石瑞春,楊志偉,蘇國(guó)忠,蘇 丹,金 丹,楊小婷(吳忠市人民醫(yī)院消化內(nèi)科,寧夏 吳忠 751100)

阿司匹林、氯吡格雷為臨床應(yīng)用較為廣泛的抗血小板藥,隨著我國(guó)冠心病發(fā)病率呈升高趨勢(shì),阿司匹林、氯吡格雷的服用人群也越來(lái)越多。已有研究結(jié)果證實(shí),抗血小板藥能夠幫助機(jī)體抑制血小板黏附、聚集與釋放,幫助患者達(dá)到抗血栓生成的效果,起到明顯治療作用[1-2]。但臨床實(shí)踐證實(shí),患者服用抗血小板藥后會(huì)出現(xiàn)惡心、反酸等不適癥狀,尤其老年患者,服用后易出現(xiàn)消化道出血[3]。因此,使用抗血小板藥治療時(shí),權(quán)衡用藥利弊,在減少心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的情況下,降低消化道損害的發(fā)生是近年來(lái)臨床研究的熱點(diǎn)。明確抗血小板藥致消化道出血的臨床特點(diǎn)與相關(guān)影響因素十分重要[4]。過(guò)往抗血小板藥與消化道出血關(guān)系的研究多缺乏對(duì)患者病癥的分析,本研究在過(guò)往研究基礎(chǔ)上,結(jié)合了患者臨床特征,探討其影響因素,并對(duì)所得相關(guān)影響因素進(jìn)行受試者工作曲線評(píng)估,提高了研究結(jié)論的精準(zhǔn)性,為臨床抗血小板藥物治療方案的選擇以及藥物所致消化道出血的預(yù)防提供了一定的理論參考,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2021—2022年我院消化內(nèi)科合并心腦血管疾病使用抗血小板藥[阿司匹林和(或)氯吡格雷]治療出現(xiàn)消化道出血的患者180例作為觀察組,同時(shí)選取同期合并心腦血管疾病使用抗血小板藥[阿司匹林和(或)氯吡格雷]治療未出現(xiàn)消化道出血的患者180例作為對(duì)照組。本研究符合《赫爾辛基宣言》中相關(guān)倫理原則,且經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理編號(hào):吳醫(yī)倫理第2023-01號(hào))。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南(2015年,南昌)》[5]中消化道出血的定義,入院后明確診斷為消化道出血;(2)非靜脈曲張性上消化道出血,癥狀包括嘔血、黑便、便血和貧血,部分伴隨發(fā)熱、腹痛、口渴和心悸等表現(xiàn);(3)幽門(mén)螺桿菌(Hp)感染患者均經(jīng)14C尿素呼氣試驗(yàn)(14C-UBT)證實(shí);(4)于我院接受心腦血管疾病的抗血小板治療;(5)年齡>18周歲;(6)接受抗血小板藥物治療時(shí)間>15 d;(7)合用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)的患者符合《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2020年版)》[6],PPI選擇雷貝拉唑或泮托拉唑;(8)患者及家屬了解研究利弊,已簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):合并惡性腫瘤,伴隨嚴(yán)重器質(zhì)性病變(如肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂、炎癥性腸病和痔瘡等)者;其他藥物(如激素或非甾體抗炎藥)導(dǎo)致的上消化道出血者;合并血液疾病,服藥前有出血傾向者;檢查結(jié)果不清晰者。

1.2 方法

1.2.1 臨床特征:記錄患者消化道出血臨床特征。(1)首發(fā)臨床癥狀,如黑便、嘔血、黑便伴嘔血、僅大便潛血試驗(yàn)陽(yáng)性、循環(huán)衰竭表現(xiàn)、伴其他消化道癥狀。(2)出血嚴(yán)重程度。根據(jù)失血量評(píng)估出血嚴(yán)重程度,血壓基本正常,臨床病癥較輕,出血量<500 mL為輕度;血壓明顯降低,脈搏>100次/min,出血量在500～1 000 mL為中度;出血量>1 500 mL,收縮壓<80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),脈搏>120次/min為重度[7]。(3)貧血嚴(yán)重程度。輕度貧血,血紅蛋白(Hb)≥90 g/L;中度貧血,Hb<90 g/L但≥60 g/L;重度貧血,Hb<60 g/L[8]。(4)內(nèi)鏡下病變情況,包括胃潰瘍、復(fù)合型潰瘍、消化性潰瘍和糜爛性胃炎。

1.2.2 人口學(xué)資料:采用詢問(wèn)患者或家屬以及查閱病歷的方式,收集患者的一般人口學(xué)資料,包括姓名、性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、消化道疾病史、吸煙史和飲酒史等。

1.2.3 生化指標(biāo):在患者入院后48 h內(nèi),對(duì)Hp感染、血小板計(jì)數(shù)(PLT)異常、Hb異常、血肌酐(Cr)異常等情況進(jìn)行評(píng)估。

1.2.4 藥物使用情況:記錄患者抗血小板藥使用種類、療程以及是否合用PPI。

1.3 質(zhì)量控制

研究選取對(duì)象均按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行,相關(guān)生化指標(biāo)均由同一具有5年以上臨床檢測(cè)經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)完成,臨床資料收集通過(guò)詢問(wèn)、查閱病歷資料等方式進(jìn)行,關(guān)鍵資料需反復(fù)詢問(wèn)3次,資料收集結(jié)束后再次核對(duì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床特征

180例出現(xiàn)消化道出血的患者中,首發(fā)臨床癥狀占比最多的為黑便,占比最少的為僅大便潛血試驗(yàn)陽(yáng)性;出血嚴(yán)重程度方面,輕度出血患者占比最多,其次為中度出血;貧血嚴(yán)重程度方面,中度貧血患者占比最多,重度貧血患者占比最少;內(nèi)鏡下病變情況,糜爛性胃炎患者占比最多,其次為消化性潰瘍,見(jiàn)表1。

表1 180例使用抗血小板藥后出現(xiàn)消化道出血患者的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of 180 cases of hemorrhage of digestive tract after receiving antiplatelet drugs

2.2 影響抗血小板藥致消化道出血的單因素分析

觀察組≥60歲、有高血壓病史、有消化道疾病史的患者所占比例高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組Hp感染、Hp感染且合并黏膜萎縮性表現(xiàn)以及Hb、PLT、Cr異常的患者所占比例均高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與對(duì)照組比較,觀察組雙抗聯(lián)合、療程>12個(gè)月以及未合用PPI的患者占比明顯更高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2—4。

表2 兩組患者一般人口學(xué)資料比較Tab 2 Comparison of general demographic data between two groups

表3 兩組患者臨床及病理資料比較Tab 3 Comparison of clinical and pathological data between two groups

表4 兩組患者藥物使用情況比較Tab 4 Comparison of drug use between two groups

2.3 影響抗血小板藥致消化道出血的多因素Logistic回歸分析

將表2—4中差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入回歸分析,以年齡、高血壓病史、消化道疾病史、Hp感染、Hp感染合并黏膜萎縮性表現(xiàn)、PLT異常、Hb異常、Cr異常、藥物使用種類、療程以及合用PPI為自變量,消化道出血為因變量(賦值見(jiàn)表5),進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示,年齡、高血壓病史、消化道疾病史、Hp感染、Hp感染合并黏膜萎縮性表現(xiàn)、Hb異常、Cr異常、藥物使用種類、療程以及合用PPI是抗血小板藥致消化道出血的影響因素(P<0.05),見(jiàn)表6。對(duì)表6中P<0.05的變量進(jìn)行重復(fù)建模(賦值見(jiàn)表5),保證納入因變量均P<0.05后,得出所得因變量聯(lián)合預(yù)測(cè)抗血小板藥致消化道出血的概率,其預(yù)測(cè)敏感度為0.606,特異度為0.900,約登指數(shù)為0.506,界值為0.616,曲線下面積為0.809,見(jiàn)圖1。

圖1 聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測(cè)抗血小板藥致消化道出血的ROC曲線Fig 1 ROC curve of combined indicators predicting hemorrhage of digestive tract caused by antiplatelet drugs

表5 多因素Logistic回歸賦值Tab 5 Multi-factor Logistic regression assignment

表6 影響抗血小板藥致消化道出血的多因素Logistic回歸分析Tab 6 Multi-factor Logistic regression analysis on influencing factors of hemorrhage of digestive tract caused by antiplatelet drugs

3 討論

已有研究結(jié)果證實(shí),抗血小板藥會(huì)增加消化道損害癥狀發(fā)生概率,服用抗血小板藥后,消化道出血發(fā)生率可升高至35%[9-10]。本研究結(jié)果顯示,接受抗血小板藥物治療后出現(xiàn)消化道出血的180例患者中,首發(fā)癥狀為黑便的占比為40.0%,輕、中度出血占比較高,多數(shù)患者在消化道出血后出現(xiàn)中度貧血現(xiàn)象,內(nèi)鏡下檢查可發(fā)現(xiàn)以糜爛性胃炎為主的不同病理改變?？紤]原因在于消化道出血早期較為隱匿,多數(shù)情況下未有明顯疼痛病癥,因此,患者發(fā)現(xiàn)顯著出血時(shí)往往已經(jīng)進(jìn)入出血量較大的階段,與張麗仙等[11]的研究結(jié)果相似。提示醫(yī)務(wù)人員需長(zhǎng)期檢測(cè)使用抗血小板藥的患者糞便情況,定期進(jìn)行糞便潛血檢查,盡早發(fā)現(xiàn)出血,避免發(fā)生重度出血與貧血。

老年群體多數(shù)存在肝腎功能降低、代謝變慢等情況,口服抗血小板藥后,藥物在體內(nèi)聚集時(shí)間更長(zhǎng),對(duì)胃腸道黏膜產(chǎn)生影響的時(shí)間更長(zhǎng),且老年群體胃黏膜功能減退、血流量減少等可抑制胃黏膜再生修復(fù),因此出血風(fēng)險(xiǎn)更大[12]。本研究中,觀察組年齡≥60歲的患者占比達(dá)46.1%,說(shuō)明年齡增大,出現(xiàn)抗血小板藥致消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加,用藥時(shí)應(yīng)考慮患者年齡因素。研究結(jié)果表明,存在高血壓病史、消化道疾病史的患者發(fā)生抗血小板藥致消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于無(wú)相關(guān)疾病史患者[13]。本研究結(jié)果提示,存在高血壓病史、消化道疾病史可致出血風(fēng)險(xiǎn)升高,但吸煙史、飲酒史與出血發(fā)生情況的相關(guān)性不明顯,與王梅英等[14]的研究結(jié)果不一致,考慮與本研究選取樣本及患者具體年齡有關(guān)。研究結(jié)果表明,Hp在胃黏膜上定植后持續(xù)分泌尿素,尿素分解過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生氨,導(dǎo)致胃腸道長(zhǎng)期處于堿性環(huán)境,持續(xù)損害胃黏膜;其次,Hp在毒力因素作用下,可激發(fā)人體免疫炎癥反應(yīng),造成胃黏膜出現(xiàn)活動(dòng)性炎癥,加重其損害狀態(tài),此時(shí)再接受抗血小板藥干預(yù)后,胃腸道功能損害進(jìn)一步加重,胃腸道出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高[15-16]。本研究中,除對(duì)Hp感染進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析外,還對(duì)Hp感染合并黏膜萎縮性表現(xiàn)進(jìn)行了分析,結(jié)果顯示,在Hp感染基礎(chǔ)上有黏膜萎縮性表現(xiàn)的患者發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)升高了3.052倍。進(jìn)一步分析原因,有黏膜萎縮性表現(xiàn)的患者,其胃黏膜在萎縮前遭受了反復(fù)性損害,胃黏膜防御能力大幅減弱,多數(shù)患者本身可能伴隨不同程度糜爛或有糜爛風(fēng)險(xiǎn),故在服用抗血小板藥后更易出現(xiàn)胃腸道出血。值得一提的是,筆者在前期研究中已證實(shí)Hp感染可促進(jìn)胃黏膜萎縮程度和范圍進(jìn)一步發(fā)展[17]。提示在患者長(zhǎng)期服用抗血小板藥前,建議檢測(cè)Hp,并根除Hp,可預(yù)防出血發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示,Hb異常、Cr異?；颊叩某鲅L(fēng)險(xiǎn)約為正常患者的2.516、3.338倍,提示肝腎功能不全與抗血小板藥致消化道出血明顯相關(guān),服用抗血小板藥時(shí)應(yīng)關(guān)注患者的肝腎功能,與黃雅玲[18]的研究結(jié)果相似。另外,本研究深入對(duì)藥物使用情況進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,藥物使用種類、療程、合用PPI均與抗血小板藥致消化道出血密切相關(guān)。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及臨床實(shí)踐分析:抗血小板藥使用時(shí)間越長(zhǎng),藥物在體內(nèi)積蓄作用更強(qiáng),對(duì)機(jī)體黏膜損害程度更重,更易出現(xiàn)消化道出血;而PPI是抗血小板藥致消化道出血的保護(hù)因素,PPI能夠抑制胃酸分泌,減少胃酸對(duì)黏膜的刺激,可促進(jìn)潰瘍愈合和胃黏膜屏障的修復(fù),其次,通過(guò)抑制胃酸,可改善胃部酸性環(huán)境,增強(qiáng)止血功效,降低胃蛋白酶的活性,促進(jìn)凝血塊的形成[19]。此外,所有影響因素聯(lián)合預(yù)測(cè)抗血小板藥致消化道出血概率,敏感度為0.606,特異度為0.900,約登指數(shù)為0.506,界值為0.616,曲線下面積為0.809,預(yù)測(cè)效果尚可,表明其對(duì)臨床評(píng)估抗血小板藥致消化道出血有一定的參考價(jià)值。

綜上所述,抗血小板藥致消化道出血多以黑便為首發(fā)癥狀,患者可見(jiàn)輕、中度出血和中度貧血,內(nèi)鏡下病變情況以糜爛性胃炎為主。年齡、高血壓病史、消化道疾病史、Hp感染、Hp感染合并黏膜萎縮性表現(xiàn)、Hb異常、Cr異常、藥物使用種類、療程、合用PPI為影響抗血小板藥致消化道出血的相關(guān)因素,臨床應(yīng)針對(duì)出血因素進(jìn)行積極干預(yù)。但本研究的樣本量有限,遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)欠缺,未進(jìn)行多中心研究和納入其他因素,如藥物劑量、具體機(jī)制對(duì)消化道出血的影響等,日后應(yīng)擴(kuò)大樣本量,同時(shí)納入更多臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。