喬會(huì)菊，王亞麗，董燕紅，劉茹，張素琴

作者單位：鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，河南 鄭州 450052

藥物超敏反應(yīng)綜合征（drug-inducedhypersensitivity syndrome，DIHS）是以急性廣泛皮膚損害，伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、血液學(xué)異常及多臟器受損等為特征的一種遲發(fā)性藥物不良反應(yīng)［1］。已知DIHS 與多種藥物有關(guān)，包括芳香族抗癲癇藥物（卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、拉莫三嗪等）、抗生素（β 內(nèi)酰胺類、磺胺類、抗結(jié)核病藥、四環(huán)素、氨苯砜、米諾環(huán)素等）、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（阿巴卡韋、奈韋拉平）、解熱鎮(zhèn)痛藥（布洛芬）、別嘌醇和柳氮磺吡啶等［2］。DIHS的發(fā)病率約為1/10 000至1/1 000，較為罕見，但致死率可達(dá)10%～20%［1］，停用致敏藥物后病情仍可持續(xù)及進(jìn)展，因此早期識(shí)別，及時(shí)、有效的治療對挽救病兒生命至關(guān)重要?；仡櫺苑治?5例兒童DIHS 病人病例資料，為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料以2013 年8 月至2022 年9 月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的15例DIHS 病兒為研究對象。收集15例病兒的臨床資料，回顧性分析其致敏藥物、潛伏期、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、并發(fā)癥及預(yù)后等。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)采用歐洲嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)登記處（RegiSCAR）的提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性皮疹；②使用過可疑致敏藥物；③需要住院治療；④發(fā)熱（體溫>38 ℃）；⑤至少有下列1項(xiàng)血液學(xué)異常：淋巴細(xì)胞升高或降低，嗜酸性粒細(xì)胞增多或血小板下降；⑥至少累及一個(gè)內(nèi)臟器官；⑦2 個(gè)部位以上淋巴結(jié)腫大。前3項(xiàng)是診斷必需的，后4項(xiàng)中需具備其中3項(xiàng)方可確診［1］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（第25、75百分位數(shù)）、即M（P25，P75）表示。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較15 例病兒中，男10 例（66.67%），女5 例（33.33%），中位年齡5.0（1.5，13.0）歲，發(fā)病潛伏期<7 d 有2 例（13.33%），潛伏期7～13d 有4 例（26.67%），潛伏期14～35 d 有8 例（53.33%），潛伏期不明確1 例（6.67%），中位潛伏期14.5（10.0，22.3）d，住院天數(shù)（18.9±8.9）d。15例病兒中14 例致敏藥物明確，包括抗癲癇藥物奧卡西平、苯巴比妥各1例，拉莫三嗪2例，β內(nèi)酰胺類抗生素7例，布洛芬、奮乃靜、利福噴汀分別與米諾環(huán)素聯(lián)合使用各1例。1例病兒未能提供明確用藥史，但臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查符合藥物超敏反應(yīng)綜合征，故診斷。15 例病兒中6 例（40.00%）有過敏性疾病史，其中哮喘、皮膚過敏各2 例，頭孢菌素、牛奶蛋白過敏各1例。見表1。

表1 藥物超敏反應(yīng)綜合征（DIHS）病兒15例的一般資料

2.2 臨床表現(xiàn)15例病兒均有發(fā)熱、全身泛發(fā)紅色皮疹伴瘙癢和內(nèi)臟損害等。其中以皮疹為首發(fā)癥狀者5 例（33.33%），以發(fā)熱為首發(fā)者7 例（46.67%），皮疹及發(fā)熱同時(shí)出現(xiàn)者3 例（20.00%）。13 例（86.67%）病兒表現(xiàn)為典型的雙峰或多峰病程。內(nèi)臟損害以肝損害為主，14例，占93.33%，急性腎衰竭1例，占6.67%。皮疹主要表現(xiàn)為彌漫性紅色斑疹伴瘙癢、脫屑等，其中伴有口唇皸裂或口腔黏膜糜爛、眼瞼和（或）手足水腫各有6例（40.00%）。伴有淺表淋巴結(jié)腫大、肝脾增大、黃疸各有8 例（53.33%），5例（33.33%）伴有胸水或腹水，9 例（60.00%）伴有支氣管炎或肺炎，3例（20.00%）伴有膿毒癥。3例病兒有手足口病前驅(qū)病史，在手足口病治療好轉(zhuǎn)過程中出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱癥狀加重。1 例病兒因首發(fā)癥狀為皮疹，入院前1 周出現(xiàn)發(fā)熱，伴肝脾腫大，肝功能異常，EB 病毒定量高，曾誤診為傳染性單核細(xì)胞增多癥，出院11天全身再次出現(xiàn)皮疹而確診。見表2。

表2 藥物超敏反應(yīng)綜合征（DIHS）病兒15例的主要臨床特點(diǎn)/例（%）

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查15例病兒中，血常規(guī)示白細(xì)胞增高7 例（46.67%），白細(xì)胞正常7 例（46.67%），白細(xì)胞減低1 例（6.67%），貧血6 例（40.00%），均為輕中度貧血，血小板減少1 例（血小板計(jì)數(shù)45×109/L），CRP為10.89（4.89，40.86）mg/L，PCT 為0.61（0.28，1.25）μg/L，10 例行血沉檢測9 例正常，1 例增高，為26 mm/h。血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高14 例（93.33%），ALT 為435（122，833）U/L，AST 為372（83，583）U/L，其中ALT超過正常上限10 倍者為8 例（53.33%），膽紅素增高8 例（53.33%），以直接膽紅素升高為主，低蛋白血癥9例（60.00%）；1例肝功能正常，但腎功異常（血尿素氮20.14 mmol/L、肌酐797 μmol/L、尿素774 μmol/L）；肌酸激酶同工酶（CK-MB）增高7 例（46.67%），CK-MB 增高范圍28.9～278 U/L；外周血嗜酸粒細(xì)胞增多6 例（40.00%）；異型淋巴細(xì)胞增高6 例（40.00%）；免疫球蛋白E（IgE）增高5 例（33.33%）；凝血功能異常4 例（26.67%），均表現(xiàn)為凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）延長，纖維蛋白原（FIB）降低。見表3。

表3 藥物超敏反應(yīng)綜合征（DIHS）病兒15 例主要實(shí)驗(yàn)室檢查/例（%）

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸確診DIHS 后立即停用可疑致敏藥物，根據(jù)病情嚴(yán)重程度給予靜脈甲潑尼龍2～15mg·kg-1·d-1，分2～3 次給藥。合并感染時(shí)予以抗感染，并給予抗過敏、保肝、營養(yǎng)心肌、皮膚護(hù)理、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等治療，4 例合并皰疹病毒感染病兒給予抗病毒治療，3 例合并膿毒癥病兒給予抗生素抗感染。其中1 例膿毒癥合并腎衰竭病兒給予抗感染、血液透析治療，恢復(fù)良好。7 例重癥病兒聯(lián)合丙種球蛋白沖擊治療，2 例危重病兒聯(lián)合血漿置換、血液濾過等治療，其中1例手足口病合并腺病毒、巨細(xì)胞病毒混合感染病兒，因病情重，進(jìn)展快，出現(xiàn)肝衰竭及肝性腦病，給予血漿置換、血液濾過及人工肝替代等治療，最終因多臟器功能衰竭死亡。2 例病兒在我院治療好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)一步診治，12例病兒治愈出院。

3 討論

DIHS的發(fā)病機(jī)制未完全明確，目前認(rèn)為是遺傳因素、免疫反應(yīng)、藥物代謝途徑異常、皰疹病毒再激活之間的復(fù)雜的相互作用的結(jié)果［3］。①遺傳易感性：編碼藥物代謝酶的基因的多態(tài)性、人類白細(xì)胞抗原（HLA）等位基因［1］，可能參與了DIHS 的病理生理過程，目前已發(fā)現(xiàn)DIHS 與某些人類白細(xì)胞抗原（HLA）有關(guān)：例如HLA-A*3101 與卡馬西平［4］、HLAB*5801 與別嘌呤醇［5］、HLA-B*1301 與柳氮磺胺吡啶［6］和氨苯砜［7］、HLA-A*3201 與萬古霉素［8］，這些HLA 等位基因和DIHS 易感性密切相關(guān)，因此在應(yīng)用相關(guān)藥物前進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)基因篩查可減少DIHS 發(fā)生的概率。②病毒感染：HHV-6 的再激活可以在絕大多數(shù)DIHS 病人（>70%）中被檢測到，日本學(xué)者將HHV-6 再激活作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一［1］。Kano 等［9］的研究發(fā)現(xiàn)其他皰疹病毒，如EBV、HHV-7、巨細(xì)胞病毒（CMV）和水痘帶狀皰疹病毒（VZV），也在DIHS過程中按順序再激活。③免疫反應(yīng)：包括藥物特異性免疫反應(yīng)和抗病毒免疫反應(yīng)，CD4T 細(xì)胞主要是對藥物抗原引發(fā)藥物過敏，對藥物的免疫反應(yīng)誘導(dǎo)促進(jìn)病毒再活化，出現(xiàn)針對病毒感染細(xì)胞的特異性CD8T 細(xì)胞，導(dǎo)致組織損傷，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞在DIHS 過程中也發(fā)揮作用［10］。另外，藥物代謝產(chǎn)物的積累可引起B(yǎng) 細(xì)胞的免疫抑制，出現(xiàn)低丙種球蛋白血癥和由此導(dǎo)致的病毒再激活［3］。本研究中4 例病兒檢測到病毒感染，1 例為巨細(xì)胞病毒、腺病毒、EV71 病毒混合感染；1 例為EB 病毒感染，另外2 例為EV71 病毒，這4 例均為皰疹病毒。Mizukawa 等［11］對55 例DIHS 病人的回顧性分析發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞病毒再激活時(shí)加用抗巨細(xì)胞病毒藥物對改善預(yù)后至關(guān)重要，因此合并病毒感染時(shí)建議積極抗病毒治療。因本研究為回顧性研究，之前對該病認(rèn)識(shí)不足，病兒均未行HHV-6及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)基因檢測。

藥物超敏反應(yīng)綜合征潛伏期較長，常在應(yīng)用致敏藥物2周至2個(gè)月（平均3周）內(nèi)出現(xiàn)［12］，本研究中潛伏期不足1 周有2 例（13.33%），1 例因上呼吸道感染口服布洛芬3 d出現(xiàn)癥狀，另外1例為肺部感染使用阿莫西林所致。潛伏期7～13 d 病兒4 例（26.67%），致敏藥物均為β 內(nèi)酰胺類抗生素。該病屬于遲發(fā)性藥物超敏反應(yīng)，原則上認(rèn)為用藥2 周內(nèi)發(fā)病者不屬于藥物超敏反應(yīng)綜合征。但β內(nèi)酰胺類抗生素及布洛芬均為兒科常用藥物，考慮病兒既往可能已暴露于此類藥物，再次使用同類致敏藥物，癥狀可很快出現(xiàn)。亦有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道使用萬古霉素小于1 周就出現(xiàn)DIHS 的病例［13］，其余8 例（53.33%）病兒發(fā)病潛伏期在2～5周，與既往報(bào)道相符［14-15］。DIHS 的典型臨床病程表現(xiàn)為癥狀的雙峰分布，即在發(fā)病時(shí)和發(fā)病后2～3 周（在HHV-6 再激活時(shí)）臨床癥狀最為嚴(yán)重，在嚴(yán)重的情況下，癥狀可以繼續(xù)惡化或出現(xiàn)幾次發(fā)作［11］，本研究中13例病兒表現(xiàn)為典型的雙峰或多峰病程。

引發(fā)DIHS 最常見的藥物是抗癲癇藥，其次是解熱鎮(zhèn)痛藥和抗生素等［1］。本組病兒致敏藥物中由抗生素引起者有8 例，抗癲癇藥物4 例，解熱鎮(zhèn)痛藥物布洛芬1 例。致敏藥物以抗生素最常見，考慮兒童疾病譜以感染性疾病最多見。1 例精神分裂癥病兒因服用喹硫平、奮乃靜出現(xiàn)DIHS，查閱文獻(xiàn)，目前無喹硫平致藥物超敏反應(yīng)綜合征的報(bào)道，吳秀梅等［16］曾報(bào)道一例32 歲女性病人，服用奮乃靜8 d 出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹，停藥后發(fā)熱無好轉(zhuǎn)，皮疹癥狀繼續(xù)惡化，并伴有肝損害，本研究中病兒的致敏藥物考慮為奮乃靜可能性大。

DIHS可引起發(fā)熱、皮疹、多系統(tǒng)損害，除最常見的肝臟損害外，還有間質(zhì)性腎損害、間質(zhì)性肺炎、噬血細(xì)胞綜合征、過敏性心肌炎、急性壞死性嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎、胃腸炎、腦膜炎等［17］。肝衰竭是導(dǎo)致病兒死亡最常見原因［18］，本研究中15例病兒14例（93.33%）病兒有肝臟損害，1例（6.67%）病兒有腎臟損害。心臟損害也是常見臟器損害之一，DIHS有兩種特殊的心肌炎亞型。第一個(gè)是過敏性心肌炎，它往往是輕微的，一般是自限性的。第二種是急性壞死性嗜酸性心肌炎（ANEM），它可影響左心室收縮功能，死亡率可高達(dá)50%［17］。本研究中7 例心肌損害病兒，無心電圖異常及心功能異常，主要表現(xiàn)為心肌酶增高，給予營養(yǎng)心肌治療，均恢復(fù)良好，考慮為過敏性心肌炎可能性大。DIHS還有顏面部、眼瞼、手足水腫等表現(xiàn)，對本病的診斷有一定提示意義，發(fā)生率約25%［13］，本研究中6例（40.00%）病兒伴眼瞼或手足水腫，與梁金鑫等［19］的報(bào)道一致。

DIHS 病人糖皮質(zhì)激素劑量需根據(jù)病情嚴(yán)重程度使用，兒童初始劑量為潑尼松1.5 mg·kg-1·d-1，如癥狀無改善或加重可加大劑量，甚至使用甲潑尼龍30 mg·kg-1·d-1沖擊治療，臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)穩(wěn)定后需逐漸減量，療程應(yīng)大于8周，以免復(fù)發(fā)［1-2］。因兒童疾病以感染性疾病最為常見，且DIHS 病人皮膚黏膜屏障破壞，在糖皮質(zhì)激素抗炎治療過程中需警惕原發(fā)感染擴(kuò)散、病毒再激活及繼發(fā)新的感染等。本組中3 例（20.00%）有膿毒血癥，9 例（60.00%）有支氣管炎或肺炎，提示本病合并感染的概率較高。伴有感染及多臟器損害者可聯(lián)合使用丙種球蛋白沖擊治療，本組有7 例重癥病兒聯(lián)合丙種球蛋白沖擊治療。血漿置換可減少血液循環(huán)中的炎癥因子，適用于重癥病人，尤其是對糖皮質(zhì)激素及丙球沖擊療法反應(yīng)欠佳者。本組中2例危重病兒聯(lián)合血漿置換、血液濾過及人工肝替代治療等，1例病兒出現(xiàn)肝功能衰竭、凝血功能異常、肝性腦病等，雖經(jīng)積極治療，仍因多臟器功能衰竭而死亡。

DIHS 病人有自身免疫性疾病及臟器衰竭等后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)，這些后遺癥可出現(xiàn)在急性期癥狀完全緩解后，時(shí)間長短不一，常見疾病有自身免疫性甲狀腺炎、暴發(fā)性1 型糖尿病、自身免疫性溶血性貧血、臟器功能衰竭和斑禿等，對145 例亞洲D(zhuǎn)IHS 病人的隨訪發(fā)現(xiàn)中長期后遺癥的總體累積發(fā)生率為8.3%［20］。這表明，即使在DIHS 急性期臨床癥狀緩解后，也需要長期隨訪。對14例治愈或好轉(zhuǎn)出院病兒隨訪，5例失訪，9例出院后病情恢復(fù)良好，目前無自身免疫性疾病、肝腎功能衰竭等后遺癥的發(fā)生。

DIHS具有起病隱匿，潛伏期長，病情進(jìn)展快，停藥后臟器損害仍進(jìn)展，可引起多器官損害及具有潛在致死性等特點(diǎn)。但由于該病發(fā)病率低，臨床醫(yī)生對該病認(rèn)識(shí)不足，即使在皮膚科就診，仍有漏診的可能，鄧玲俐等［21］的報(bào)道顯示漏診率可達(dá)37.84%。故早期識(shí)別該病，及時(shí)停用致敏藥物，給予全身糖皮質(zhì)激素治療，必要時(shí)聯(lián)合丙種球蛋白沖擊等治療是降低病死率的關(guān)鍵。