無反應(yīng)的獨立危險因素 （P< 0.05）。

2.3 治療后IVIG無反應(yīng)型KD的單因素分析

所有血液樣本均采集于首次應(yīng)用IVIG 36～48 h內(nèi)，對患兒7個檢測指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，IVIG無反應(yīng)組的WBC、NE和PCT均高于IVIG敏感組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P均<0.05）。見表3。

表3 IVIG治療后KD 患兒實驗室檢查的單因素分析Tab.3 Univariate analysis of laboratory examinations in children with KD after IVIG treatment

2.4 治療后IVIG無反應(yīng)型KD的多因素分析

將IVIG治療后WBC、NE、PCT納入多因素分析，結(jié)果顯示，WBC≥10.50×109/L （靈敏度為69.2%，特異度為81.6%，約登指數(shù)為0.508）、NE≥5.68×109/L （靈敏度為69.2%，特異度為81.6%，約登指數(shù)為0.508）和PCT≥0.155 ng/mL （靈敏度為76.9%，特異度為74.3%，約登指數(shù)為0.512） 是發(fā)生IVIG無反應(yīng)的獨立危險因素 （P< 0.05）。見表4。

表4 IVIG治療后KD患兒實驗室檢查的多因素分析Tab.4 Multivariate analysis of laboratory examinations in children with KD after IVIG treatment

2.5 新評分體系的建立

建立簡單評分體系，對IVIG無反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測，納入評分體系的指標(biāo)有IVIG治療前的PCT和ESR及IVIG治療后的WBC、NE和PCT （均P< 0.05），根據(jù)各危險因素的OR值，對其危險程度進(jìn)行賦值，結(jié)果顯示，AUC為0.725 （95%CI：0.568～ 0.882），靈敏度為69.2%，特異度為69.4%，約登指數(shù)為0.386。見表5、圖1。

圖1 簡單評分模型預(yù)測概率P的ROC曲線Fig.1 The ROC curve for predicting probability P using a simple scoring model

表5 新的評分體系預(yù)測IVIG無反應(yīng)型KDTab.5 New scoring system predicts IVIG-resistant KD

3 討論

目前，IVIG無反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)僅限于臨床表現(xiàn)，并無實驗室檢查指標(biāo)支持，部分IVIG無反應(yīng)患兒發(fā)熱可能在應(yīng)用IVIG 2～7 d后出現(xiàn)，而CAL的發(fā)生多在病程的2～4周，若患兒應(yīng)用IVIG后體溫下降被認(rèn)為是IVIG敏感，而沒有及時復(fù)查心臟超聲及給予額外治療，2～7 d后再次出現(xiàn)發(fā)熱，此時CAL可能已經(jīng)發(fā)生，因此，提前預(yù)測IVIG無反應(yīng)并給予及時的補救治療具有十分重要的意義。本研究綜合分析IVIG治療前后的實驗室指標(biāo)，結(jié)果顯示，IVIG治療前PCT≥0.533 5 ng/mL和ESR≥57.5 mm/h及IVIG治療后WBC≥10.50×109/L、NE≥5.68×109/L和PCT≥0.155 ng/mL是發(fā)生IVIG無反應(yīng)的獨立危險因素。對危險因素進(jìn)行賦值，建立簡單有效的評分體系，對IVIG無反應(yīng)的診斷有一定的參考作用，對于有IVIG無反應(yīng)危險因素的患兒應(yīng)更加重視，提高復(fù)查心臟超聲的頻率，注意體溫檢測及臨床表現(xiàn)的變化，必要時可提前給予第2劑IVIG治療。KD患兒炎癥反應(yīng)強烈，多出現(xiàn)高熱，WBC、NE、CRP、ESR、PCT等炎癥指標(biāo)明顯升高，如果不及時治療，會導(dǎo)致各種并發(fā)癥，如冠狀動脈擴(kuò)張、冠狀動脈瘤、血栓形成、狹窄，甚至猝死［5］。據(jù)統(tǒng)計，該病已超過風(fēng)濕熱，成為兒童獲得性心臟病的第一大病因［6-8］。

本研究結(jié)果顯示，IVIG無反應(yīng)型患兒PCT、ESR、LEU明顯高于IVIG敏感型KD患兒，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。實驗室結(jié)果顯示，IVIG應(yīng)用前敏感型及無反應(yīng)型患兒WBC均升高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；無論IVIG敏感或無反應(yīng)型KD，應(yīng)用IVIG后外周血WBC平均數(shù)較IVIG前減少，但I(xiàn)VIG敏感組減少的更為明顯，且IVIG敏感組NE下降的幅度更大，WBC中以LY為主，而IVIG無反應(yīng)組仍以NE為主，2組患兒LY計數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，IVIG治療后WBC≥10.50×109/L、NE≥5.68×109/L是發(fā)生IVIG無反應(yīng)的獨立危險因素，兩者靈敏度相同，但NE的特異度略高于WBC，WBC和NE均可用于無反應(yīng)患兒的早期預(yù)測。

KD急性期患兒ESR顯著加快。CHAIYARAK等［9］研究發(fā)現(xiàn)ESR升高對KD患兒早期診斷有價值，在急性期ESR>40 mm/h對于KD具有診斷意義，其靈敏度可達(dá)90%，但特異度較低，僅為66.6%。本研究結(jié)果顯示，ESR≥57.5 mm/h是發(fā)生IVIG無反應(yīng)的獨立危險因素，靈敏度及特異度均不高。應(yīng)用IVIG前2組患兒ESR均顯著加快，但I(xiàn)VIG無反應(yīng)組患兒ESR加快更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表示IVIG無反應(yīng)組患兒可能存在更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。

PCT是降鈣素的前體，其增高程度與感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。DOMINGUEZ等［10］研究發(fā)現(xiàn)PCT≥0.5 ng/mL的KD患者IVIG無反應(yīng)的發(fā)生率顯著增高。本研究結(jié)果顯示，IVIG治療前PCT≥0.533 5 ng/mL是發(fā)生IVIG無反應(yīng)的獨立危險因素。IVIG治療后的PCT水平對IVIG無反應(yīng)型患兒的預(yù)測效能更高，治療前后PCT數(shù)值相結(jié)合有助于更準(zhǔn)確判斷IVIG無反應(yīng)。