葉明炎 葉嘯宇 陳碧霞

腦卒中對人類生命與健康的危害越來越嚴重，其具有發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、死亡率和致殘率高的特點，也是我國成年人群致死、致殘的首位病因[1]。其中缺血性腦卒中占所有卒中的81.9%，顱內(nèi)大血管閉塞約占急性缺血性腦卒中[2]的20%。靜脈溶栓存在治療時間窗短、血管再通率不高及易發(fā)生再閉塞等問題，影響臨床應(yīng)用及療效；而腦大動脈梗死，溶通概率更低，預(yù)后更差。血管內(nèi)治療可明顯提高梗死大血管的再通率、改善臨床預(yù)后，已成為腦大血管梗死的首選治療，并得到國內(nèi)外指南的一致推薦[3]。嚴重腦水腫和顱內(nèi)壓增高是急性腦大血管梗死的常見并發(fā)癥，是死亡的主要原因之一。高滲治療是控制腦水腫、降低顱內(nèi)壓、預(yù)防腦疝形成、降低死亡率的主要治療措施。甘露醇作為經(jīng)典的首選高滲脫水藥物，長期應(yīng)用于腦水腫的治療，但會出現(xiàn)某些不良反應(yīng)，如反跳性腦水腫、急性腎功能不全、電解質(zhì)紊亂、低血壓、繼發(fā)性缺血性損傷或容量過負荷[4]。為解決此問題，張俊等[5]的研究顯示高滲鹽水是替代甘露醇管理顱內(nèi)壓力（intracranial pressure，ICP）的有效方法，尤其對于伴有腎功能損害的腦梗死取栓患者。故本中心在2022年起停止甘露醇，改為高滲鹽水脫水降顱壓治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究為回顧性對比研究，研究對象為2021年1月—2022年12月，本中心行取栓手術(shù)的急性腦梗死伴腎功能損傷患者48例。入選患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]要求，確診符合急性大血管堵塞腦梗死，且行經(jīng)皮腦動脈取栓或血管成形介入手術(shù)，并且都有腎功能損傷。排除標準：高鈉血癥、嚴重腎功能不全、嚴重心功能不全、凝血功能紊亂、靜脈炎等。甘露醇組23例，男性14 例，女性9例，年齡 43～86歲，平均（68.6±6.3）歲；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?2例，糖尿病6例，心房顫動15例。高滲鹽水組25例，男性16例，女性 9例，年齡 45～86歲，平均（58.6±6.6）歲；基礎(chǔ)疾病：高血壓13例，糖尿病7例，心房顫動18例。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲得閩東醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（202304180703000035699）。

1.2 方法

甘露醇組：20%甘露醇（福州海王福藥制藥有限公司，國藥準字H35020496，規(guī)格250 mL：50 g）125 mL靜脈滴注，輸注時間20 min，根據(jù)水腫嚴重程度，調(diào)整使用頻次。高滲鹽水組：3%高滲鹽水130 mL靜脈泵入，約0.5 h，根據(jù)水腫嚴重程度，調(diào)整使用頻次；必要時聯(lián)用10%白蛋白、呋塞米、托拉塞米等。根據(jù)病情，給予控制血壓、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、亞低溫等處理，治療期間將控制血清鈉≤160 mmol/L，血漿滲透壓≤320 mOsm/L。

1.3 觀察指標

比較兩組治療前后水腫體積、美國國立衛(wèi)生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）進行評分，該量表總分42分，分數(shù)與神經(jīng)缺損程度呈正比，具體分級如下：0～1分，正?；蚪跽?；2～4分，輕度卒中/小卒中；5～15分，中度卒中；16～20分，中-重度卒中；21～42分，重度卒中[7]。90 d改良Rankin量表（modified rankin scale，mRS）評分：mRS總分0～6分，0～2分表示預(yù)后良好，評分越高提示患者的神經(jīng)功能恢復(fù)越差[8]、需要去骨瓣減壓率和存活率也低。監(jiān)測血清鈉、血清氯、血清鉀、肌酐、尿素氮及血漿滲透壓的變化并對比分析[9]。

1.4 腦水腫體積的測量

按照廖洪民等[10]測量腦血腫的方法，測量腦水腫體積?；颊哳^顱CT掃描，以眥耳線為基準，層厚5 mm。用自由手工具勾畫出腦水腫的邊界，分別計算每層腦水腫面積，將其乘以層厚，再將全部水腫層面計算所得的結(jié)果相加得出腦水腫總體積[10]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。計量資料以（±s）表示，進行t檢驗；計數(shù)資料用n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甘露醇組與高滲鹽水組的血生化指標比較

甘露醇組組內(nèi)用藥前后，血鈉、血氯、血鉀及血漿滲透壓均有降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；血肌酐與尿素氮增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明甘露醇對腎功能有明顯影響。高滲鹽水組組內(nèi)治療前后血鈉、血氯、血鉀、尿素氮水平及血漿滲透壓均有升高，但僅血氯差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；血肌酐水平有輕度降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組組間比較：治療前差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后血鈉與血氯值的升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），高滲鹽水組均明顯高于甘露醇組；兩組血肌酐、尿素氮及血漿滲透壓均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），高滲鹽水組都要低于甘露醇組，見表1。

表1 甘露醇組與高滲鹽水組用藥前后腎功能及電解質(zhì)比較（±s）

表1 甘露醇組與高滲鹽水組用藥前后腎功能及電解質(zhì)比較（±s）

組別血鈉（mmol/L）t值 P值血氯（mmol/L）t值 P值血鉀（mmol/L）t值 P值用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后甘露醇組（n＝23）139．43±4．30135．95±5．162．4850．021105．21±6．50103．28±5．251．1080．2803．88±0．463．65±0．411．7900．087高滲鹽水組（n＝25）138．96±4．31140．64±4．821．2990．206105．12±6．20109．40±6．622．3590．0273．76±0．613．84±0．520．4990．622 t值0．3773．247- -0．0493．576 - -0．7731．411--P值0．7070．002- -0．9610．001 - -0．4430．164--組別尿素氮（mmol/L）t值 P值滲透壓（mOsm/L）t值 P值血肌酐（μmol/L）t值 P值用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后甘露醇組（n＝23）6．69±4．979．98±4．132．4420．023295．69±8．15292．66±7．061．3480．19195．95±23．49113．36±23．252．5260．019高滲鹽水組（n＝25）138．96±4．31140．64±4．820．1490．883294．09±6．87298．15±8．621．8420．07898．73±22．3293．67±17．190．8980．378 t值0．8263．636- -0．7322．422- -0．4193．313--P值0．4130．001- -0．4680．019- -0．6770．002--

2.2 甘露醇組與高滲鹽水組的腦水腫體積、用藥前后NIHSS評分比較

兩組經(jīng)高滲脫水治療后， 3、7 d組間比較，高滲鹽水組腦水腫體積小于甘露醇組腦水腫體積，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組第7天均較第3天腦水腫有進一步控制，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明兩組高滲治療都起到有效控制腦水腫的治療效果；兩組治療前及治療后1、2、4周，高滲鹽水組NIHSS評分均低于甘露醇組，但組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；組內(nèi)比較：治療后1、2、4周分別與治療前NIHSS評分比較，甘露醇組在第4周NIHSS下降比較明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而高滲鹽水組在第2周時NIHSS下降比較明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 甘露醇組與高滲鹽水組的腦水腫體積及用藥前后NIHSS評分比較（±s）

表2 甘露醇組與高滲鹽水組的腦水腫體積及用藥前后NIHSS評分比較（±s）

注：a，b，c分別為治療后1、2、4周分別與治療前比較。

組別腦水腫體積（cm3）t值P值NIHSS評分（分）t值 P值治療3 d治療7 d治療前治療后1周治療后2周治療后4周甘露醇組（n＝23）14．66±5．0310．67±4．202．9200．00812．91±2．5612．32±2．4211．96±2．5510．50±2．430．803a 1．261b 3．275c 0．430a 0．221b 0．003c高滲鹽水組（n＝25）11．13±4．618．11±3．932．4930．02013．02±2．3812．33±2．1411．32±2．069．58±2．210．292a 0．013b 1．968c t值2．5282．175- -0．1540．0150．9510．967- -P值0．0150．035- -0．8780．9880．3470．347- -1．078a 2．700b 5．296c

2.3 需去骨瓣減壓手術(shù)及3個月存活率、良好預(yù)后率比較

經(jīng)高滲脫水控制不佳，需行去骨瓣減壓手術(shù)的患者，兩組都是3例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組3個月存活率及良好預(yù)后率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 甘露醇組與高滲鹽水組去骨瓣減壓術(shù)率及3個月存活率、良好預(yù)后率比較［例（%）］

3 討論

腦水腫和顱內(nèi)高壓是腦大動脈堵塞腦梗死繼發(fā)的病理生理學(xué)變化，腦水腫加重腦的缺血缺氧，甚至腦疝形成，危及生命；所以，腦梗死后繼發(fā)腦水腫、高顱壓的處理，是臨床面臨的一大問題。腦水腫分為細胞毒性腦水腫和血管源性腦水腫。腦梗死發(fā)生后，腦細胞缺血缺氧，細胞膜上的能量依賴型Na+-K+-ATP酶失去作用，導(dǎo)致Na+在細胞內(nèi)聚集，細胞內(nèi)水腫形成；MRDWI序列在超急性期（＜6 h）高信號也說明細胞毒性腦水腫的形成。血管源性腦水腫是血管內(nèi)皮細胞受損，血腦屏障破壞，水分子經(jīng)破壞的血腦屏障滲出，積聚于組織間隙；在腦梗死發(fā)生6 h后，在MRT2序列可顯示高信號，從這也間接說明腦血管內(nèi)皮細胞較腦神經(jīng)細胞耐受缺血缺氧。所以，盡快開通堵塞的腦動脈，恢復(fù)血流灌注，對于挽救缺血損傷腦神經(jīng)細胞及血管內(nèi)皮細胞都大有裨益。對于恢復(fù)腦血流灌注的腦梗死患者，高滲藥物可被輸送到腦梗死區(qū)域，對腦水腫的控制效果要優(yōu)于腦梗死無再通患者。

決定高滲藥物滲透性療效的是反射系數(shù)（reflection coefficient），反射系數(shù)越高，滲透性療法的脫水效果越好。甘露醇的反射系數(shù)是0.90，氯化鈉的是1.0，所以高滲鹽水被認為降ICP優(yōu)于甘露醇[11]。根據(jù)研究顯示，高滲鹽水治療除了利用滲透脫水控制腦水腫、降低ICP，還通過降低腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）[12]等促炎因子，降低腦梗死患者腦組織水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP-4）水平，AQP-4對哺乳動物腦水腫發(fā)生有重要影響；高滲鹽水有利于血液黏稠度的改善，有助于改善腦梗死區(qū)域的血液循環(huán)和氧供，避免惡性腦水腫的發(fā)生；高滲鹽水還具有免疫調(diào)節(jié)作用，減輕機體炎性反應(yīng)，抑制中性粒細胞和巨噬細胞的活化，防止激活中性粒細胞導(dǎo)致多臟器功能衰竭，增加病死率。同時，高滲鹽水可促進淋巴細胞增生及單核巨噬細胞產(chǎn)生抑炎因子，減少黏附分子和促炎細胞因子表達，從而減輕潛在的繼發(fā)性損傷，抑制缺血再灌注所致的腦水腫[13]。與其他高滲劑類似，輸注增加大腦和血液間的滲透梯度，由于腦神經(jīng)細胞膜對鈉離子通透性遠低于血管內(nèi)皮，所以，高滲鹽水的壓力梯度主要存在于腦神經(jīng)細胞質(zhì)與血管間，也預(yù)示著脫出的水分子主要是神經(jīng)細胞內(nèi)的水分子；而甘露醇的壓力梯度主要存在于組織間隙，主要脫出是組織間隙內(nèi)的水分子，對腦神經(jīng)細胞內(nèi)的水分子脫出少，這可能是高滲鹽水降顱內(nèi)壓效力較高、持續(xù)時間較長的原因之一。甘露醇使用過程中，當其血漿滲透壓超過一定閾值，可能會誘發(fā)腎小管細胞腫脹，空泡樣變、腎小管閉塞；也可能使入球小動脈痙攣，腎缺血、腎小管壞死，從而導(dǎo)致濾過的血容量減少，腎功能損傷；出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、血容量不足和低血壓等副作用。而高滲鹽水不同于甘露醇，其對腎臟造成的負擔可能更加可控，所以，對于循環(huán)不足、低血壓、失血性休克者，高滲鹽水可能也是優(yōu)選方案；其不僅可有效管理ICP，也可在一定程度上增加血容量[14]。在本文中體現(xiàn)了《ASA/AHA2007自發(fā)性腦出血治療指南》中高滲鹽水和甘露醇均明確被作為推薦的一線降顱內(nèi)壓藥物的臨床參考[13]。但使用高滲鹽水存在高鈉血癥、低鉀血癥、高氯血癥的風險，在本研究中也有體現(xiàn)，但血鈉＜160 mmol/L，血氯＜120 mmol/L，均在安全范圍，低鉀不明顯，但應(yīng)用中仍需密切監(jiān)測。腦橋中央髓鞘溶解癥是高滲鹽水治療的嚴重并發(fā)癥之一，易發(fā)生于營養(yǎng)不良和低鈉血癥患者，應(yīng)用時血鈉上升速度不宜過快；3%高滲鹽水一般不會引起外周靜脈炎的發(fā)生率，濃度≥5%時，需要中心靜脈給藥。本研究顯示，3%高滲鹽水對腎功能影響要小于甘露醇，但嚴重腎功能不全、嚴重心功能不全患者，需要加強監(jiān)測，必要時尋求其他方法治療。停藥時，要逐漸減量，避免腦水腫和ICP反跳。本研究顯示，兩組需行去骨瓣減壓手術(shù)數(shù)量、NIHSS評分、3個月存活率及良好預(yù)后率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；這可能與腦神經(jīng)細胞對缺血高度敏感，短時間內(nèi)就可導(dǎo)致不可逆死亡有關(guān)，也可能與納入的樣本量不夠多有關(guān)，有待進一步的臨床研究。

由于沒有標準化的高滲鹽水的使用濃度、劑量、頻次、給藥方式，限制了高滲鹽水在臨床中的使用。由于3%高滲鹽水的滲透壓（1026 mOsm/L）與20%甘露醇的滲透壓（1098 mOsm/L）相近，本中心使用3%高滲鹽水，并根據(jù)腦水腫嚴重程度，調(diào)整使用頻次；對于有ICP監(jiān)測的患者，可根據(jù)ICP臨時彈丸式推注，對于無ICP監(jiān)測的患者，可依據(jù)影像學(xué)及臨床表現(xiàn)按時給藥。

綜上所述，對于急性腦梗死合并有腎功能損傷的患者，取栓后用3%高滲鹽水替代甘露醇控制繼發(fā)的腦水腫是合理的，值得進一步大樣本研究。