王真 陳立偉

據(jù)統(tǒng)計,食管癌的發(fā)病人數(shù)居世界惡性腫瘤第7位,死亡人數(shù)居第6位[1]。我國是食管癌的高發(fā)地區(qū),新增病例和死亡病例均占世界范圍的50%以上[2]。病理類型主要分為鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)和腺癌(EAC),我國以ESCC居多,這可能與我國高發(fā)地區(qū)的飲食結(jié)構(gòu)和習(xí)慣有關(guān)[3]。對于早期發(fā)現(xiàn)的患者,應(yīng)首選手術(shù)切除,但我國食管癌早期篩查率低,大多數(shù)患者就診時已經(jīng)處于晚期,失去了手術(shù)的指征。晚期食管化療多是首選方案,包括5-氟尿嘧啶(5-Fu)、紫杉醇、多西他賽及順鉑或奧沙利鉑為主,或者采用聯(lián)合用藥,但食管癌對化療的敏感性不高,所以患者較早出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[4]。免疫檢查點抑制劑(ICIs)治療晚期食管癌其安全性和有效性得到了驗證,臨床也多聯(lián)合其他抗腫瘤手段治療晚期食管癌,很多藥物在國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)獲批了食管癌一線治療適應(yīng)癥。

1 ICIs治療晚期食管癌

ICIs是靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)/程序性死亡配體-1(PD-L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)的單克隆抗體[5]。CTLA-4和PD-1的受體主要在T細(xì)胞上表達,而PD-L1在包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的許多細(xì)胞亞型中均有表達。T細(xì)胞在針對癌癥的免疫防御機制中發(fā)揮重要作用。PD-1/PD-L1抑制劑主要通過阻斷PD-1與其配體PD-L1的結(jié)合,使得被抑制的T細(xì)胞得以重新激活,局部腫瘤特異性免疫反應(yīng)增強,從而達到長期控制腫瘤發(fā)展的目的[6]。

1.1 PD-1/PD-L1抑制劑

1.1.1 一線治療:NCT02971956是一項研究帕博利珠單抗(pembrolizumab)單藥治療晚期、化療難治性EC的Ⅱ期臨床試驗,結(jié)果顯示,總體緩解率(ORR)為8%(4/49),中位總生存期(OS)為5.8個月;研究得出,pembrolizumab單藥治療晚期EC有一定的療效但有限,可能會對早期EC患者表現(xiàn)更大的潛在療效[7]。目前,筆者發(fā)現(xiàn)針對PD-1/PD-L1抑制劑單藥一線治療晚期ESCC的研究很少,其有效性和安全性尚缺乏可靠的證據(jù)及有效的試驗數(shù)據(jù),需要進一步驗證。

1.1.2 二線治療:KEYNOTE-181研究結(jié)果顯示,在ESCC患者中,與化療組相比,pembrolizumab組的OS明顯延長(8.2 vs.7.1個月),并且研究發(fā)現(xiàn),在PD-L1陽性表達分?jǐn)?shù)(CPS)≥10的患者中,ESCC觀察到的獲益最大;同時,與化療相比,pembrolizumab組治療相關(guān)不良事件(TRAE)發(fā)生率更低(18.2%vs.40.9%)[8]。因此,研究得出,pembrolizumab組患者對比化療組有更高的生存獲益及更低的不良反應(yīng)發(fā)生率。根據(jù)這些結(jié)果,美國食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了pembrolizumab用于PD-L1 CPS≥10的轉(zhuǎn)移性或局部晚期ESCC患者的二線治療[9]。

ORIENT-2比較信迪利單抗(Sintilimab)與化療(紫杉醇/伊立替康)作為晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC二線治療的療效和安全性,結(jié)果顯示,與化療相比,sintilimab可顯著延長患者的中位OS(7.2 vs.6.2個月),同時,sintilimab組的TRAE發(fā)生率較化療組更低(20.2% vs.39.1%);表明對于中國晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者而言,與二線化療方案相比,sintilimab單藥治療可顯著延長患者的生存期且具有良好的安全性[10]。

ESCORT是一項在中國43家醫(yī)院進行的隨機、開放標(biāo)簽、Ⅲ期臨床試驗,納入標(biāo)準(zhǔn)是既往接受一線化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC,旨在評估卡瑞利珠單抗(camrelizumab)對比化療(多西他賽/伊立替康)在晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC的有效性及安全性,試驗數(shù)據(jù)顯示,與化療相比,使用camrelizumab組患者的中位OS顯著延長(8.3 vs.6.2個月),死亡風(fēng)險降低了近30%,其中在PD-L1基線水平≥1的患者中,中位OS為9.2 vs.6.3個月,這表明無論PD-L1表達如何,Camrelizumab相比化療都為患者帶來顯著的生存獲益;同時,Camrelizumab組TRAE發(fā)生率更低,具有可控的安全性[11]。2020年6月19日,NMPA批準(zhǔn)卡瑞麗珠單抗晚期食管癌二線治療適應(yīng)癥。

RATIONALE-302針對的是一線治療后進展的晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者,目的是評估替雷利珠單抗(tislelizumab)與化療相比對晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者二線治療的有效性及安全性;研究得出,與對照組相比,tislelizumab組有更長的中位OS(8.6 vs.6.3個月),死亡風(fēng)險降低了30%。同時,PD-L1 TAP≥10%患者使用tislelizumab也表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)上顯著生存獲益(中位OS為10.3 vs.6.8個月),但研究者分析,PD-L1表達如何對治療效果并沒有顯著影響;總體而言,tislelizumab的安全性也優(yōu)于化療組(TRAE為73.3%vs.93.8%)[12]。2022年4月13日NMPA批準(zhǔn)了替雷利珠單抗晚期ESCC的二線治療適應(yīng)癥。

ATTRACTION-3旨在對比納武利尤單抗(nivolumab)與化療(多西他賽/紫杉醇)對既往化療難治或不耐受的晚期ESCC患者的有效性和安全性;結(jié)果顯示,nivolumab組比化療組的中位OS明顯延長(10.9 vs.8.4個月),死亡風(fēng)險降低了23%,且與化療相比,nivolumab組出現(xiàn)的TRAE更低(18% vs.63%);表明nivolumab與既往的化療相比對晚期ESCC可能代表一種新的二線治療方案[13]。

1.1.3 三線治療:KEYNOTE-028是一項全球、多中心、多隊列的ⅠB期臨床研究,目的是評估pembrolizumab對前期已接受過治療且PD-L1表達陽性的晚期EC患者的有效性及安全性,試驗共納入23例患者;結(jié)果顯示,所有患者總體反應(yīng)率(ORR)為30%,中位緩解持續(xù)時間(DoR)為15個月,中位無進展生存時間(PFS)為1.8個月,這項研究表明,pembrolizumab三線治療晚期EC具有良好的抗腫瘤活性及可控的毒性[14]。KEYNOTE-180試驗繼續(xù)評估pembrolizumab在經(jīng)過2線或3線全身治療后進展或轉(zhuǎn)移的晚期EC中的療效及安全性;研究的主要終點是ORR;結(jié)果顯示,所有患者的ORR為9.9%,其中ESCC患者為14.3%;中位OS為5.8個月,中位PFS為2.0個月;該項研究表明,pembrolizumab為接受過多種治療方案的晚期或轉(zhuǎn)移性EC患者提供了持久的抗腫瘤活性和可控的安全性,可以考慮作為ESCC的三線治療方案[15]。

ATTRACTION-01是一項在日本開展的單臂、多中心的Ⅱ期研究,納入標(biāo)準(zhǔn)是對化療耐藥或不耐受的晚期難治性EC患者,目的是評估nivolumab對這部分患者的療效,共64例患者接受評估;結(jié)果顯示,64例患者中11例(17%)有集中評估的客觀反應(yīng),27例(42%)患者疾病得到控制,中位OS為10.8個月,表明nivolumab具有良好的抗腫瘤活性;該研究得出,nivolumab對日本晚期EC患者可作為潛在的治療藥物[15,16]。

1.2 CTLA-4抑制劑 CTLA-4屬于免疫球蛋白超家族的一員。它與T細(xì)胞表面共刺激蛋白CD28相似,CD28可參與T細(xì)胞的活化、增殖和遷移,而CTLA-4主要起到免疫抑制作用[17]。CTLA-4可與CD28競爭結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞表面配體CD80(B7-1)和CD86(B7-2),且它的結(jié)合能力比CD28強,所以它通過與配體B7結(jié)合來降低T細(xì)胞分化,從而抑制細(xì)胞和體液免疫系統(tǒng)。同時,它可以增強細(xì)胞毒性T細(xì)胞的免疫抑制作用,促進腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸和阻斷免疫系統(tǒng)的激活。CTLA-4抑制劑可阻斷CTLA-4與配體B7結(jié)合而促進T細(xì)胞活化增殖,發(fā)揮抗腫瘤作用。目前針對晚期EC的治療,CTLA-4抑制劑多與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合使用以增加療效。

CheckMate648試驗結(jié)果顯示,在PD-L1陽性表達≥1%的患者中,相較于化療,nivolumab聯(lián)合伊匹木單抗(ipilimumab)顯著延長了患者中位OS(13.7 vs.9.1個月),死亡風(fēng)險降低36%,在總體人群中,nivolumab聯(lián)合ipilimumab對比化療中位OS延長了2個月(12.7 vs.10.7個月),死亡風(fēng)險降低了22%,且安全性在可控范圍內(nèi);因此,試驗得出,與單純化療相比,雙免聯(lián)合方案一線治療晚期ESCC在總生存期上有更顯著的獲益和可靠的安全性[18]。

RAMONA是一項在德國開展的多中心、開放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床試驗,旨在與以往的標(biāo)準(zhǔn)化療比較,nivolumab聯(lián)合ipilimumab在晚期ESCC中的療效與安全性,研究的主要目標(biāo)是OS,次要目標(biāo)是評估患者的耐受性、PFS及安全性,目前試驗仍在進行中,具體結(jié)果等待公布[19]。

2 ICIs聯(lián)合其他手段治療ESCC

目前針對晚期ESCC患者,較少使用單藥ICIs,多以其他抗腫瘤手段相結(jié)合,例如放療、化療、同步放化療或者靶向治療以增強抗腫瘤反應(yīng)。

2.1 ICIs聯(lián)合放療 Zhang等[20]進行了一項放療聯(lián)合camrelizumab作為局部晚期ESCC一線治療的Ib期研究,結(jié)果顯示,聯(lián)合治療后患者的中位OS和PFS時間分別為16.7個月和11.7個月,并且他們觀察到,與單獨放療相比,聯(lián)合治療并沒有增加放療相關(guān)毒性,且免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)大多為1～2級。由此他們得出結(jié)論,放療聯(lián)合camrelizumab一線治療局部晚期ESCC具有可控的毒性和顯著的抗腫瘤效應(yīng)。

KEYNOTE-975是一項雙盲、隨機對照的Ⅲ期臨床試驗,研究評估了根治性放化療聯(lián)合pembrolizumab與安慰劑加根治性放化療作為局部晚期、不可切除的食管/胃食管交界癌患者的一線治療的安全性及臨床療效。試驗共納入大約600例患者,研究主要終點是所有患者、ESCC患者且PD-L1 CPS≥10患者的OS和無事件生存期(EFS)。該試驗還在進行中,其結(jié)果的公布將有助于我們評估免疫聯(lián)合根治性放化療是否可以作為不可手術(shù)的晚期ESCC患者的一線治療方案[21]。

RATIONALE311是一項正在進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗,旨在比較tislelizumab聯(lián)合同步放化療(cCRT)與安慰劑聯(lián)合cCRT治療不可切除的局部晚期ESCC的療效與安全性,該研究的主要終點是PFS,目前尚在入組中[22]。

2.2 ICIs聯(lián)合化療 KEYNOTE-590是一項隨機、雙盲、Ⅲ期臨床試驗,顯示在ESCC患者中,pembrolizumab加化療組中位OS優(yōu)于對照組(6.3 vs.5.8個月),其中PD-L1 CPS≥10的患者中位OS達到了13.9個月,對照組僅為8.8個月;結(jié)論顯示,pembrolizumab加化療改善了既往未經(jīng)治療的晚期ESCC和PD-L1 CPS≥10患者的OS和PFS,且安全性可控;基于KEYNOTE-590試驗結(jié)果,pembrolizumab聯(lián)合化療已成為不可切除晚期或復(fù)發(fā)性ESCC一線治療的新選擇[23]。

CheckMate648是一項全球、開放的Ⅲ期臨床試驗,研究的主要終點是OS和PFS,結(jié)果顯示,在PD-L1陽性表達≥1%的患者中,nivolumab聯(lián)合化療的中位OS明顯高于單獨接受化療的患者(15.4 vs.9.1個月),死亡風(fēng)險降低了46%;同樣,在總體人群中,nivolumab聯(lián)合化療也顯著延長了中位OS(13.2 vs.10.7個月),且nivolumab聯(lián)合化療出現(xiàn)的安全性問題也在預(yù)期以內(nèi)[24]。

ESCORT-1st是在我國開展的一項評估camrelizumab聯(lián)合化療(紫杉醇+順鉑)治療晚期ESCC,研究結(jié)果得出,與安慰劑聯(lián)合化療相比,camrelizumab聯(lián)合化療顯著提高了患者OS(15.3 vs.12.0個月)和PFS(6.9 vs.5.6個月);但是,與對照組相比,camrelizumab聯(lián)合化療組TRAE發(fā)生率更高[25],這種現(xiàn)象主要歸因于camrelizumab致反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥的高發(fā)生率,大多數(shù)患者在停用camrelizumab可自行消退[26]。2021年12月10日卡瑞利珠單抗在NMPA獲批晚期食管癌一線治療適應(yīng)癥。

ORIENT-15是一項全球多中心、雙盲、隨機的Ⅲ期臨床研究,旨在評估Sintilimab聯(lián)合化療(順鉑+紫杉醇/順鉑+5-氟尿嘧啶)對比單純使用化療一線治療不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC,中期分析結(jié)果顯示,與對照組相比,所有患者的中位OS為16.7 vs.12.5個月;PD-L1 CPS≥10患者的中位OS為17.2 vs.13.6個月;所有患者的中位PFS為7.2 vs.5.7個月;PD-L1 CPS≥10患者的中位PFS為8.3 vs.6.4個月;所有患者的ORR為66% vs.55%,這些結(jié)果表明,Sintilimab聯(lián)合化療可為晚期ESCC患者帶來長期的總體生存獲益[27]。2022年6月20日信迪利單抗治療晚期食管癌在NMPA獲批了一線適應(yīng)癥。

JUPITER-06是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗,旨在比較特瑞普利單抗(toripalimab)聯(lián)合化療(紫杉醇+順鉑)與安慰劑加化療作為晚期ESCC患者一線治療的有效性和安全性。研究顯示,與對照組相比,toripalimab聯(lián)合化療使患者中位OS顯著延長(17.0 vs.11.0個月),死亡風(fēng)險降低42%;中位PFS為5.7 vs.5.5個月。根據(jù)研究者評估的結(jié)果,在ORR、DoR和疾病控制率(DCR)方面,toripalimab聯(lián)合化療表現(xiàn)也優(yōu)于對照組;同時,無論PD-L1表達水平如何,toripalimab聯(lián)合化療均有效,并且安全性是可控的[28,29]。2022年5月17日特瑞普利單抗治療晚期EC的一線適應(yīng)癥在NMPA獲批。

RATIONALE-306是由我國徐建明教授牽頭的一項隨機、開放性、全球多中心的Ⅲ期臨床研究,該研究評估了tislelizumab聯(lián)合化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者的有效性和安全性;研究的主要終點是意向治療(ITT)人群的OS。中期分析數(shù)據(jù)顯示,與安慰劑聯(lián)合化療相比,tislelizumab聯(lián)合化療使患者中位OS延長了6.7個月(17.3 vs.10.6個月),PD-L1陽性評分≥10%的患者中位OS延長了6.6個月(16.6 vs.10.0個月),PD-L1<10%的患者中位OS也顯著延長(16.7 vs.10.4個月),中位PFS延長了1.7個月(7.3 vs.5.6個月),ORR也得到了提高(63.5% vs.42.4%);總體而言,2組間常見的TRAE發(fā)生率相似(96.6%vs.96.3%),安全性良好[30]。

一項系統(tǒng)評價和Meta分析評估了PD-1抑制劑聯(lián)合化療對比單獨化療的安全性及有效性,研究納入5項Ⅲ期隨機對照試驗,共有3 163名患者,研究的主要終點是患者的OS、PFS、ORR及TRAE;結(jié)果顯示,與單純化療相比,化療中加入PD-1抑制劑得出更顯著的OS、PFS和ORR;其中,Toripalimab聯(lián)合化療取得了最佳的OS(HR:0.58,95%CI:0.43～0.78);sintilimab-化療和 camrelizumab-化療聯(lián)合組顯示最長的PFS(HR:0.56,95%CI:0.46～0.68);nivolumab聯(lián)合化療患者ORR結(jié)果最理想(RR:1.73,95%CI:1.40～2.14);在評估安全性方面,與單獨化療相比,聯(lián)合治療組的TRAE發(fā)生率也隨之增高但安全性在可控范圍內(nèi);與其他免疫聯(lián)合化療組相比,camrelizumab聯(lián)合化療和pembrolizumab聯(lián)合化療組>3級TRAE的發(fā)生率最低。亞組分析結(jié)果顯示,PD-L1 TPS≥10%患者對比PD-L1 TPS<10%患者OS有明顯優(yōu)勢(HR:0.57 vs 0.75),但PFS獲益與PD-L1 TPS表達水平?jīng)]有顯著性差異[31]。

通過以上臨床試驗及研究結(jié)果可以初步得出,在化療中加入ICIs藥物可以提高晚期食管癌治療的臨床療效,二者聯(lián)合具有協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。

2.3 ICIs聯(lián)合靶向 NCT03736863是一項在我國開展的多中心、開放標(biāo)簽、單臂的Ⅱ期研究,旨在評估camrelizumab聯(lián)合阿帕替尼作為晚期ESCC患者的二線治療;入組條件為一線化療后進展或不耐受化療的不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC患者,研究的主要終點為ORR,共有52名患者納入分析。結(jié)果顯示,有34.6%(18/52)的患者有確定的客觀反應(yīng),有23名患者(44%)發(fā)生了TRAE,但具有可控性。研究得出,camrelizumab聯(lián)合阿帕替尼有良好的抗腫瘤活性及可控的安全性,可以作為晚期ESCC的潛在二線治療方案[32]。

NCT03603756是一項研究camrelizumab聯(lián)合阿帕替尼聯(lián)合化療(紫杉醇/奈達鉑)一線治療晚期ESCC的Ⅱ期試驗,研究主要終點是客觀反應(yīng)率(ORR);30名患者接受評估,結(jié)果顯示,全部人數(shù)的ORR為80.0%(24/30),中位PFS為6.85個月,DCR為96.7%(29/30);但試驗過程有18名患者死亡,數(shù)據(jù)截止時的中位OS為19.43個月,24例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移性的患者中位PFS和OS分別為6.46和17.39個月;研究結(jié)論,camrelizumab聯(lián)合阿帕替尼聯(lián)合化療在晚期ESCC患者一線治療中表現(xiàn)出抗腫瘤活性及可控的安全性,但該實驗不良反應(yīng)發(fā)生率高且樣本量小,結(jié)果有待進一步驗證[33]。

3 ICIs相關(guān)預(yù)測生物標(biāo)志物

鑒于ICIs單藥在晚期ESCC的有效率較低,因此迫切需要一些預(yù)測性生物標(biāo)志物來確定可能對ICIs能夠產(chǎn)生明確反應(yīng)的患者人群。目前批準(zhǔn)在臨床使用的免疫治療生物標(biāo)志物包括PD-L1、腫瘤突變負(fù)荷(TMB)、錯配修復(fù)蛋白缺失突變(dMMR)和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)等[34]。

3.1 PD-L1表達 目前對于PD-L1的預(yù)測作用在ESCC中仍有爭議,在KEYNOTE-181研究中,PD-L1CPS≥10的患者中,ESCC觀察到的獲益是最大的。而RATIONALE-302研究顯示,PD-L1表達水平對ESCC患者治療效果并沒有顯著的影響。所以PD-L1是否可以作為有價值的預(yù)測EC免疫治療的生物標(biāo)志物仍有待進一步研究[8,12]。

3.2 TMB TMB是測序DNA的非同義體細(xì)胞基因突變(Mb)的數(shù)量,較高的TMB腫瘤可能會產(chǎn)生更多的新抗原,誘導(dǎo)特定的T細(xì)胞反應(yīng),并進一步增強抗腫瘤免疫力?；贙EYNOTE-158Ⅱ期研究結(jié)果,TMB獲FDA批準(zhǔn)用于治療任何不可切除或轉(zhuǎn)移性TMB-H(TMB≥10 mut/MB)成人或兒童實體瘤患者[35,36]。但另有試驗結(jié)果顯示,化療難治性ESCC患者接受了toripalimab,23.4%(11/47)高TMB(≥12個突變/Mb)患者在ORR或OS方面沒有顯著的優(yōu)勢[37],因此TMB在晚期ESCC患者中的預(yù)測價值存在爭議。

3.3 MMR/MSI MMR的表達缺失會導(dǎo)致DNA復(fù)制過程中錯配的積累,從而導(dǎo)致MSI的發(fā)生。對EC患者而言,除了MMR/MSI,其他生物標(biāo)志物沒有一個是高度敏感或特異性的[38]。2017年5月23日,Pembrolizumab獲批治療在先前治療中進展的dMMR/MSI-H的晚期實體瘤患者。其他具有預(yù)測作用的生物標(biāo)志物有EB病毒、DNA損傷反應(yīng)(DDR)、基因表達譜(GEP/GEC)、循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)等,但其在晚期ESCC中的價值還有待進一步研究[39]。

綜上所述,免疫療法逐漸成為晚期食管癌患者一種新的選擇,雖然ICIs單藥治療晚期ESCC療效有限,但在與其他治療手段結(jié)合,可作為晚期食管癌患者的一線治療選擇。