崔凱霞 ，李卓然 ，趙耀偉 ，郝志英 （1.山西醫(yī)科大學藥學院，太原 00001；.山西醫(yī)科大學汾陽學院眼視光系，山西 呂梁 000；.山西中醫(yī)藥大學中藥與食品工程學院，山西 晉中 00619；.山西省腫瘤醫(yī)院藥學部，太原 0001）

2018 年11 月14 日，中央全面深化改革委員會第五次會議審議通過了《國家組織藥品集中采購試點方案》；之后，《4+7 城市藥品集中采購文件》于上海陽光醫(yī)藥采購網(wǎng)正式發(fā)布。自此，我國正式開始實施藥品集中帶量采購（以下簡稱“集采”）。國家醫(yī)療保障局最新發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，截至2023年1月，國家組織開展了7批藥品集采，共294 種藥品被納入集采范圍，其中1 135 個中選品種平均降價超過50%；7批藥品集采、3批耗材集采，疊加地方聯(lián)盟集采，累計降低藥耗費用超4 000 億元[1]。但在國家組織集采的294 種藥品中，抗腫瘤藥只有24種，然而，由于患癌人數(shù)持續(xù)上升，抗腫瘤藥不斷創(chuàng)新且價格高昂，腫瘤患者的用藥負擔較重，有必要加強抗腫瘤藥的集采工作，以減輕群眾的醫(yī)藥負擔。

根據(jù)WHO國際癌癥研究機構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）近日發(fā)布的全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)，肺癌是惡性腫瘤死亡的主要原因[2]，其中非小細胞肺癌約占所有肺癌的80%以上[3]。據(jù)統(tǒng)計，我國部分地區(qū)非小細胞肺癌患者的平均住院費用為26 958.00元；其中，手術(shù)和非手術(shù)患者住院費用均以西藥費為主，分別占總費用的53.85%和72.75%[4]。7批國家集采累計納入的24 種抗腫瘤藥中，用于非小細胞肺癌的有6 種（占25.00%），居抗腫瘤藥首位。可見，研究非小細胞肺癌治療藥品使用量的變化對摸清抗腫瘤藥集采政策的實施效果及其對臨床藥品使用的影響具有一定意義。

間斷時間序列（interrupted time series，ITS）被認為是評估政策干預縱向效果的最優(yōu)準實驗研究設(shè)計，可準確反映政策的實施效果[5]。為分析集采政策對臨床抗腫瘤藥使用的影響，本研究收集了山西省某三級甲等腫瘤?？漆t(yī)院的3種非小細胞肺癌治療藥品（多西他賽、吉西他濱、培美曲塞二鈉）的使用數(shù)據(jù)，基于ITS模型開展了集采政策對上述藥品使用的干預效果研究，以期為促進抗腫瘤藥集采政策的完善和深化公立醫(yī)院的改革提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從山西省某三級甲等腫瘤專科醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)中提取2018年1月—2021年12月連續(xù)48個月內(nèi)被納入7批集采目錄的非小細胞肺癌治療藥品的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括采購時間、藥品通用名、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、月度采購量和采購金額等。7 批集采目錄中，共有非小細胞肺癌治療藥品6種：第1批有2種，為吉非替尼片和注射用培美曲塞二鈉（下文簡稱“培美曲塞二鈉”）；第5批有2種，為多西他賽注射液（下文簡稱“多西他賽”）和注射用鹽酸吉西他濱（下文簡稱“吉西他濱”）；第7批有2種，為鹽酸厄洛替尼片和馬來酸阿法替尼片。其中，吉非替尼片因缺乏集采前的藥品用量數(shù)據(jù)，故本研究未將其納入分析；由于在ITS分析前，需要保證干預措施實施前后至少有12個觀測點，以充分反映事物的發(fā)展趨勢和季節(jié)性影響，而截至本研究開始時鹽酸厄洛替尼片和馬來酸阿法替尼片的集采執(zhí)行時間尚不足1年，故本研究亦未將其納入分析。最終，本研究收集了多西他賽、吉西他濱、培美曲塞二鈉3種目標藥品的相關(guān)信息進行ITS分析。

1.2 研究方法

1.2.1 ITS的基本原理

ITS 是一種準實驗研究設(shè)計，可通過收集干預實施前后多個時間點上各結(jié)果指標的相關(guān)數(shù)據(jù)，比較結(jié)果指標在干預實施前后的變化趨勢，從而評估干預是否對結(jié)果指標產(chǎn)生影響[6]。ITS模型的原理見圖1。

圖1 ITS模型的原理

ITS分為復雜型和簡單型，前者需要設(shè)置對照組，而后者無需設(shè)置，只需將實施干預后事物的特征與干預前進行比較即可[7]。由于同一藥品無法既是集采的中選品種又是非中選品種，無法設(shè)置對照組，故本研究采用簡單型ITS模型進行分析。

1.2.2 ITS模型的建立

在進行ITS分析時，首先需要對因變量進行檢驗，因變量要呈正態(tài)分布且不呈自相關(guān)性[8]。本研究采用Cumby-Huizinga 檢驗[8—9]來判斷因變量的自相關(guān)性，結(jié)果顯示，本研究3種目標藥品的月度采購量和采購金額共6 組數(shù)據(jù)均至少存在著三階自相關(guān)（P＜0.05）；上述6組數(shù)據(jù)均需通過Stata 15.0 軟件中的“l(fā)ag（3）”命令去除樣本的自相關(guān)性；隨后，按下式建立模型[7—8]：Yt＝β0+β1×T1+β2×T2+β3×T3＋εt。式中，Yt是因變量，即時間點t處的藥品月度采購量或采購金額；T1為研究觀察期內(nèi)的連續(xù)時間變量，因本研究納入了連續(xù)48 個月的數(shù)據(jù)，故T1取值范圍為1～48，依次與觀測點對應；T2為一個虛擬變量，在干預前取值為0，干預后取值為1；T3是干預后的時間序列，干預前與干預時取值為0，干預后的觀測時間點依次取值1，2，3……；εt代表隨機誤差；β0為指標初始水平的估計值，即t＝0 時的月度采購量或采購金額；β1反映干預前因變量的變化趨勢，即集采前藥品月度采購量或采購金額的變化斜率；β2為干預實施當月的藥品月度采購量或采購金額的變化水平；β3反映干預后藥品月度采購量或采購金額的變化趨勢，即干預后斜率與干預前斜率的差值；β1+β3可反映干預后藥品月度采購量或采購金額的變化趨勢（當β1+β3＜0 時，表示趨勢下降；當β1+β3＞0時，表示趨勢上升）。

1.3 統(tǒng)計學方法

本研究采用Excel 進行數(shù)據(jù)收集和整理，采用Stata 15.0 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析。數(shù)據(jù)通過Stata 15.0 軟件中的“regress”命令進行線性回歸，R2正常取值范圍為0～1，其值與擬合程度成正比。檢驗水準α＝0.05。

2 結(jié)果與分析

2.1 集采政策對3種目標藥品價格的影響

通過比較該院3種非小細胞肺癌治療藥品集采前后的價格后發(fā)現(xiàn)，集采后，中選藥品與非中選藥品的價格均有所下降，且中選藥品的降價幅度遠大于非中選藥品，其中哈藥集團中選吉西他濱的降價幅度高達91.51%。結(jié)果見表1。

表1 3種非小細胞肺癌治療藥品的價格及降幅

2.2 集采政策對3種目標藥品采購量的影響

3種非小細胞肺癌治療藥品集采前后的平均月度采購量見表2（表中各藥品采購量均以主藥計），其集采前后月度采購量的ITS分析結(jié)果見表3、圖2。

表2 3 種非小細胞肺癌治療藥品集采前后的平均月度采購量（g）

表3 3 種非小細胞肺癌治療藥品集采前后月度采購量的ITS分析結(jié)果

圖2 3 種非小細胞肺癌治療藥品集采前后月度采購量變化的ITS分析圖

由上述結(jié)果可見，集采政策執(zhí)行前，該院多西他賽的平均月度采購量為59.56 g，整體呈緩慢上升趨勢（β1＝2.64，P＜0.01）；2020 年7 月，該院開始執(zhí)行多西他賽集采并首次使用中選藥品，多西他賽的月度采購量較上月變化較大，下降了71.45 g（P＜0.01）；政策執(zhí)行之后，多西他賽的平均月度采購量為83.24 g，其中80.49%為中選藥品，整體呈現(xiàn)上升趨勢（β3＝3.74，β1+β3＞0，P＜0.05或P＜0.01）。

集采政策執(zhí)行前，該院吉西他濱的平均月度采購量為104.54 g，整體呈上升趨勢（β1＝13.17，P＜0.1）；2019年3月，該院開始執(zhí)行吉西他濱集采，其當月的平均采購量較上月顯著增加，增加了544.90 g（P＜0.01）；政策執(zhí)行之后，吉西他濱的平均月度采購量為647.73 g，中選藥品占50.46%，整體呈下降趨勢（β3＝—19.48，β1+β3＜0，P＜0.05或P＜0.01）。

集采政策執(zhí)行前，該院培美曲塞二鈉的平均月度采購量為24.30 g，整體采購量平穩(wěn)增長（β1＝1.42，P＜0.05）；2018 年12 月，該院開始執(zhí)行培美曲塞二鈉集采，培美曲塞二鈉當月的平均采購量較上月顯著增加，增加了84.07 g（P＜0.01）；政策執(zhí)行之后，培美曲塞二鈉的平均月度采購量為183.90 g，雖僅有1.21%為中選藥品，但整體呈上升趨勢（β3＝2.31，β1+β3＞0，P＜0.05或P＜0.01）。

2.3 集采政策對3種目標藥品采購金額的影響

3種非小細胞肺癌治療藥品集采前后的平均月度采購金額見表4，其集采前后月度采購金額的ITS 分析結(jié)果見表5、圖3。

表4 3 種非小細胞肺癌治療藥品集采前后的平均月度采購金額（元）

表5 3 種非小細胞肺癌治療藥品集采前后月度采購金額的ITS分析結(jié)果

圖3 3 種非小細胞肺癌治療藥品集采前后月度采購金額變化的ITS分析圖

由上述結(jié)果可見，集采政策執(zhí)行之前，多西他賽的平均月度采購金額為961 749.44 元，整體呈上升趨勢（β1＝44 590.20，P＜0.01）；政策執(zhí)行當月，多西他賽的月度采購金額較上月變化較大，減少了2 063 139.90 元（P＜0.01）；政策執(zhí)行之后，多西他賽的平均月度采購金額為721 243.42 元，整體呈上升趨勢（β3＝88 525.70，β1+β3＞0，P＜0.05或P＜0.01）。

集采政策執(zhí)行之前，吉西他濱的平均月度采購金額為191 375.30 元，整體呈上升趨勢（β1＝20 873.80，P＜0.1）；政策執(zhí)行當月，吉西他濱的月度采購金額較上月變化較大，增加了314 561.00 元（P＜0.05）；政策執(zhí)行之后，吉西他濱的平均月度采購金額為315 582.42 元，整體呈下降趨勢（β3＝—41 898.50，β1+β3＜0，P＜0.01）。

集采政策執(zhí)行之前，培美曲塞二鈉的平均月度采購金額為167 368.09 元，整體呈上升趨勢（β1＝9 739.10，P＜0.05）；政策執(zhí)行當月，培美曲塞二鈉的月度采購金額較上月變化較大，增加了717 024.40 元（P＜0.01）；政策執(zhí)行之后，培美曲塞二鈉的平均月度采購金額為1 093 400.36 元，整體呈上升趨勢（β3＝—1 374.00，β1+β3＞0，P＜0.01）。

3 討論與建議

3.1 集采政策對該院非小細胞肺癌治療藥品使用的影響

ITS在國內(nèi)外醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域干預效果評價領(lǐng)域的應用十分廣泛。該方法能夠控制和排除其他因素對長期趨勢變化的影響，通過模型參數(shù)及清晰易懂的圖表來量化描述政策干預對指標結(jié)果值產(chǎn)生的影響；同時，該方法能夠解釋政策影響是否延遲并評價該政策影響的短期和長期效果，是一種評估政策干預縱向效果的準實驗研究設(shè)計[5]。ITS作為評價政策實施效果的有效工具，能夠通過對比政策實施前后的指標結(jié)果值來評估政策的影響，為進一步完善政策內(nèi)容指明方向。

本研究應用ITS分析方法對山西省某三級甲等腫瘤?？漆t(yī)院3種納入集采的非小細胞肺癌治療藥品的使用情況進行了分析，從短期影響上來看，政策實施當月，該院多西他賽的平均月度采購量和采購金額均顯著下降，可能與中標企業(yè)未及時配送藥品有關(guān)；而吉西他濱和培美曲塞二鈉的平均月度采購量和采購金額均顯著上升，表明該院積極執(zhí)行了相關(guān)集采政策。從長遠來看，政策實施后，吉西他濱的平均月度采購量和采購金額均呈現(xiàn)下降趨勢，而多西他賽和培美曲塞二鈉的月度采購量和采購金額均呈現(xiàn)上升趨勢。通過醫(yī)院信息系統(tǒng)分析藥品相關(guān)信息發(fā)現(xiàn)，該院后期暫停了吉西他濱非中選藥品，只使用中選藥品，由于醫(yī)生和患者對納入集采的藥品質(zhì)量及療效持懷疑態(tài)度導致中選藥品使用量下跌[10]。這一方面說明集采對醫(yī)療機構(gòu)的藥品使用結(jié)構(gòu)造成了影響，即促進了醫(yī)療機構(gòu)優(yōu)先使用中選藥品，減少使用非中選藥品；另一方面說明在國家集采政策下，醫(yī)療機構(gòu)應當避免采取“一刀切”或“一手抓”的管理策略，即不宜完全停用非中選藥品[11]?！秶鴦赵恨k公廳關(guān)于加強三級公立醫(yī)院績效考核工作的意見》明確提出，是否優(yōu)先選用集采品種是三級公立醫(yī)院績效考核的指標之一，筆者建議，醫(yī)療機構(gòu)在完成采購任務量的同時，要充分考慮患者（尤其是一些有基礎(chǔ)疾病或嚴重并發(fā)癥的患者）的實際用藥需求，在兼顧完成集采任務的同時保障患者的健康利益和臨床用藥選擇的多樣性。

3.2 國家可考慮擴大抗腫瘤藥集采范圍或開展專項集采

隨著我國人口老齡化進程的加快和疾病譜的轉(zhuǎn)變，惡性腫瘤已成為我國居民的主要死亡原因之一。有研究顯示，我國惡性腫瘤標化發(fā)病率為201.7/10萬，高于世界平均水平（197.9/10 萬），同時我國惡性腫瘤標化死亡率為130.1/10 萬，同樣高于世界平均水平（101.1/10萬）[12]。我國惡性腫瘤的整體發(fā)病率和死亡率仍持續(xù)上升，腫瘤患者數(shù)量居高不下。腫瘤患者的增多勢必會造成醫(yī)療資金投入的增加，2019 年的一項報告指出，我國每年在惡性腫瘤上的醫(yī)療支出超過2 200億元[13]。毋庸置疑，實行集采政策有利于降低患者的醫(yī)藥支出并提高患者的用藥依從性。在腫瘤患者可負擔治療費用有限的前提下，集采帶來的整個治療周期總藥品價格的降低可使患者有更多的資金用于選擇更多的藥物及非藥物治療方案，以提高治療效果。截至2022 年底，本文所述醫(yī)院已執(zhí)行了4年的集采政策，根據(jù)該院藥品使用金額可大致估算出，集采后該院每年可節(jié)約藥費6 000萬元。以肺癌常規(guī)化療藥吉西他濱為例，集采后該院吉西他濱的平均月度采購量由104.54 g 增長至647.73 g，增加了6.2 倍；而采購金額由191 375.30 元增長至315 582.42元，僅增加了1.6 倍，即相比政策執(zhí)行之前，截至2021 年12月，該院在執(zhí)行集采的34個月間，在吉西他濱同等采購量上總費用節(jié)省約422 萬元。但是，7 批國家組織集采的294種藥品中只有24種藥品為抗腫瘤藥，故筆者建議相關(guān)部門進一步擴大抗腫瘤藥的集采范圍，進一步降低患者的醫(yī)藥費用支出。

據(jù)國家醫(yī)療保障局消息，第6 批國家組織的胰島素專項集采已惠及超過1 000萬例糖尿病患者。按集采前的價格計算，胰島素專項集采涉及采購金額約170億元，集采后預計每年可節(jié)約相關(guān)費用90億元[14]。目前，我國已有多個地區(qū)按照國家醫(yī)療保障局和國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《關(guān)于開展抗癌藥省級專項集中采購工作的通知》要求，陸續(xù)開展了抗腫瘤藥的省級專項集采，如山東、四川、重慶等。然而，省級聯(lián)盟集采常導致不同時間、不同地區(qū)的藥品價格有所差異，也可能導致同一品種先后被不同聯(lián)盟集采納入而中選企業(yè)和中選價格各有不同的情況[15]。相較于省級聯(lián)盟，國家醫(yī)療保障局對集采規(guī)則更有強的控制權(quán)，能發(fā)揮“書同文、車同軌”的作用。鑒于我國目前龐大的腫瘤患病人群和目前省級聯(lián)盟集采的不足，建議可參照胰島素專項采集，開展國家抗腫瘤藥專項集采，以惠及更多的腫瘤患者。

3.3 制藥企業(yè)應提高技術(shù)水平，加大研發(fā)投入

在集采常態(tài)化背景下，藥品降價已經(jīng)成為大趨勢，不僅僅是中選藥品降價，非中選藥品也面臨降價的挑戰(zhàn)。本研究納入的3 種目標藥品的平均降價幅度為49.30%，最高達91.51%。集采政策重點鼓勵的是兩類藥企，一類是創(chuàng)新藥企業(yè)，另一類是對藥品質(zhì)量有追求的仿制藥企業(yè)[16]。本研究中的3種目標藥品涉及4家中選企業(yè)，其中3家為仿制藥企業(yè)，1家為原研藥企業(yè)。集采政策要求醫(yī)療機構(gòu)必須優(yōu)先使用集采中選藥品，保證中選藥品的市場份額，減少非中選藥品使用量?？梢?，在集采政策的推動下，中選藥品迎來了巨大的市場空間。集采政策的實施直接導致了藥品降價，這將在一定程度上壓縮相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈上中游企業(yè)的利潤，尤其是經(jīng)銷商環(huán)節(jié)的利潤，并將有利于促進醫(yī)藥行業(yè)盡快回歸臨床價值和醫(yī)學本質(zhì)。制藥企業(yè)，尤其是國內(nèi)仿制藥企業(yè)，要想占有市場，就需要積極參與集采，提高技術(shù)水平，保證產(chǎn)品能通過一致性評價，保證藥品質(zhì)量，降低藥品成本。因此，制藥企業(yè)應該不斷提升自身的醫(yī)藥研發(fā)與創(chuàng)新能力，需要不斷引進高技術(shù)研發(fā)人才并增加科研經(jīng)費投入，同時注重創(chuàng)新藥的專利申請，成為具有稀缺醫(yī)藥資源、規(guī)模大且具有品牌價值的藥品企業(yè)，從而提升中標概率[17]。

4 結(jié)語

本研究應用ITS分析方法對山西省某三級甲等腫瘤專科醫(yī)院3種納入集采的非小細胞肺癌治療藥品的使用情況進行了分析，結(jié)果表明，集采政策實施之后，該院3種抗腫瘤藥價格下降，除吉西他濱外，多西他賽和培美曲塞二鈉的月度采購量和采購金額總體呈上升趨勢。但本研究僅選取了3種非小細胞肺癌的治療藥品，不能完全代表抗腫瘤藥。此外，本研究僅對1家?？漆t(yī)院的用藥數(shù)據(jù)進行分析，由于各地區(qū)經(jīng)濟水平、城市發(fā)展程度、醫(yī)療資源的差異，導致本研究結(jié)果的外推性有限。今后研究者可擴大研究范圍，以進一步驗證本結(jié)論。