阮俊文,周建榮,袁小亮,劉惟優(yōu),曾田莉,顏 顥(.贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院,江西 贛州 4000; .贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,江西 贛州 4000; .江西中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,南昌 0004)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是全球范圍內(nèi)最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一,其特征為持續(xù)存在的氣流受限[1]。目前,全球COPD統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)由全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)庫和世界衛(wèi)生組織提供及分析,流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,各國各地區(qū)COPD患病率各不相同,但其總體患病人數(shù)呈增長趨勢[2-4]。西歐、北歐和中歐≥40歲人群的COPD患病率分別為14.2%、11.5%和14.1%[2]。我國的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,2007年,我國≥40歲人群的COPD患病率為8.2%;2018年,我國≥20歲人群的COPD患病率為8.6%,≥40歲人群的患病率為13.7%,我國COPD患者約有1億[3-4]。因此,全球COPD防治依然面臨嚴(yán)峻形勢。急性加重期是COPD病程的主要特點(diǎn),慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)患者的氣道黏性分泌物異常增加,氣道炎癥增強(qiáng),肺功能降低,臨床主要表現(xiàn)為胸悶氣喘、咳嗽咳痰,嚴(yán)重者會發(fā)生難以控制的肺部感染、呼吸衰竭等[5]。因此,有效減少痰液量、減輕氣道炎癥及提高肺功能對防治AECOPD及改善COPD患者預(yù)后具有重要意義。福多司坦是一種半胱氨酸衍生物,其可通過抑制黏液高分泌、降低氣道高反應(yīng)性、減輕炎癥和改變氣道重塑等多重機(jī)制治療慢性呼吸系統(tǒng)疾病[6-7]。相關(guān)臨床研究結(jié)果表明,福多司坦在治療AECOPD患者方面具有較好的療效,且尚未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。然而,各研究的樣本量較小,研究設(shè)計(jì)方法不一,所得結(jié)果缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持,鑒于此,本研究運(yùn)用Meta分析方法,系統(tǒng)評價(jià)福多司坦治療AECOPD患者的臨床療效和安全性,以期基于循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。(2)研究對象符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》[8]中的AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn);無地區(qū)、種族、性別等限制;無肝腎功能異常等其他系統(tǒng)疾病。(3)觀察組干預(yù)措施為常規(guī)治療聯(lián)合福多司坦,對照組干預(yù)措施為常規(guī)治療,常規(guī)治療包括吸氧、平喘、維持電解質(zhì)和酸堿平衡、抗感染等療法;兩組患者臨床資料具有可比性。(4)結(jié)局指標(biāo)包括臨床總有效率[臨床總有效率=(臨床有效病例數(shù)+臨床顯效病例數(shù))/觀察組或?qū)φ战M總病例數(shù)×100%]、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%Pred)和不良事件(腹脹、惡心、聲音嘶啞、口干)發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):穩(wěn)定期COPD、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺疾病等研究;病例報(bào)道、綜述等;重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);不能獲取完整的文獻(xiàn)資料;檢索文獻(xiàn)不能提供有效數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

1.2 檢索策略

檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science和Embase等中英文數(shù)據(jù)庫,檢索時(shí)間限于建庫至2022年12月10日。使用主題詞和自由詞聯(lián)合檢索,中文數(shù)據(jù)庫檢索以CNKI為例:福多司坦 AND (慢性阻塞性肺疾病 OR 慢性阻塞性肺病 OR慢性阻塞性肺氣腫 OR 慢阻肺 OR COPD);英文數(shù)據(jù)庫檢索以PubMed為例:[fudosteine OR 2-amino-3-(3-hydroxypropylthio) propionic acid] AND (chronic obstructive pulmonary disease OR chronic obstructive lung disease OR COPD OR COAD)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),并通過NoteExpress 3.5管理系統(tǒng)剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn),然后依次閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要進(jìn)行初篩,再閱讀全文完成復(fù)篩,最終將符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)納入定量合成(Meta分析)。在文獻(xiàn)篩選過程中,若研究者產(chǎn)生了不同意見,則由第3名研究者介入討論以達(dá)成一致。采用Excel軟件提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù),包括第一作者、發(fā)表年份、觀察組與對照組信息(樣本量、平均年齡、干預(yù)措施)、療程、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

使用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量,內(nèi)容涵蓋隨機(jī)序列的生成、分配方案的隱藏、對受試對象和實(shí)驗(yàn)人員施盲、采用盲法評估研究結(jié)果、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)道結(jié)果以及其他偏倚。由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià),若期間出現(xiàn)意見分歧,再由第3名研究者協(xié)助判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用RevMan 5.4軟件對各結(jié)局指標(biāo)行Meta分析。連續(xù)性變量采用Inverse Variance法,效應(yīng)指標(biāo)為均數(shù)差(MD)和95%CI,檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。二分類變量采用Mantel-Haenszel法,效應(yīng)指標(biāo)為風(fēng)險(xiǎn)比(RR)和95%CI。采用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量檢測分析各研究間的異質(zhì)性,若統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(P≥0.1,I2≤50%),使用固定效應(yīng)模型對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析;若統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(P<0.1,I2>50%),則使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,同時(shí)采用亞組分析或敏感性分析評估異質(zhì)性顯著的研究,以此判斷Meta分析結(jié)果的可靠性與穩(wěn)定性,并分析其異質(zhì)性的主要來源。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的基本特征

檢索得到文獻(xiàn)240篇,依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)分層篩選,最終納入定量分析的文獻(xiàn)共15篇[9-23],見圖1。納入文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間為2012—2022年,總樣本量為1 145例,其中男性748例,女性397例;觀察組588例,對照組557例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖2。在對受試對象和研究人員采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性方面均存在一定的高偏倚風(fēng)險(xiǎn),其余均為中低偏倚風(fēng)險(xiǎn);納入的15項(xiàng)RCT中,4項(xiàng)存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn),其余均為中低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)Fig 2 Bias risk of included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率:7項(xiàng)研究[10,12-13,15,17-18,20]報(bào)告了臨床總有效率,各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(P=0.68,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,觀察組患者的臨床總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.24,95%CI=1.14～1.35,P<0.000 01),見圖3。根據(jù)福多司坦劑量進(jìn)行亞組分析,福多司坦0.4 g劑量亞組中各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(P=0.82,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,觀察組患者的臨床總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.21,95%CI=1.12～1.32,P<0.000 01);福多司坦0.6 g劑量亞組僅納入1篇文獻(xiàn)[18],分析結(jié)果顯示,觀察組患者的臨床總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.43,95%CI=1.06～1.94,P=0.02),見圖3。

2.3.2 FEV1/FVC:12項(xiàng)研究[9-16,20-23]報(bào)告了FEV1/FVC水平,各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(P=0.02,I2=53%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,觀察組患者的FEV1/FVC水平高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.06,95%CI=0.05～0.08,P<0.000 01),見圖4。

圖4 兩組患者FEV1/FVC水平比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of FEV1/FVC between two groups

2.3.3 FEV1%Pred:6項(xiàng)研究[11,16,19-20,22-23]報(bào)告了FEV1%Pred水平,各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(P=0.01,I2=67%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,觀察組患者的FEV1%Pred水平高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=7.00,95%CI=4.79～9.22,P<0.000 01),見圖5。

圖5 兩組患者FEV1%Pred水平比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of FEV1%Pred between two groups

2.3.4 不良事件發(fā)生率:7項(xiàng)研究[10-12,16-17,19,21]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況,各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(P=0.80,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,兩組患者不良事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.25,95%CI=1.00～5.07,P=0.05),見圖6。根據(jù)福多司坦的劑型進(jìn)行亞組分析,福多司坦膠囊亞組中,各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(P=0.87,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,兩組患者不良事件發(fā)生率的差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.44,95%CI=0.45～4.64,P=0.54);福多司坦片劑亞組中,各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(P=0.53,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,兩組患者不良事件發(fā)生率的差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=3.27,95%CI=1.01～10.59,P=0.05),見圖6。

圖6 兩組患者不良事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of adverse events between two groups

2.4 敏感性分析與漏斗圖

對統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性顯著的FEV1/FVC%、FEV1%Pred進(jìn)行敏感性分析。在定量分析FEV1/FVC%中,分別剔除權(quán)重最小的文獻(xiàn)[15]和權(quán)重最大的文獻(xiàn)[16],所得Meta分析結(jié)果分別為“MD=0.06,95%CI=0.05～0.07,P<0.000 01”和“MD=0.06,95%CI=0.05～0.08,P<0.000 01”;在定量分析FEV1%Pred中,剔除權(quán)重最小的文獻(xiàn)[19]和權(quán)重最大的文獻(xiàn)[23]后,Meta分析結(jié)果分別為“MD=7.09,95%CI=4.67～9.51,P<0.000 01”和“MD=7.64,95%CI=4.98～10.30,P<0.000 01”,數(shù)據(jù)顯示兩組患者上述結(jié)局指標(biāo)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。FEV1/FVC的漏斗圖顯示,各散點(diǎn)圖為非對稱分布,其中包括2項(xiàng)權(quán)重最小的研究[9,15],說明存在一定的發(fā)表偏倚;此外,漏斗圖不對稱也可能與小樣本研究、選擇性偏倚、語言偏倚等相關(guān),見圖7。

圖7 FEV1/FVC的漏斗圖Fig 7 Funnel plot of FEV1/FVC

3 討論

COPD是由氣道炎癥、氧化應(yīng)激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、黏液高分泌等多種機(jī)制共同參與的慢性炎癥性疾病[24-25]。感染、煙霧是導(dǎo)致COPD進(jìn)展為AECOPD的常見誘因,當(dāng)病原菌和煙霧破壞AECOPD患者氣道黏膜上皮后,黏液分泌增加與中性粒細(xì)胞聚集生成大量活性氧,導(dǎo)致Muc5b與Muc5ac等黏液基因異常表達(dá)和氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)[26-27];同時(shí),中性粒細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)破壞肺細(xì)胞外基質(zhì),導(dǎo)致氣道重塑[28]。在AECOPD患者的肺泡內(nèi),淋巴細(xì)胞分泌的γ干擾素與受體結(jié)合會觸發(fā)一系列信號級聯(lián)反應(yīng),使巨噬細(xì)胞激活、分化,產(chǎn)生白細(xì)胞介素4(IL-4)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等細(xì)胞因子,誘導(dǎo)彈性蛋白酶和氧自由基生成,加重肺組織破壞[29-31]。有研究結(jié)果表明,肺內(nèi)的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞減少與核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)表達(dá)下調(diào)有關(guān),抑制NLRP3的表達(dá)能有效減輕肺部炎癥和改善免疫系統(tǒng)功能[32]。福多司坦作為治療呼吸系統(tǒng)疾病的輔助藥物,其作用機(jī)制為降低肺內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、IL-4、TGF-β、MMP2和MMP9等水平,阻遏黏蛋白基因表達(dá),抑制氣道上皮杯狀細(xì)胞增生和氣道上皮膠原化[7]。此外,福多司坦可通過作用于效應(yīng)細(xì)胞內(nèi)的半胱氨酸分子生成還原型谷胱甘肽,降低肺泡和血清中促炎細(xì)胞因子和丙二醛水平,發(fā)揮抗炎、抗氧化作用[7,33]。還有研究發(fā)現(xiàn),福多司坦可通過抑制消皮素D(GSDMD)蛋白和半胱氨酸天冬酶-1蛋白的活性下調(diào)硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)和NLRP3的表達(dá),作用于TXNIP/NLRP3/GSDMD通路,抑制細(xì)胞焦亡,減輕肺組織損傷[34]。

目前,福多司坦已被臨床廣泛用于呼吸系統(tǒng)疾病的治療。本研究基于循證醫(yī)學(xué),納入相關(guān)臨床RCT以評價(jià)福多司坦治療AECOPD患者的療效和安全性,結(jié)果表明,福多司坦可有效提高AECOPD患者的臨床總有效率,改善肺功能,且具有較好的耐受性。但是,本研究仍存在不足之處:(1)缺少相關(guān)國外臨床研究,且納入的大部分研究均未在中國臨床試驗(yàn)注冊中心進(jìn)行注冊,研究結(jié)論的普遍性受到限制;(2)部分研究質(zhì)量較低,很少描述隨機(jī)化分配隱藏的具體細(xì)節(jié)及雙盲法,不排除研究設(shè)計(jì)不規(guī)范及論文撰寫不規(guī)范等問題,可能會產(chǎn)生選擇性偏倚和混雜偏倚,因此,后期相關(guān)研究需提高方法學(xué)質(zhì)量以減少偏倚;(3)常規(guī)療法缺乏劑量、劑型、頻次、給藥方式和時(shí)間等具體描述,僅概括為“平喘”“維持酸堿平衡”和“抗感染”等,這是臨床異質(zhì)性的來源之一,且難以對此進(jìn)行亞組分析以判斷不同治療措施的效果;(4)納入研究的樣本量偏小,研究結(jié)果仍需更多大樣本研究驗(yàn)證;(5)在15項(xiàng)RCT中,僅有7項(xiàng)報(bào)告了不良事件,其余研究均未報(bào)告藥品不良事件及其并發(fā)癥,因此,福多司坦治療AECOPD患者的安全性仍有待進(jìn)一步評估。

綜上所述,福多司坦在治療AECOPD患者方面具有較好的療效和安全性,但因受原始研究樣本大小、方法學(xué)質(zhì)量等影響,該結(jié)論仍需更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。