陳 玥,郭冬杰,李少強,陳文倩,王曉星,陳 瑋,孔旭東,李朋梅,劉麗宏(中日友好醫(yī)院藥學部,北京 100029)

奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝(以下簡稱“奈馬特韋/利托那韋”)為治療新型冠狀病毒感染(COVID-19)的小分子口服抗病毒藥,世界衛(wèi)生組織、美國國立衛(wèi)生研究院和我國診療方案均推薦該藥是具有進展為重癥風險的高危人群的首選藥物[1-3]。該藥在國內(nèi)外的適用人群均為發(fā)病5 d以內(nèi)的輕、中型且伴有進展為重癥高風險因素的成年患者。然而,由于其他藥物在我國不可獲取,如推薦用于重癥患者的瑞德西韋,因此,對于部分住院的重癥及危重癥患者、明確病毒仍在活躍復制的患者,使用奈馬特韋/利托那韋仍然有可能獲益[4]。但是,由于利托那韋為CYP3A的強抑制劑,還可能誘導CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19的葡糖醛酸化和氧化作用,奈馬特韋/利托那韋與伏立康唑聯(lián)合應用在藥品說明書中被標示為禁忌,各大藥物相互作用數(shù)據(jù)庫中也顯示不推薦聯(lián)合應用[5]。但通常沒有進一步分析不同劑量利托那韋的差異。由于我國可獲取的經(jīng)濟、有效、可監(jiān)測的抗曲霉菌藥有限,而重癥COVID-19患者合并曲霉菌感染比例極高,因此,有必要進一步研究奈馬特韋/利托那韋與伏立康唑是否可以聯(lián)合應用。

1 資料與方法

1.1 資料來源

針對國家呼吸醫(yī)學中心2022年12月至2023年1月收治的COVID-19患者進行回顧性研究,納入同時使用伏立康唑和奈馬特韋/利托那韋且進行了伏立康唑血藥濃度監(jiān)測的患者。納入標準:年齡>18歲;使用伏立康唑≥3 d(口服或靜脈滴注);伏立康唑與奈馬特韋/利托那韋聯(lián)合應用時間≥2 d;血藥濃度測定日在聯(lián)合用藥≥2 d至奈馬特韋/利托那韋停藥2 d內(nèi)。排除標準:聯(lián)合應用其他明顯影響伏立康唑血藥濃度的藥物(如利福霉素類)的患者;聯(lián)合用藥時間<2 d者;血藥濃度測定日期不在聯(lián)合治療時間窗內(nèi)者。共納入14例患者,聯(lián)合治療期間伏立康唑血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)17個,其中7例患者可查詢到伏立康唑的基線濃度數(shù)據(jù)。本研究經(jīng)我院臨床研究倫理委員會批準(批準號:2022-KY-193-1)。

1.2 方法

收集患者的人口學基礎數(shù)據(jù)、伏立康唑和奈馬特韋/利托那韋的藥物治療信息、伏立康唑血藥濃度基線數(shù)據(jù)(定義為使用奈馬特韋/利托那韋前測定的伏立康唑血藥濃度,或奈馬特韋/利托那韋停藥>3 d后的伏立康唑血藥濃度)、其他可能影響伏立康唑血藥濃度的醫(yī)囑信息以及病程中記錄的與藥物使用相關的不良反應等,進行分析。

2 結果

所有患者初始均采用標準伏立康唑給藥方案,由于納入患者中無明顯異常體重或重度肝功能損傷的患者,故均采用了首次400 mg、每12 h給藥1次,之后1次200 mg、每12 h給藥1次的給藥方案?；颊呋厩闆r和治療藥物使用情況見表1。所有患者使用奈馬特韋/利托那韋時,奈馬特韋根據(jù)腎功能調整劑量,利托那韋均為1次100 mg、每12 h給藥1次。測定伏立康唑血藥濃度時,兩藥聯(lián)合應用時間均≥3 d。在具有伏立康唑基線濃度數(shù)據(jù)的7例患者中,3例患者聯(lián)合治療時谷濃度超過正常范圍(1～5.5 mg/L),但僅有1例患者(No.5)超過正常上限幅度>50%,隨后降低給藥劑量至300 mg/d。其余所有患者的伏立康唑血藥濃度均在治療范圍內(nèi),且聯(lián)合治療時的濃度均與基線濃度類似或略高,見表2、圖1。沒有基線濃度數(shù)據(jù)的患者中,僅有1例患者出現(xiàn)了伏立康唑谷濃度過低(No.20);另有3例患者谷濃度超過正常值上限,但其中僅1例患者谷濃度>10 mg/L(No.14)?；仡櫺苑治鑫窗l(fā)現(xiàn)可歸因于伏立康唑或奈馬特韋/利托那韋的不良反應。

“*” 表示該患者基線伏立康唑濃度為進行劑量調整后測定。“*” indicates that the baseline concentration of voriconazole in the patient was determined after dose adjustment.圖1 患者伏立康唑血藥濃度分布Fig 1 Distribution of voriconazole concentration in patients

表1 患者基本情況和治療藥物使用情況Tab 1 Basic information of patients and use of therapeutic drugs

表2 患者伏立康唑血藥濃度監(jiān)測情況Tab 2 Voriconazole concentration monitoring in patients

系統(tǒng)統(tǒng)計同期我院其他所有測定伏立康唑血藥濃度的患者數(shù)據(jù),共439個樣本,伏立康唑谷濃度為(3.47±2.53) mg/L,9.97%(43/439)低于正常值下限,14.58%(64/439)高于正常值上限,其中4.1%(18/439)高于正常值上限的50%。

3 討論

本研究回顧性分析了重癥、危重癥COVID-19患者聯(lián)合應用伏立康唑與奈馬特韋/利托那韋時的伏立康唑血藥濃度情況,通過14例患者的案例研究發(fā)現(xiàn)僅1例患者的伏立康唑谷濃度偏低,2例患者的伏立康唑谷濃度超過治療上限的50%,而多數(shù)患者均可達標,甚至部分濃度偏高;具有基線伏立康唑濃度數(shù)據(jù)的7例患者中,除1例患者因濃度過高減量外,其余患者聯(lián)合用藥時濃度均與基線濃度類似或略高。與同期其他未聯(lián)合治療的患者數(shù)據(jù)比較,聯(lián)合用藥中伏立康唑血藥濃度偏高的比例略有增加,但低濃度患者的比例較少。同時,回顧性研究未發(fā)現(xiàn)可歸因于兩藥的不良反應。因此,筆者認為,對于有治療需求的患者,伏立康唑可與奈馬特韋/利托那韋聯(lián)合應用,并建議結合血藥濃度監(jiān)測,以保證安全性和有效性。

奈馬特韋/利托那韋用于重癥、危重癥COVID-19患者并無充足的循證醫(yī)學證據(jù),也未被指南推薦,但考慮我國可獲取的抗病毒藥有限,且部分重癥、危重癥患者仍然有活躍的病毒復制,《新型冠狀病毒感染重癥病例診療方案(試行第四版)》指出,對于這部分患者(病程較短、核酸載量較高),仍可以考慮使用奈馬特韋/利托那韋[4]。COVID-19相關肺曲霉菌病(CAPA)常見于急性呼吸道衰竭的COVID-19患者,特別是使用糖皮質激素或托珠單抗治療之后[6]。CAPA與50%的COVID-19患者死亡率有關[6]。在多中心大型研究中,CAPA是COVID-19死亡率的獨立預警因素(1.45～1.97)[6]。因此,有專家推薦對COVID-19患者進行常規(guī)抗真菌預防;對已確診和疑似CAPA的患者,應立即進行抗真菌治療,推薦應用伏立康唑、艾沙康唑、泊沙康唑和兩性霉素B脂質體進行單藥或單藥序貫治療;兩性霉素B脫氧膽酸鹽和棘白菌素類藥物可考慮為替代治療[7]。在我國可獲取的藥物中,伏立康唑為指南一線推薦藥物,且治療藥物監(jiān)測開展得較為成熟,價格相對低廉;其他藥物均因價格、可獲取性或無法監(jiān)測,臨床應用可能面臨一定的問題。由于奈馬特韋/利托那韋與伏立康唑存在藥物相互作用,在藥品說明書和部分數(shù)據(jù)庫中直接標示為禁忌使用,但并未針對不同劑量的利托那韋進行分層分析。此外,我國人群和西方人群存在基因型差異,導致伏立康唑血藥濃度可能會受到不同的影響,也未在數(shù)據(jù)庫中體現(xiàn)[8]。因此,臨床醫(yī)師不敢同時使用上述2種藥物,導致患者轉為使用更昂貴(如艾莎康唑),或不良反應更大(如兩性霉素B脫氧膽酸鹽),或療效可能不確切(如棘白菌素類)的藥物。

奈馬特韋/利托那韋與伏立康唑禁止聯(lián)合應用的機制源自利托那韋對肝藥酶的影響[9]。利托那韋對肝藥酶的影響較為復雜,盡管利托那韋對CYP3A的效應是抑制的,但使用伏立康唑時,利托那韋對CYP2C19和CYP2C9的誘導似乎抵消了對CYP3A的抑制作用,因為CYP3A不是伏立康唑代謝的主要途徑[10]。在接受伏立康唑(1次200 mg,1日2次)和低劑量或高劑量利托那韋(1次100或400 mg,1日2次)的兩組艾滋病受試者(每組17例)中測定伏立康唑和利托那韋的藥動學,高劑量利托那韋可顯著降低伏立康唑的曲線下面積(AUC,降低82%)和峰濃度(Cmax,降低66%);而低劑量利托那韋的作用不太明顯,AUC降低39%、Cmax降低24%;2例受試者(每組1例)的伏立康唑暴露量增加(2.5～3.0倍)[10]。也有研究結果指出,不同CYP2C19基因型患者,利托那韋對伏立康唑藥動學數(shù)據(jù)的影響不同[11]。我國人群CYP2C19基因型分布頻率與西方人群顯著不同,我國CYP2C19弱代謝型的比例為14.7%[12]。有研究結果指出,使用利托那韋(1次300 mg、每12 h給藥1次)時,因為清除率降低66%±14%而導致更高的伏立康唑暴露,可能會增加不良反應發(fā)生風險[13]。這與本研究發(fā)現(xiàn)的少部分患者血藥濃度偏高(>50%治療上限,2例/14例)的情況相符。而與藥品說明書中表述的“奈馬特韋/利托那韋導致伏立康唑血藥濃度降低而失效”情況不同。另有研究結果指出,伏立康唑和利托那韋表現(xiàn)出時間和劑量依賴性相互作用。利托那韋最初抑制伏立康唑的代謝,但長期服用后會誘導伏立康唑的代謝。這種相互作用在利托那韋高劑量時更為明顯,在利托那韋低劑量時不顯著[14]。由于奈馬特韋/利托那韋的使用中,利托那韋的劑量為1次100 mg、每12 h給藥1次,療程一般為5 d,根據(jù)本研究和既往文獻報道的結論,可評估該藥導致我國人群伏立康唑暴露量降低的情況不顯著,甚至部分患者可能會略有升高。當然,由于伏立康唑為非線性藥動學藥物,同時具有較多的藥物相互作用,也可能存在特殊基因型導致血藥濃度異常的情況,仍建議在治療藥物監(jiān)測下使用,以保證安全性和有效性。

本研究的缺陷在于未能對奈馬特韋/利托那韋進行治療藥物監(jiān)測,由于截至撰文時,該藥在我國大規(guī)模使用時間仍不足2個月,未能及時建立方法學并應用于臨床。如前所述,伏立康唑可能降低低劑量利托那韋的AUC和Cmax[10]。利托那韋為奈馬特韋的增強劑,因此可能導致奈馬特韋濃度降低。但同時,伏立康唑也是CYP3A4的抑制劑[15],也有可能抑制奈馬特韋的代謝而導致奈馬特韋濃度升高。預估伏立康唑可能對奈馬特韋/利托那韋的影響不顯著。此外,由于臨床并不常規(guī)監(jiān)測CPY2C19基因型,因此這部分數(shù)據(jù)缺失,目前我院已建立聯(lián)合用藥臨床路徑,建議對使用該聯(lián)合治療方案的患者常規(guī)進行CPY2C19基因型檢測。此外,使用單一基因型往往無法解釋非線性藥動學藥物的暴露量情況[16]。盡管本研究的案例數(shù)相對較少,但通過與我院同期測定的使用伏立康唑進行曲霉菌病治療或預防肺曲霉菌病全院各類人群的血藥濃度情況進行比較,可初步得到奈馬特韋/利托那韋不是影響伏立康唑暴露量的關鍵因素,而伏立康唑本身的非線性藥動學及復雜的其他影響因素,可能導致伏立康唑血藥濃度變化,因此推薦常規(guī)進行治療藥物監(jiān)測[12]。

綜上所述,在我國COVID-19患者中,伏立康唑與奈馬特韋/利托那韋可以聯(lián)合應用。藥品說明書中描述的奈馬特韋/利托那韋導致伏立康唑暴露量降低的患者比例并不高,對多數(shù)患者伏立康唑暴露量的影響不顯著,部分患者可能出現(xiàn)伏立康唑血藥濃度略有升高的情況,建議進行血藥濃度監(jiān)測,以保證用藥安全性和有效性。