韋東勝,陳劍琳,蔡鐳捷,董 雯

(莆田學(xué)院,藥學(xué)與醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系,醫(yī)學(xué)微生態(tài)學(xué)福建省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,福建 莆田 351100)

COVID-19是由一種名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2,SARS-CoV-2)的高傳染性核糖核酸病毒引起的。自2019年12月始,COVID-19疫情逐漸在全球大范圍流行,感染人數(shù)已達(dá)數(shù)億,死亡人數(shù)已達(dá)數(shù)百萬(wàn),且感染與死亡人數(shù)還在不斷增長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn),營(yíng)養(yǎng)與COVID-19發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系,個(gè)體營(yíng)養(yǎng)狀況可能決定其感染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)和臨床結(jié)局[1]。Se是一種人體必需的微量營(yíng)養(yǎng)元素,是目前公認(rèn)的具有抗病毒作用的微量元素,該元素的缺乏使RNA病毒感染的易感性和嚴(yán)重性增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn),Se攝入不足、含量低是感染SARS-CoV-2的危險(xiǎn)因素之一[2]。由此可見(jiàn),Se可能與COVID-19存在相關(guān)性,在疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定作用,以下就Se與COVID-19的相關(guān)性及防治可行性研究進(jìn)展作以綜述。

1 COVID-19概述

COVID-19是SARS-CoV-2所致的一種急性呼吸道傳染病,也是一種全身性疾病,且患者臨床癥狀和體征各有不同,從無(wú)癥狀或僅有咳嗽、喉部疼痛、發(fā)燒等輕微癥狀到呼吸困難或衰竭、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)等嚴(yán)重肺部癥狀,還可出現(xiàn)多種肺外組織和器官損傷,如眼部及皮膚并發(fā)癥、肝損傷、出凝血功能障礙、心肌病變、心律失常、急性腎損傷、胃腸道癥狀、神經(jīng)病變(如嗅覺(jué)缺失、失聰和意識(shí)模糊)多器官功能障礙等多種嚴(yán)重臨床表現(xiàn),更甚者出現(xiàn)休克及死亡[3]。這提示COVID-19發(fā)生發(fā)展可能經(jīng)歷五個(gè)階段:大量病毒感染、免疫系統(tǒng)抑制、細(xì)胞因子風(fēng)暴、多器官損傷及后期的肺纖維化樣改變,嚴(yán)重者常導(dǎo)致死亡。

SARS-CoV-2通過(guò)其刺突蛋白(spike protein,S蛋白)與宿主呼吸道細(xì)胞表面受體—血管緊張素轉(zhuǎn)換酶II(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)結(jié)合,進(jìn)入細(xì)胞并利用宿主細(xì)胞實(shí)現(xiàn)自我復(fù)制擴(kuò)散,這必然導(dǎo)致細(xì)胞損傷及死亡,進(jìn)而引起組織損傷及功能障礙。研究已發(fā)現(xiàn),ACE2還存在于心臟、血管、腎臟、肝臟、胃腸道等組織細(xì)胞表面,SARS-CoV-2同樣通過(guò)ACE2介導(dǎo)對(duì)這些器官進(jìn)行感染,這也是COVID-19出現(xiàn)肺外多器官損傷的原因之一[4]。

SARS-CoV-2感染后,對(duì)宿主發(fā)生攻擊,導(dǎo)致宿主免疫系統(tǒng)紊亂,引起體液中多種細(xì)胞因子迅速大量產(chǎn)生,如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、干擾素β(IFN-β)、干擾素γ(IFN-γ)、巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等,誘發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”,進(jìn)而出現(xiàn)高度侵襲性炎癥反應(yīng),對(duì)宿主多個(gè)器官進(jìn)行免疫攻擊。研究表明,炎癥反應(yīng)會(huì)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,血小板活化,凝血與纖溶系統(tǒng)紊亂,血液處于高凝狀態(tài),增加血栓風(fēng)險(xiǎn),易出現(xiàn)大血管凝塊、動(dòng)脈深靜脈血栓、肺栓塞和微血管血栓,加劇多器官損害[5]。此外,SARS-CoV-2感染后,將改變細(xì)胞的抗氧化防御系統(tǒng),導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)氧化應(yīng)激,產(chǎn)生大量以活性氧(reactive oxygen species,ROS)為主的自由基,使已被感染的細(xì)胞進(jìn)一步損傷[6]。研究發(fā)現(xiàn),自由基在肺部過(guò)量產(chǎn)生,氧化應(yīng)激致使肺部出現(xiàn)毛玻璃樣變,即肺纖維化樣改變,最后惡化為ARDS,甚至危及生命[7]。

COVID-19具有超強(qiáng)傳染性,但其群體易感性和感染后果受年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀況、飲食方式、遺傳因素、腸道和肺部微生物區(qū)系的變異以及環(huán)境因素所影響,其中,個(gè)體的Se營(yíng)養(yǎng)狀況備受關(guān)注。新近,Moghaddam團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),德國(guó)44.4%的COVID-19患者血清Se水平極低,65%的死亡患者處于缺Se狀態(tài),且患者血清Se水平與其預(yù)后高度相關(guān),預(yù)后效果較好的患者的血清Se水平明顯高于死亡患者[8];Im團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),對(duì)韓國(guó)COVID-19住院患者進(jìn)行檢測(cè),42%有Se缺乏癥[9];Majeed團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),印度南部COVID-19感染患者的血清Se水平(69.2±8.7) ng/mL明顯低于健康的人(79.1±10.9) ng/mL[10];Margaret Rayma團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),我國(guó)富Se城市(恩施、十堰和向陽(yáng))的COVID-19發(fā)病率比貧Se城市(隨州和孝感)低十倍以上,且頭發(fā)中Se水平與COVID-19的治愈率存在顯著的正相關(guān),即發(fā)Se水平越低,COVID-19治愈率越低[11]。由此推測(cè),Se缺乏癥與COVID-19的死亡率有關(guān),充足的Se對(duì)SARS-CoV-2感染具有保護(hù)作用,對(duì)于疾病的防治有重要意義。

2 Se對(duì)COVID-19的防治可行性分析

Se是瑞典化學(xué)家Jons Jakob Berzelius于1817年發(fā)現(xiàn)的一種半金屬元素,具有非金屬和金屬的化學(xué)和物理特性,在機(jī)體中是多種重要酶和蛋白質(zhì)的組成部分,被認(rèn)為是人體必需的微量營(yíng)養(yǎng)元素。在人體中,Se主要以特殊氨基酸—硒代半胱氨酸的形式參與構(gòu)成至少25種含Se蛋白,即硒蛋白。主要的硒蛋白,如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase,GPx)和硫氧還蛋白還原酶((thioredoxin reductase,TrxR),最初僅被作為抗氧化劑,后來(lái)發(fā)現(xiàn)還具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)等復(fù)雜功能[12]。Se對(duì)RNA病毒性感染疾病的防治作用最初是在克山病的研究中發(fā)現(xiàn),可通過(guò)增強(qiáng)免疫力、減少氧化應(yīng)激、預(yù)防病毒感染和支持危重疾病等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[13]。Se的抗病毒效果在其他RNA病毒防治中是得到臨床證實(shí)的,研究發(fā)現(xiàn)Se與COVID-19發(fā)生發(fā)展存在聯(lián)系[14]。因此,Se具有防治SARS-CoV-2感染的潛在價(jià)值,評(píng)估Se對(duì)COVID-19防治的可能機(jī)制是非常有意義的。

2.1 抑制病毒復(fù)制及感染力病毒要感染宿主細(xì)胞,需要依賴合適的受體來(lái)入侵細(xì)胞。其中,SARS-CoV-2是由ACE2受體介導(dǎo),通過(guò)內(nèi)吞方式進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi),并由此發(fā)生病毒復(fù)制。對(duì)甲型流感病毒、柯薩奇病毒等常見(jiàn)呼吸道感染病毒的研究發(fā)現(xiàn),Se可改變病毒與受體的結(jié)合親和力,降低感染率[14]。例如納米Se可抑制神經(jīng)氨酸酶活性,阻斷H1N1病毒吸附細(xì)胞作用,抑制病毒與宿主細(xì)胞的結(jié)合,減少病毒侵入呼吸道上皮細(xì)胞,而且Se還可減少ACE2的表達(dá)來(lái)降低SARS-CoV-2與細(xì)胞的親和力,從而減低其感染力[14]。Se還可能參與修復(fù)并維持呼吸上皮屏障的結(jié)構(gòu)完整性,減少侵入宿主細(xì)胞的病毒量。此外,病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制和突變的程度也與Se水平相關(guān),Se的缺乏會(huì)加速病毒復(fù)制,明顯提高病毒基因組突變率,導(dǎo)致毒性更強(qiáng)的表型出現(xiàn),適當(dāng)補(bǔ)充Se可抑制病毒復(fù)制,減弱突變和降低毒性[15]。因此,Se對(duì)SARS-CoV-2復(fù)制、突變和感染力方面有重要影響。

2.2 抗氧化COVID-19的特征之一是SARS-CoV-2導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)過(guò)度氧化應(yīng)激反應(yīng)。大量自由基在肺部生成,如ROS、過(guò)氧化氫,導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化體系崩潰,即自由基的產(chǎn)生與組織抗氧化能力之間失去平衡,繼而使包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體在內(nèi)的多種細(xì)胞器結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)異常,細(xì)胞和組織損傷,最終導(dǎo)致肺部疾病發(fā)生發(fā)展[6,16]。硒蛋白具有很強(qiáng)的抗氧化作用,可有效維持組織的氧化還原平衡,并保護(hù)細(xì)胞成分免受氧化應(yīng)激的損傷,以維持正常結(jié)構(gòu)和功能。其中,GPx在ROS代謝及其損傷保護(hù)中具有重要的作用,TrxR在氧化還原動(dòng)態(tài)平衡和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要作用[12];還有一系列內(nèi)質(zhì)網(wǎng)硒蛋白(如硒蛋白F、K、M、N和S)在促進(jìn)蛋白質(zhì)正常折疊、調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和保護(hù)氧化應(yīng)激中發(fā)揮作用[17]。在機(jī)體Se水平較低時(shí),血液和組織器官的氧化應(yīng)激水平增加。研究還發(fā)現(xiàn),對(duì)ARDS患者補(bǔ)充Se,特別是亞硒酸鈉,可提高GPX和TrxR的表達(dá)與活性,這對(duì)恢復(fù)肺部的抗氧化能力及改善呼吸非常重要[18]。因此,通過(guò)膳食補(bǔ)充Se,增加細(xì)胞硒蛋白生物合成及其活性,發(fā)揮其抗氧化作用,降低機(jī)體氧化應(yīng)激,對(duì)預(yù)防SARS-CoV-2感染或減輕COVID-19癥狀具有積極意義。

2.3 免疫調(diào)節(jié)SARS-CoV-2感染引起的免疫反應(yīng)有兩個(gè)階段:初始階段,需要特定的適應(yīng)性免疫反應(yīng)來(lái)消除病毒,以阻止疾病發(fā)展;第二個(gè)階段,以重度肺損傷(如ARDS)為特征,在此階段抑制炎癥可能是有益的[19]。研究發(fā)現(xiàn),機(jī)體內(nèi)Se缺乏的程度與炎癥因子的水平呈現(xiàn)正相關(guān),而Se水平在一定范圍內(nèi)升高可減低炎癥水平[20]。Se具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)是免疫和炎癥反應(yīng)的核心調(diào)節(jié)因子,同時(shí)作為促炎因子引發(fā)COVID-19的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”[21]。Se是NF-κB抑制劑,可抑制NF-κB通路,減輕炎癥和免疫反應(yīng)[20]。通過(guò)對(duì)ARDS患者補(bǔ)充亞硒酸鈉治療后發(fā)現(xiàn),NF-kB通路被抑制,免疫力提高,減弱潛在的致命“細(xì)胞因子風(fēng)暴”,使肺部炎癥和病變減輕。

Se對(duì)抗體的產(chǎn)生起著重要的作用。硒蛋白缺乏可導(dǎo)致小鼠T細(xì)胞的成熟、激活和免疫功能受損[22]。此外,小鼠在硒蛋白缺乏時(shí),其T細(xì)胞在相應(yīng)T細(xì)胞受體刺激下增殖明顯減少,T細(xì)胞依賴性抗體反應(yīng)受損,且血清中免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)、IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3等抗體水平均低于對(duì)照組,適當(dāng)補(bǔ)Se,有利于維持T細(xì)胞成熟和功能,包括T細(xì)胞依賴的抗體產(chǎn)生[22]。

研究還發(fā)現(xiàn),Se是吞噬細(xì)胞(巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)活動(dòng)所必需的。吞噬細(xì)胞對(duì)病原體有吞噬和殺滅作用,可清除入侵的病毒[14]。在缺Se期間,并不是所有的組織都能同等地獲得低Se儲(chǔ)備,免疫細(xì)胞是最先面臨快速衰退的組織之一,且在缺乏Se的條件下,細(xì)胞吞噬和消除入侵病毒的能力下降,會(huì)增加感染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)[23]。補(bǔ)充Se可使巨噬細(xì)胞活化,增強(qiáng)其吞噬能力和殺菌能力。

因此,通過(guò)膳食補(bǔ)充Se,可改善機(jī)體免疫反應(yīng)并維持正常的炎癥反應(yīng),產(chǎn)生保護(hù)作用,從而降低細(xì)胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)減輕COVID-19的病程具有積極意義。

2.4 改善凝血功能血液凝固可能會(huì)增加COVID-19的死亡率,在危重患者經(jīng)?？梢?jiàn)靜脈血栓栓塞,包括深靜脈血栓和肺栓塞[24]。COVID-19患者的血漿Se水平與最小血小板計(jì)數(shù)、最小血漿抗凝血酶活性和蛋白C活性呈正相關(guān)。Se缺乏增加了大鼠血漿血栓烷A2(thromboxane A2,TXA2)濃度,導(dǎo)致血管收縮和血液凝固。研究發(fā)現(xiàn),Se,特別是作為亞硒酸鹽,可通過(guò)減少TXA2的生成而具有抗聚集作用[5,25]。此外,Se還具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗血小板聚集功能。亞硒酸鈉有相當(dāng)大的潛力可以減少由SARS-CoV-2誘導(dǎo)的內(nèi)皮炎和全身性血液凝塊引起的損傷。無(wú)論在COVID-19的哪個(gè)階段,具有抗血栓特性的亞硒酸鈉作為一種輔助治療在治療內(nèi)皮炎、凝血障礙和微血栓形成方面可能具有一些益處。

3 Se防治COVID-19的應(yīng)用前景

目前,雖然通過(guò)接種疫苗可以預(yù)防COVID-19,但由于疫苗對(duì)人體的保護(hù)力不同,且并不是每一個(gè)人都適宜接種疫苗,另外,SARS-CoV-2不斷變異形成新突變株,人們?nèi)匀幻媾R感染SARS-CoV-2發(fā)生COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)。在中國(guó)、德國(guó)、韓國(guó)和印度南部的四個(gè)患者群體中,Se狀態(tài)或攝入量與COVID-19結(jié)果(包括死亡率和恢復(fù)率)相關(guān)[8-12]。在COVID-19臨床治療中應(yīng)考慮患者Se的狀況。有效補(bǔ)充Se可降低COVID-19過(guò)程中的組織損傷,促進(jìn)COVID-19往較好的方向轉(zhuǎn)歸,尤其適用老年人及肥胖患者,降低其產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥及不良愈后的風(fēng)險(xiǎn)。亞硒酸鈉價(jià)廉物美,具有抗SARS-CoV-2作用,在臨床上已獲得較佳療效,但是Se的利弊關(guān)系僅有微量的差異[14]。依布硒啉(Ebselen),一種化學(xué)合成的有機(jī)硒化合物,也是GPX模擬物,具有抗氧化性能,以及抗炎、抗菌和抗病毒性能,被認(rèn)為是最有效的COVID-19蛋白酶抑制劑之一,可以安全地用于人體,是潛在的COVID-19治療藥物[25]。適當(dāng)補(bǔ)Se不僅在缺Se人群中很重要,而且對(duì)Se水平正常的未感染者增加抗氧化損傷和免疫調(diào)節(jié)能力方面也有一定效果,對(duì)病毒感染的有害影響提供保護(hù)作用。當(dāng)然,需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估Se對(duì)COVID-19的防治作用。

4 小結(jié)

COVID-19是由SARS-CoV-2引起,致病機(jī)制復(fù)雜,臨床癥狀較為廣泛,目前缺乏特效藥治療,嚴(yán)重危害人類健康,且對(duì)全球安全和經(jīng)濟(jì)造成重大影響。Se是大部分生命體氧化還原生物學(xué)中必不可少的微量元素,Se可通過(guò)抑制病毒復(fù)制及感染力、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善免疫調(diào)節(jié)和凝血功能等分子機(jī)制干預(yù)COVID-19的致病作用。在COVID-19的臨床治療中,特別是在土壤Se缺乏的地區(qū),應(yīng)充分考慮患者Se的狀況,合理補(bǔ)充Se可作為COVID-19的輔助治療。且隨著一些國(guó)家進(jìn)入后疫情時(shí)代,疾病預(yù)防會(huì)進(jìn)入常態(tài)化,實(shí)施預(yù)防性Se補(bǔ)充,特別是在老年人和兒童中,是一種健全、安全和可行的戰(zhàn)略。Se在COVID-19疾病譜中的多效性可能成為人類健康的重要研究課題。