李 陽,默 峰,辛志飛,王 倩,鄧新娜

(河北省人民醫(yī)院 a.腫瘤四科;b.神經(jīng)外三科;c.胸外科,河北 石家莊 050051)

卡瑞利珠單抗目前已經(jīng)在多個(gè)實(shí)體瘤中獲批適應(yīng)癥。2021年ELCC大會(huì)公布的CameL-sq研究[1]顯示出卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)鱗狀NSCLC患者中的顯著獲益。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在抗腫瘤的同時(shí),還可能使活化的T細(xì)胞誘發(fā)自身免疫相關(guān)炎癥產(chǎn)生免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)不良事件(immune-related adverse events,ir AEs),是除療效外的免疫治療新的挑戰(zhàn)其發(fā)生率≤30%[2]。常見有皮膚、胃腸、肝臟及內(nèi)分泌毒性。本文報(bào)道1例甲狀腺轉(zhuǎn)移的肺鱗癌患者在使用卡瑞利珠單抗后出現(xiàn)特殊表現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎,同時(shí)伴有免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退及肝功能損傷。

1 臨床資料

患者,男,63歲,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)25.39,主因“咳嗽、咳痰,痰中帶血2月”于2021年12月21日就診。入院后完善頭顱MRI、PET/CT提示,腦、甲狀腺、雙肺、淋巴結(jié)、左腎上腺及左側(cè)胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移(圖1)。支氣管鏡結(jié)合免疫組化染色(圖2),支持鱗狀細(xì)胞癌。左側(cè)甲狀腺穿刺活檢病理(圖3)支持鱗狀細(xì)胞癌。初步診斷：左肺鱗癌IV期(cT4N3M1)。治療前排除了自身免疫病及免疫治療禁忌。查甲功六項(xiàng)未見異常。甲狀旁腺素：<0.127 pmol/L,完善NGS基因檢測未見突變。免疫組化PD-L1表達(dá)檢測,檢測結(jié)果陽性。腫瘤細(xì)胞陽性比例(TPS)或陽性聯(lián)合分?jǐn)?shù)(CPS)均為15%。

圖1 免疫治療前的影像學(xué)表現(xiàn)(2021-12-22) a.免疫治療前PET/CT;b,c.免疫治療前肺部CTFig.1 Imaging findings before immunotherapy (2021-12-22) a.Pre-immunotherapy PET/CT;b,c.Pre-immunotherapy CT

圖2 肺病理切片(HE×10)Fig.2 Lung pathological section(HE×10)

患者于2021年12月31日、2022年1月21日應(yīng)用卡瑞利珠單抗(d1 200 mg 1次/3周)+紫杉醇白蛋白結(jié)合型(d2 300 mg)+奈達(dá)鉑(d2-3 60 mg)聯(lián)合治療。2022年1月22日首次給予卡瑞利珠單抗后第23天(D23),患者晨起出現(xiàn)乏力,后突發(fā)喘憋,咳大量白色泡沫樣痰液。最初考慮急性心力衰竭,查心肌酶、肌鈣蛋白、心臟彩色超聲均不支持。血?dú)夥治稣！＜谞钕俟δ埽嚎俆3 (TT3)：1.45 nmol/L,總T4(TT4)48.98 nmol/L,游離T3(FT3)3.05 pmol/L,游離T4(FT4)8.99 pmol/L,促甲狀腺激素(TSH)21.58 mIU/L。考慮甲狀腺功能減退,免疫相關(guān)內(nèi)分泌毒性分級(jí)G2,給予左甲狀腺素鈉片50 μg/d治療。2022年1月22日下午患者間斷劇烈咳嗽,反復(fù)咳出大量白色絮狀蛋花湯樣痰。查降鈣素原(PCT)、血沉、血常規(guī)均未見異常。痰細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果：無致病菌生長。C反應(yīng)蛋白38.23 mg/L;白介素6：38.55 μg/L均增高。血?dú)夥治鎏崾镜脱跹Y。查胸部CT示(2022-01-22)：雙肺多發(fā)炎癥?？紤]免疫性肺炎。給予甲潑尼松龍琥珀酸鈉150 mg/d沖擊治療。2022年01月27日(D28)患者劇烈咳嗽,咯大量黃白色豆腐渣樣痰(圖4)。PCT、血常規(guī)均未見異常,C反應(yīng)蛋白40.25 mg/L。2022年01月28日(D29),患者出現(xiàn)食欲下降,惡心,尿色發(fā)黃。查生化全項(xiàng)提示肝功能損傷,考慮藥物性肝損傷,免疫相關(guān)性不良反應(yīng)可能性大,免疫相關(guān)性肝炎為G2。加用雙環(huán)醇、還原性谷胱甘肽等保肝治療。復(fù)查胸部CT(2022-01-28)：雙肺多發(fā)炎癥,較2022-1-22范圍增大。考慮免疫相關(guān)性肺炎G3級(jí)。2022年02月04日(D36),患者仍有黃白色豆腐渣樣痰。復(fù)查血常規(guī)、血沉、PCT、CRP及真菌D未見異常。支氣管鏡檢查(圖5)：左主支氣管可見少量類豆腐渣樣分泌物。(痰)包埋切片(圖6)：查見少量淋巴細(xì)胞及壞死組織。免疫組化染色：CD3(部分+),CD20(部分+),CD4(少量+),CD8(少量+)。特殊染色：PAS(-),PASM(-),抗酸染色：未查見抗酸桿菌。復(fù)查胸部CT(2022-02-04)：雙肺多發(fā)炎癥,左肺上葉病變較(2022-01-28)范圍稍縮小。2022年2月9日(D41),患者咳嗽、喘憋等癥狀逐漸好轉(zhuǎn),但仍咯少量黃白豆腐渣樣痰,激素減至甲強(qiáng)龍80 mg/d。2022年2月14日(D46),激素減至40 mg/d,復(fù)查生化,肝功能恢復(fù)正常?；颊呷讨委熎陂g均未出現(xiàn)發(fā)熱,出院。2022年02月19日(D51),復(fù)查CT肺內(nèi)炎癥明顯減輕,肺內(nèi)病灶較前縮小?；颊咭话銧顩r恢復(fù)差,仍存在疲乏,未再啟動(dòng)免疫及全身化療。激素減量至32 mg/d。3周后減至8 mg/d,2022年3月19日(D79)完全停止激素使用。激素停用后,患者復(fù)查腫瘤無明顯進(jìn)展。復(fù)查甲狀腺功能：總T3 (TT3)1.46 nmol/L,總T4(TT4)105.00 nmol/L,游離T3(FT3)3.8 pmol/L,游離T4(FT4)18.51 pmol/L,促甲狀腺激素(TSH)11.58 mIU/L。后續(xù)患者一般狀況恢復(fù)差,腫瘤無明顯進(jìn)展,但出現(xiàn)多臟器衰竭死亡(圖7～8)。

圖4 痰

2 討 論

免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后可能會(huì)有個(gè)別患者出現(xiàn)涉及多系統(tǒng)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。出現(xiàn)多系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)病率、患者的臨床特點(diǎn)及具體治療方式仍不明確。雖然目前免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的確切病理生理機(jī)制尚不明確,但可以肯定的是與免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活了患者免疫系統(tǒng),產(chǎn)生過度免疫應(yīng)答有關(guān)。有研究認(rèn)為,免疫檢查點(diǎn)抑制劑使巨噬細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞之間的PD-1/PD-L1信號(hào)通路阻斷,效應(yīng)T細(xì)胞過度活化可能是引起免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的原因[3]。Weber等[4]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者發(fā)生免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的正常組織中,可以觀察到淋巴細(xì)胞的浸潤和激活。

本例患者為晚期肺鱗癌,存在多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。肺鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生甲狀腺轉(zhuǎn)移臨床較為罕見,一般以甲狀腺包塊就診,發(fā)病率僅占甲狀腺惡性腫瘤的0.12%,預(yù)后較差[5-6]。Chung等[7]研究發(fā)現(xiàn),約59.7%甲狀腺轉(zhuǎn)移癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)其他部位轉(zhuǎn)移。該患者除存在甲狀腺轉(zhuǎn)移,還同時(shí)發(fā)現(xiàn)腦、淋巴結(jié)、腎上腺及胸膜等轉(zhuǎn)移與文獻(xiàn)結(jié)論一致。

第二次應(yīng)用免疫聯(lián)合化療后出現(xiàn)甲狀腺功能減退及癥狀較罕見的免疫相關(guān)性肺炎,后在治療過程中出現(xiàn)一過性肝損傷。查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)均未見類似癥狀報(bào)道。目前,免疫相關(guān)性肺炎報(bào)道的臨床表現(xiàn)主要為呼吸困難、咳嗽及低熱等肺炎常見癥狀或無明顯癥狀,多在復(fù)查肺部CT時(shí)發(fā)現(xiàn),中位發(fā)病時(shí)間2.8月[8]。有研究顯示,50%以上的免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生時(shí)伴有皮疹、關(guān)節(jié)炎、甲狀腺功能異常等其他免疫相關(guān)不良事件[8]。另一項(xiàng)關(guān)于非小細(xì)胞肺癌免疫相關(guān)不良反應(yīng)的薈萃分析顯示,免疫相關(guān)性肝炎的發(fā)生率僅占1%[9]。此患者應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后出現(xiàn)肺炎、甲狀腺功能減退,一過性藥物性肝損傷,應(yīng)用激素后癥狀逐漸好轉(zhuǎn),影像學(xué)有所緩解,仍考慮為卡瑞利珠單抗治療引發(fā)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的發(fā)生率和與腫瘤類型有關(guān),聯(lián)合治療可能增加免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)率[10],且治療后恢復(fù)的時(shí)間較長[11-12]。在所有免疫相關(guān)反應(yīng)死亡的患者中,免疫相關(guān)性肺炎總數(shù)的35%,是免疫相關(guān)不良反應(yīng)死亡的第一位[13],多系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)可能會(huì)進(jìn)一步增加預(yù)后不良機(jī)率。此外患者支氣管鏡檢查免疫組化染色提示EGFR(++)。研究顯示[14-15]出現(xiàn)腫瘤免疫治療后超進(jìn)展的患者中約20%存在EGFR突變或ALK重排EGFR突變或ALK重排可能影響PD-1/PD-L1抑制劑的療效。雖然也有臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示[16]PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)于治療晚期 EGFR 突變陽性的非小細(xì)胞肺癌有一定療效,但目前未見EGFR突變與免疫不良反應(yīng)相關(guān)性的研究,該患者免疫組化染色提示EGFR(++),但基因?qū)用嫖匆娡蛔?是否也是提示患者預(yù)后差的一個(gè)相關(guān)因素,仍值得進(jìn)一步探討。

糖皮質(zhì)激素是目前治療免疫相關(guān)性肺炎的首選藥物。根據(jù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的分級(jí),嚴(yán)重的患者還可加用英夫利昔單抗、嗎替麥考酚酯或免疫球蛋白[17]。此外有報(bào)道白介素6受體抑制劑托珠單抗聯(lián)合激素治療取得較好療效[18]。但英夫利西單抗存在肝臟毒性,出現(xiàn)免疫相關(guān)性肝損害的患者不能加用該藥。目前在國內(nèi)批準(zhǔn)上市的應(yīng)用于肺癌的PD-1/PD-L1抑制劑逐漸增多,隨著藥物的廣泛應(yīng)用,多系統(tǒng)免疫相關(guān)不良事件將逐漸增多,且癥狀可能存在部分個(gè)體化差異。臨床若再次出現(xiàn)類似病例易出現(xiàn)誤診、誤治。多系統(tǒng)免疫相關(guān)性不良事件的發(fā)生往往存在單系統(tǒng)損傷較重,很容易錯(cuò)過PD-1/PD-L1抑制劑引起的其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)治療的最佳時(shí)機(jī)。此外多系統(tǒng)免疫相關(guān)性不良事件發(fā)生后,免疫檢查點(diǎn)抑制劑的再次啟動(dòng)時(shí)機(jī)仍是我們今后的研究方向。