蔣 煒,田敏濤,李學(xué)淵

(1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)部,浙江 寧波 315211;2.寧波市第六醫(yī)院 手外科,浙江 寧波 315040)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種全身性、代謝性骨骼疾病,其主要病理特征表現(xiàn)為骨量下降、骨微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加,促使骨強(qiáng)度下降,易發(fā)生骨折[1]?！兜谄叽稳珖丝谄詹楣珗?bào)》顯示：2020年中國65歲及以上人口的數(shù)量達(dá)到1.91億,比例為13.50%[2]。有研究顯示,隨著年齡增長,骨密度呈下降趨勢(shì),50歲以上人群OP總患病率男性為13.53%,女性為28.99%;65歲以上人群OP患病率男性為28.69%,女性為58.69%[3]。對(duì)中國OP的流行病學(xué)調(diào)查顯示,OP后期引起的OP合并骨折是老年人致殘、致死的重要原因[4]。老年OP為患者帶來身心痛苦,為家庭及社會(huì)帶來經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。老年OP的發(fā)生和發(fā)展是由多方面綜合作用的結(jié)果,目前的研究顯示造成老年OP的因素主要包括性別、年齡、吸煙、運(yùn)動(dòng)、營養(yǎng)等,但OP的病理生理學(xué)仍處于探索階段[5-6]。而營養(yǎng)是骨骼代謝的補(bǔ)充因子,也是骨骼正常代謝不可缺少的物質(zhì)。有研究顯示,營養(yǎng)失衡,特別是蛋白質(zhì)缺乏可導(dǎo)致老年患者出現(xiàn)肌少癥、維生素D缺乏等,這些情況均可加速骨吸收過程,可導(dǎo)致肌肉萎縮,增加OP合并骨折風(fēng)險(xiǎn)[7]。臨床相關(guān)共識(shí)指出,營養(yǎng)平衡對(duì)于優(yōu)化骨骼健康、防治OP及降低骨折的發(fā)生非常重要[8]。而錢三祥等[9]進(jìn)一步分析營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo),發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)狀況可提示老年骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折術(shù)后近期預(yù)后情況。而血清營養(yǎng)指標(biāo)可評(píng)估個(gè)體的營養(yǎng)狀況、識(shí)別可能的營養(yǎng)缺乏或異常,并制定相應(yīng)的營養(yǎng)干預(yù)計(jì)劃,對(duì)提示老年OP具有重要意義。本文就相關(guān)血清營養(yǎng)指標(biāo)與老年OP的關(guān)系進(jìn)行綜述,為OP診治、預(yù)防提供參考。

1 營養(yǎng)在老年OP中的作用

構(gòu)成骨骼的營養(yǎng)因素包括蛋白質(zhì)、維生素、微量元素等,這些因素缺乏或失調(diào)是導(dǎo)致OP的主要原因[10]。目前的臨床研究顯示,蛋白質(zhì)作為骨基質(zhì)構(gòu)成的重要營養(yǎng)物質(zhì),對(duì)骨骼代謝、骨折可產(chǎn)生直接和間接的影響[11]。阮凌等[12]研究表明Hippo通路在骨骼肌結(jié)構(gòu)重塑、骨骼肌萎縮等過程中發(fā)揮重要作用,而Hippo通路的調(diào)控機(jī)制與蛋白質(zhì)穩(wěn)定密切相關(guān)?？梢?蛋白質(zhì)影響骨骼健康。Gao等[13]也證實(shí)了補(bǔ)充蛋白質(zhì)可減少骨丟失,促使骨密度增加。因此,了解老年人群蛋白質(zhì)狀態(tài)對(duì)維護(hù)其骨骼肌健康有益。維生素是調(diào)控骨代謝的重要激素,可促進(jìn)腸鈣、磷攝取、破骨細(xì)胞性骨吸收等,多項(xiàng)研究表明維生素D、維生素K等與老年OP發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[14-15]。骨礦物質(zhì)主要由無定形鈣磷混合物和結(jié)晶鈣磷羥基磷灰石構(gòu)成。當(dāng)鈣、磷、鎂等宏量元素的代謝異常時(shí),會(huì)導(dǎo)致骨吸收增加,骨量減少,從而引發(fā)骨質(zhì)疏松癥,這一觀點(diǎn)已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可[16-17]。臨床研究顯示,鈣離子在骨骼中的濃度對(duì)于骨骼的建立和維持起著至關(guān)重要的作用,機(jī)體鈣離子缺乏,骨骼無法得到足夠的鈣供給,導(dǎo)致骨骼中礦物質(zhì)含量減少,骨密度下降,這可能會(huì)導(dǎo)致OP的發(fā)生[18]。鎂影響內(nèi)分泌、成骨細(xì)胞的增殖分化、礦化以及相關(guān)炎癥因子的釋放,Pickering[19]發(fā)現(xiàn)鎂含量與OP或肌肉功能障礙/肌少癥等密切相關(guān),因鎂離子濃度可調(diào)節(jié)新骨形成,過高鎂離子可與鈣離子競(jìng)爭(zhēng)鈣離子通道,影響體內(nèi)鈣離子平衡,進(jìn)而影響骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化、增殖等。探索老年血清營養(yǎng)指標(biāo)來與老年OP的關(guān)系,對(duì)改善老年OP患者的長期健康結(jié)局有益。

2 血清營養(yǎng)指標(biāo)與老年OP的關(guān)系

目前,臨床評(píng)估機(jī)體營養(yǎng)狀況的方法較多,如體格測(cè)量、代謝物測(cè)定、營養(yǎng)問卷、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查等,其中實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)評(píng)估機(jī)體營養(yǎng)狀況具有相對(duì)客觀、精確、敏感等優(yōu)點(diǎn),是臨床評(píng)估機(jī)體營養(yǎng)狀況較為推薦的方法,且在國內(nèi)外均具有較強(qiáng)的循證支持,目前臨床應(yīng)用此方法評(píng)估老年?duì)I養(yǎng)狀況較為廣泛[20-21]。目前,血清白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白、鐵蛋白、25羥維生素D是臨床較為常用的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。此外,還有其他相關(guān)血清營養(yǎng)指標(biāo),如血清鎂、鈣磷等,也被證實(shí)骨密度密切有關(guān)[22]。但血清營養(yǎng)指標(biāo)與老年OP的具體關(guān)系還在探索之中,現(xiàn)就其目前的研究情況進(jìn)行闡述。

2.1血清蛋白指標(biāo)與老年OP的關(guān)系

2.1.1血清白蛋白與老年OP的關(guān)系 血清白蛋白是一種相對(duì)分子質(zhì)量為69 k的蛋白質(zhì),占人體血清成分的一半以上,是人體營養(yǎng)狀況較為敏感的指標(biāo)之一,與機(jī)體營養(yǎng)不良、機(jī)體狀況有關(guān)。當(dāng)機(jī)體長期處于營養(yǎng)不良狀態(tài)可導(dǎo)致低蛋白血癥,而研究已證實(shí)低蛋白血癥與多種疾病不良預(yù)后有關(guān)[23-24]。大量的臨床試驗(yàn)表明,老年OP患者血清白蛋白水平相對(duì)較低,李金娟等[25]通過Pearson法、多重線性回歸分析發(fā)現(xiàn),血清白蛋白可影響OP患者的骨轉(zhuǎn)化指標(biāo);而Nagayama等[26]則發(fā)現(xiàn)血清白蛋白濃度與絕經(jīng)后類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者OP患病率有關(guān)。分析上述研究的具體機(jī)制可能是,白蛋白是供骨基質(zhì)合成的重要原料,血清白蛋白長期處于低水平可導(dǎo)致骨基質(zhì)合成減少。白蛋白不僅是廣泛性應(yīng)用的營養(yǎng)指標(biāo),同時(shí)也是陰性的急性期反應(yīng)物,其水平在炎癥中顯著下降,而炎癥在正常的骨重建過程和OP的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮潛在作用,臨床相關(guān)研究已證實(shí)血清炎癥指標(biāo)可調(diào)控成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的生成[27]。當(dāng)機(jī)體血清白蛋白處于低水平時(shí)可抑制成骨細(xì)胞形成,同時(shí)通過核因子κB激活破骨細(xì)胞,而核轉(zhuǎn)錄因子參與機(jī)體炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、細(xì)胞分化等,核因子κB信號(hào)通路對(duì)成骨細(xì)胞,破骨細(xì)胞增殖,分化有著非常重要的作用[28]。因此,血清白蛋白可通過細(xì)胞因子和核因子κB介導(dǎo)的破骨細(xì)胞參與OP的發(fā)生、發(fā)展。1997年Morii等[29]通過控制大鼠飲食發(fā)現(xiàn),低蛋白質(zhì)飲食可影響大鼠的骨密度,促使大鼠骨丟失。因此,臨床可通過測(cè)定血清白蛋白水平預(yù)測(cè)老年OP情況,同時(shí)可通過外源性補(bǔ)充白蛋白來預(yù)防OP的發(fā)生。

2.1.2血清前白蛋白與老年OP的關(guān)系 血清前白蛋白是較為廣泛使用的營養(yǎng)指標(biāo),屬于肝臟合成蛋白,其分子量較小,是臨床較早體現(xiàn)機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)。既往研究發(fā)現(xiàn)低蛋白血癥與OP的關(guān)系是相互矛盾的,故臨床較少觀察血清白蛋白與OP之間的關(guān)系[30]。但在絕經(jīng)后女性中發(fā)現(xiàn),血清前白蛋白水平降低與OP風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),但血清前白蛋白與老年OP潛在的機(jī)制仍不明確[31]。前白蛋白與血清白蛋白具有一定的相似性,均屬于急性期反應(yīng)物,其水平高低與炎癥反應(yīng)存在關(guān)聯(lián)性,而臨床已證實(shí)炎癥與破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的平衡有關(guān),參與骨重建過程[32]。因此,血清前白蛋白可能通過炎癥細(xì)胞因子間接介導(dǎo)OP發(fā)生、發(fā)展。田甜等[33]指出血清前白蛋白可評(píng)估老年糖尿病患者的營養(yǎng)狀況,與病情程度有關(guān)。因持續(xù)高糖狀態(tài),機(jī)體內(nèi)許多蛋白質(zhì)成分可發(fā)生糖基化反應(yīng),生成糖基化終產(chǎn)物,而糖基化終產(chǎn)物積累與骨基質(zhì)中膠原蛋白交聯(lián)的增加可導(dǎo)致膠原纖維脆性升高和微損傷,導(dǎo)致骨的韌度退化;糖基化終產(chǎn)物也可通過氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和改變信號(hào)通路等方式影響骨細(xì)胞功能[34]。但是血清白蛋白與老年糖尿病患者OP的關(guān)系還需進(jìn)行具體證實(shí)。

2.1.3血清血紅蛋白與老年OP的關(guān)系 血紅蛋白是紅細(xì)胞的攜氧成分,若血清血紅蛋白缺乏則易導(dǎo)致貧血。血紅蛋白對(duì)骨骼肌的影響較為復(fù)雜,一方面貧血可導(dǎo)致氧供不足,而低氧環(huán)境可激活相關(guān)骨吸收促進(jìn)因子,增加破骨細(xì)胞活性,抑制成骨細(xì)胞功能,促使骨質(zhì)量降低,骨折風(fēng)險(xiǎn)增加;另一方面貧血可能導(dǎo)致骨基質(zhì)成分和結(jié)構(gòu)的改變,影響骨質(zhì)量和骨強(qiáng)度[35]。有研究顯示,老年OP合并肌少癥患者血清血紅蛋白水平明顯下降[36],也證實(shí)了上述機(jī)制。另有研究發(fā)現(xiàn),血紅蛋白對(duì)骨密度的影響可能與低氧血癥有關(guān),低動(dòng)脈血氧分壓下可導(dǎo)致骨密度下降,因缺氧可導(dǎo)致細(xì)胞線粒體氧化過程受阻,無氧糖酵解增加,促使ATP分泌異常,進(jìn)而導(dǎo)致膠原蛋白合成異常;同時(shí)可降低1a羥化酶活性,影響25羥維生素D合成,促使腸鈣吸收障礙,影響骨基質(zhì)成熟,進(jìn)而導(dǎo)致基質(zhì)分解,鈣鹽吸收[37]。也有研究發(fā)現(xiàn),性別可影響血清血紅蛋白與老年OP的關(guān)系,主要與性激素有關(guān)[38]。相關(guān)報(bào)道發(fā)現(xiàn)貧血和睪酮之間存在一定的聯(lián)系,通過外源性補(bǔ)充雄性激素可提高機(jī)體血紅蛋白含量,同時(shí)可增加骨密度,這可能與睪酮具有促進(jìn)骨細(xì)胞的功能和鈣代謝的作用有關(guān)[39-40]。但血紅蛋白對(duì)骨骼肌的影響較為復(fù)雜,雖然低血紅蛋白可導(dǎo)致骨量丟失,但一項(xiàng)2003年的研究發(fā)現(xiàn)[41],臺(tái)灣體檢人群絕經(jīng)后女性骨密度與血紅蛋白水平無相關(guān)性,具體的機(jī)制還不明確,這一研究結(jié)果提示了血紅蛋白預(yù)測(cè)老年患者OP時(shí)需關(guān)注性別差異。

2.1.4血清鐵蛋白與老年OP的關(guān)系 血清鐵蛋白是一種血液中的鐵貯存蛋白,它與體內(nèi)的鐵儲(chǔ)備緊密相關(guān),血清鐵蛋白水平改變可能與多種疾病和情況相關(guān),包括貧血、慢性炎癥、感染、營養(yǎng)不良等,是較為簡便的反映鐵儲(chǔ)備的指標(biāo),可體現(xiàn)機(jī)體鐵負(fù)荷情況[42]。鐵在骨骼中的有害作用主要與鐵過量有關(guān),破骨細(xì)胞需要適量的鐵來保持活性及正常的功能表達(dá)(包括骨酶激活、吸附及溶解骨組織等),鐵缺乏可能導(dǎo)致破骨細(xì)胞功能受損,進(jìn)而影響骨骼代謝和骨質(zhì)吸收;同樣鐵過載可導(dǎo)致骨基質(zhì)蛋白質(zhì)的改變,影響骨組織的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性[43]。因此,血清鐵蛋白水平異?？烧T發(fā)OP。有研究發(fā)現(xiàn),鐵代謝異常是OP的重要因素,異常的鐵代謝可能導(dǎo)致鐵過載,抑制成骨細(xì)胞的分化成熟、成骨細(xì)胞的骨形成功能[44]。姜麗燕等[45]發(fā)現(xiàn),血清鐵蛋白與氧化應(yīng)激反應(yīng)之間存在一定的關(guān)聯(lián)性,而鐵蓄積導(dǎo)致氧自由基的生成和氧化應(yīng)激的增加,直接或間接破壞骨質(zhì),導(dǎo)致OP。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也指出,鐵過載可導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng),促使小鼠卵巢骨量減少,促使破骨細(xì)胞分化,同時(shí)可影響Runx2信號(hào)通路抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化[46]。由此可見,血清鐵蛋白可通過氧化應(yīng)激影響成骨細(xì)胞生物活性,進(jìn)而影響骨密度。另有研究指出,血清鐵蛋白是預(yù)測(cè)老年OP患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)[47]。綜上所知,血清鐵蛋白與老年OP密切相關(guān),可預(yù)測(cè)OP患者骨折風(fēng)險(xiǎn)。

2.2血清維生素與老年OP的關(guān)系

2.2.1血清25羥維生素D與老年OP的關(guān)系 維生素D是骨健康重要營養(yǎng)素,可促進(jìn)腸道內(nèi)鈣吸收,維持體內(nèi)鈣離子水平的平衡,而鈣是骨質(zhì)的主要成分,維生素D不足可能導(dǎo)致鈣吸收受阻并破壞骨質(zhì)平衡,增加老年跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。25羥維生素D是維生素D的主要儲(chǔ)存形式,通過測(cè)定血清25羥維生素D水平可提示維生素D的營養(yǎng)狀態(tài)是否健康[48]。有研究發(fā)現(xiàn),血清25羥維生素D是老年OP重要影響因子[49],其機(jī)制可能是：成骨細(xì)胞響應(yīng)許多外部和內(nèi)部刺激,包括維生素D,在受到刺激后,巨噬細(xì)胞集落刺激因子和膜結(jié)合受體激活劑會(huì)產(chǎn)生核因子κB配體,反過來,這兩種因子也是破骨細(xì)胞產(chǎn)生的重要因素。姚華龍等[50]通過電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定不同骨量患者的血清25羥維生素D水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)OP患者中血清25羥維生素D水平顯著下降,且與骨密度呈正相關(guān),進(jìn)一步證實(shí)了血清25羥維生素D水平在OP篩查中具有一定的價(jià)值。謝俊杰等[51]則證實(shí)了血清25羥維生素D預(yù)測(cè)老年女性髖部骨質(zhì)疏松骨折的曲線下面積為0.804。由此可見血清25羥維生素D與老年OP發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),可用于老年OP、OP合并骨折等篩查中。同時(shí)對(duì)臨床老年骨質(zhì)疏松股骨頸骨折患者給予髖關(guān)節(jié)置換輔助維生素D治療,具有良好的遠(yuǎn)期療效,能明顯提高骨密度[52]。由此可見,血清25羥維生素D也是臨床治療老年OP重要靶點(diǎn)。

2.2.2其他血清維生素與老年OP的關(guān)系 目前血清維生素在老年OP中的研究主要集中在血清25羥維生素D上,但其他血清維生素在OP中也發(fā)揮重要的作用。何琦非等[53]檢測(cè)血清維生素A、B1、B2、B3、B5、B6、B9、E、K1以及25-羥基維生素D,結(jié)果發(fā)現(xiàn),血清維生素A、B1、B3、B5、B6、B9、E、K1、25-羥基維生素D水平的降低會(huì)增加髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn),這一結(jié)果提示了其他血清維生素指標(biāo)與骨丟失存在關(guān)聯(lián)性。彭科軍等[14]則直接證實(shí)了老年OP患者骨代謝指標(biāo)與血清維生素K水平存在關(guān)聯(lián)性,血清維生素K可作為評(píng)估和治療老年OP的依據(jù)。這些研究可能有助于更全面地理解維生素對(duì)于老年OP預(yù)防和管理的重要性,并提供更具體的指導(dǎo)措施。但除了血清維生素D,其他血清維生素(如維生素A、B、E等)與骨健康之間的關(guān)系方面研究仍較少,臨床可針對(duì)此方面進(jìn)行深入分析,為臨床預(yù)防老年OP提供更多靶點(diǎn)。

2.3血清微量元素與老年OP的關(guān)系 骨骼的正常代謝需要多種微量元素的參與,微量元素在OP發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。血清鈣磷與OP癥的關(guān)系也得到臨床廣泛性認(rèn)可,因血鈣磷水平與機(jī)體骨代謝狀況密切相關(guān)[54]。有研究發(fā)現(xiàn),血清鎂與OP發(fā)生機(jī)制密切相關(guān),低鎂血癥可上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶增加一氧化氮的釋放,抑制成骨細(xì)胞的合成并增加破骨細(xì)胞的數(shù)量[55]。一項(xiàng)2000年的研究觀察血清錳、鋅、鎂、鋁、銅、鈷、鈣、磷在老年OP患者中的情況,結(jié)果顯示老年OP患者骨密度與血清鋁水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.438),與血清錳、鋅水平呈正相關(guān)(r=0.445、0.372),與其他元素?zé)o相關(guān)性[56]。該研究結(jié)果提示了錳、鋅的缺乏也可能是老年OP發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)間接因素,同時(shí)老年OP患者要注意鋁鹽的攝入。臨床通過中藥湯劑治療OP大鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠的血清鋅、鐵均有不同程度的變化,而血清鎂則無變化,可見中藥湯劑在OP中的治療作用可能與調(diào)節(jié)血清微量元素水平有關(guān)[57]。但血清微量元素與老年OP的直接研究較少,且各結(jié)果存在一定的差異性,故需深入分析。鑒于血清營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)測(cè)定較為簡單,臨床可通過動(dòng)態(tài)觀察血清營養(yǎng)指標(biāo)的變化來篩查老年OP情況;同時(shí)可探索更多相關(guān)的血清營養(yǎng)指標(biāo),以此為老年OP防治提供更多靶點(diǎn)。

3 小結(jié)

老年OP的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,其中機(jī)體營養(yǎng)狀況與OP存在相關(guān)性,血清營養(yǎng)指標(biāo)可通過多種機(jī)制影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的平衡,進(jìn)而影響骨密度。營養(yǎng)指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)老年OP、骨折等風(fēng)險(xiǎn)具有一定的價(jià)值,有助于進(jìn)一步分析OP的發(fā)病機(jī)制,為臨床防治老年OP提供參考依據(jù)。但目前關(guān)于血清營養(yǎng)指標(biāo)與老年OP的關(guān)系認(rèn)識(shí)不全面,二者之間具體聯(lián)系尚需深入分析,以期能為OP相關(guān)疾病提供一些新的防治思路,未來可設(shè)計(jì)更多更為完善的試驗(yàn)來驗(yàn)證補(bǔ)充不同營養(yǎng)能否在老年OP中真正獲益。