鄭永飛，劉慧娜 （鄭州市骨科醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450052）

地舒單抗是一種全人源免疫球蛋白G2 單克隆抗體，與人核因子κB受體激活蛋白配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）具有高特異性和親和力，可抑制破骨細(xì)胞形成和活化，是全球首個(gè)也是唯一上市的RANKL抑制劑[1—2]。有研究顯示，地舒單抗可持續(xù)增加骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，降低骨折發(fā)生率，減少骨轉(zhuǎn)移患者骨相關(guān)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且長期治療的安全性良好[3—5]。地舒單抗于2019 年在我國獲批上市，用于骨質(zhì)疏松癥、實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移、多發(fā)性骨髓瘤和骨巨細(xì)胞瘤的治療。

非典型骨折（atypical fractures，AF）是一種罕見的骨折類型。臨床研究顯示，地舒單抗可能導(dǎo)致AF，而AF的發(fā)生又可影響患者原患疾病的治療，最終影響其生活質(zhì)量[6—8]。由于地舒單抗在我國上市時(shí)間短，臨床安全數(shù)據(jù)有限，因此有必要對該藥相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行匯總研究?；诖耍狙芯渴占藝鴥?nèi)外地舒單抗相關(guān)AF 的個(gè)案報(bào)道，了解該不良反應(yīng)的臨床特點(diǎn)及發(fā)生規(guī)律，旨在為該藥的臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）中文和英文文獻(xiàn)；（2）國內(nèi)外公開發(fā)表的地舒單抗致AF 的個(gè)案報(bào)道；（3）AF 與地舒單抗相關(guān)。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）重復(fù)報(bào)道病例；（2）綜述、會(huì)議論文、臨床回顧研究等；（3）患者信息不全的文獻(xiàn)。

1.2 資料來源

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和維普網(wǎng)。中文檢索詞為“地舒單抗”“地諾單抗”“非典型骨折”“不良反應(yīng)”“個(gè)案報(bào)道”；英文檢索詞為“denosumab”“atypical fractures”“atypical femur fractures”“adverse reaction”“case report”。檢索時(shí)限為建庫至2022年12月。

1.3 文獻(xiàn)檢索與資料提取

由2 位研究者獨(dú)立按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，如遇分歧則由第3位研究者協(xié)助判定。提取資料包括：第一作者及發(fā)表年份、國家、性別、年齡、原患疾病、發(fā)生時(shí)間、是否有前驅(qū)癥狀、發(fā)病部位及類型、治療方法、轉(zhuǎn)歸。

1.4 數(shù)據(jù)處理

將所提取資料錄入Excel 2021 軟件，采用回顧性研究方法對資料進(jìn)行整理，并進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共納入文獻(xiàn)19 篇[9—27]，均為英文文獻(xiàn)，發(fā)表年份為2013—2022 年；共計(jì)20 例患者，其中美國6 例，澳大利亞、英國、日本各3例，意大利2例，瑞典、西班牙、新加坡各1例。結(jié)果見表1。

表1 地舒單抗相關(guān)AF患者的基本資料

2.2 患者性別與年齡分布

20 例患者中，男性3 例（15.00%），女性17 例（85.00%）；年齡最小30 歲，最大92 歲，平均年齡（69.80±15.39）歲；其中70歲以上12例（60.00%）。結(jié)果見表1。

2.3 原患疾病

20 例患者中，14 例患者（70.00%）為骨質(zhì)疏松癥，均使用地舒單抗60 mg，每6 個(gè)月1 次；6 例患者（30.00%）為腫瘤，其中5 例為實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移（乳腺癌2 例、前列腺癌2 例、甲狀腺癌1 例），1 例為骨巨細(xì)胞瘤，均使用地舒單抗120 mg，除1 例患者為每3 個(gè)月用藥1 次外，其余5例均為每1個(gè)月用藥1次。結(jié)果見表1。

2.4 用藥后AF發(fā)生時(shí)間

20 例患者的AF 在使用地舒單抗后3～132 個(gè)月發(fā)生，平均發(fā)生時(shí)間為（42.14±29.49）個(gè)月；其中14例患者（70.00%）發(fā)生在用藥2 年及2 年后。有14 例患者（70.00%）在AF發(fā)生前出現(xiàn)了大腿、腹股溝、前臂疼痛等前驅(qū)癥狀。結(jié)果見表1。

2.5 骨折部位及類型

20 例患者中，17 例患者（85.00%）為股骨骨折（雙側(cè)骨折5例、右側(cè)骨折7例、左側(cè)骨折5例，多發(fā)生在股骨干部位），3例（15.00%）為尺骨骨折（右側(cè)骨折2例、左側(cè)骨折1 例）。20 例患者共涉及骨折部位25 例次（同一患者可同時(shí)發(fā)生完全和不完全骨折），其中完全骨折13例（15例次，60.00%）、不完全骨折9 例（10 例次，40.00%）。結(jié)果見表1。

2.6 治療及轉(zhuǎn)歸情況

13 例完全骨折患者全部采用手術(shù)固定治療；9 例不完全骨折患者中，4例為預(yù)防性手術(shù)固定，4例為保守治療，1例僅停藥。

1例患者在AF發(fā)生后未停藥，仍根據(jù)病情繼續(xù)使用地舒單抗；1例手術(shù)14個(gè)月后再次使用地舒單抗；5例停藥后使用特立帕肽；大部分患者均停用了地舒單抗。經(jīng)治療后，大部分患者短期內(nèi)恢復(fù)良好，骨折愈合，但有部分患者骨折延遲愈合，最長愈合時(shí)間約2 年。結(jié)果見表1。

3 討論

因最早報(bào)道的AF發(fā)生在股骨，故AF曾特指非典型股骨骨折（atypical femur fractures，AFF），即發(fā)生在股骨干部位（股骨小轉(zhuǎn)子以下、股骨髁以上），由低能量創(chuàng)傷導(dǎo)致的罕見骨折，其定義和判定標(biāo)準(zhǔn)尚參照2014年美國骨與礦物質(zhì)研究協(xié)會(huì)（American Society for Bone and Mineral Research，ASBMR）的修訂報(bào)告，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）非創(chuàng)傷性或由微小創(chuàng)傷導(dǎo)致的骨折；（2）骨折線起自外側(cè)皮質(zhì)，呈橫行，延伸至內(nèi)側(cè)皮質(zhì)時(shí)可為斜形；（3）完全性骨折累及兩側(cè)皮質(zhì)，伴有內(nèi)側(cè)尖銳突起，不完全骨折只涉及外側(cè)皮質(zhì)；（4）非粉碎性或輕微粉碎性骨折；（5）骨膜或股內(nèi)膜增厚。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）骨干皮質(zhì)廣泛增厚；（2）雙側(cè)股骨干完全或不完全骨折；（3）前驅(qū)癥狀，如腹股溝疼痛；（4）延遲愈合。主要標(biāo)準(zhǔn)≥4 條即可確診[6]。AFF 的危險(xiǎn)因素包括地舒單抗接觸史、雙膦酸鹽藥物接觸史、亞洲人種和同時(shí)接觸糖皮質(zhì)激素等[7，28]。有研究發(fā)現(xiàn)，AF 可能發(fā)生在尺骨和脛骨部位[29]。地舒單抗致AF 的作用機(jī)制尚不清楚，學(xué)者普遍認(rèn)為是骨吸收抑制劑影響了骨骼重塑，股骨持續(xù)負(fù)荷導(dǎo)致骨皮質(zhì)形成微裂紋，而地舒單抗會(huì)抑制正常破骨細(xì)胞吸收，最終造成骨折[6—7]。此外，髖關(guān)節(jié)幾何形狀異常也可能導(dǎo)致股骨外側(cè)皮質(zhì)承受過多負(fù)荷，與AF 的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)[6—7]。

地舒單抗能阻止RANKL與破骨細(xì)胞表面的核因子κB受體激活蛋白（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞分化、功能和存活，從而降低骨吸收，增加骨量，改善骨強(qiáng)度[1—3]。地舒單抗為皮下注射制劑，有2種規(guī)格，60 mg用于骨質(zhì)疏松癥，每6個(gè)月1次；120 mg主要用于實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移和骨巨細(xì)胞瘤，每個(gè)月1次。地舒單抗相關(guān)AF的發(fā)生率相對較低，在針對骨質(zhì)疏松癥患者的3年研究中，并未發(fā)現(xiàn)AF者；但在10年研究中，有2例患者分別在第3年和第7年發(fā)生AF，累計(jì)發(fā)生率為0.008%，且治療時(shí)間長短與AF 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)未有明確的相關(guān)性[1]。針對接受地舒單抗治療的骨轉(zhuǎn)移患者的回顧性分析結(jié)果顯示，AF的發(fā)生率為0.4%～1.8%，多發(fā)生于老年女性[2]。本研究中，患者平均年齡為（69.80±15.39）歲，女性占85.00%，大多數(shù)為骨質(zhì)疏松癥患者。

本研究中，AF 發(fā)生時(shí)間為使用地舒單抗后3～132個(gè)月，平均（42.14±29.49）個(gè)月，且以用藥2 年及2 年后為主。由于使用地舒單抗的患者大多為骨質(zhì)疏松癥和實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移，需長期用藥，而這些患者的臨床數(shù)據(jù)有限，因此AF的真實(shí)發(fā)生率可能被低估。多數(shù)患者在AF發(fā)生前會(huì)有前驅(qū)癥狀，如大腿、腹股溝、髖關(guān)節(jié)鈍痛或酸痛[6]。本研究中，有14 例患者出現(xiàn)前驅(qū)癥狀，提示臨床在用藥期間需密切關(guān)注患者大腿、髖部或腹股溝區(qū)域有無疼痛癥狀，如有不適，應(yīng)及時(shí)干預(yù)。此外，AF 可發(fā)生在單側(cè)，但也可發(fā)生于雙側(cè)且具有對稱性，因此臨床需特別提醒發(fā)生單側(cè)骨折的患者注意其對側(cè)部位是否發(fā)生不完全骨折。AF 主要發(fā)生在股骨，也可能發(fā)生在其他部位。2021年，Binkley等[25]首次報(bào)道了1例接受地舒單抗治療的骨質(zhì)疏松癥患者發(fā)生了非典型尺骨骨折。本研究中，有3例患者為非典型尺骨骨折，臨床應(yīng)予以關(guān)注。值得注意的是，我國地舒單抗藥品說明書并無非典型尺骨骨折的描述，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)收集相關(guān)證據(jù)以完善說明書內(nèi)容。

AF 的影像學(xué)診斷較為重要，若普通骨折被誤診為AF，可能會(huì)中斷地舒單抗的使用；若符合ASBMR 定義的AF未被診斷，則可能會(huì)導(dǎo)致地舒單抗繼續(xù)使用，從而加重AF[6]。對于確診的完全骨折患者，主要以手術(shù)固定治療為主；對于不完全骨折患者，若未進(jìn)行手術(shù)干預(yù)則易進(jìn)展為完全骨折，因此建議此類患者進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)干預(yù)[30]。臨床研究顯示，接受手術(shù)治療的完全骨折患者的愈合速度比典型股骨骨折患者慢，其需要再次手術(shù)的可能性也比普通股骨干骨折患者高[7]。相關(guān)指南建議，確診AF 后，患者應(yīng)立即停藥；對于骨質(zhì)疏松癥患者，可序貫使用特立帕肽以促進(jìn)骨折愈合，但缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)支持[7]；對于實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移和骨巨細(xì)胞瘤患者是否停藥尚存在異議。本研究中，1 例甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移患者因病情需要而繼續(xù)使用地舒單抗，1 例骨巨細(xì)胞瘤患者停藥后因病情惡化而重新使用地舒單抗，表明AF 治愈后再次使用地舒單抗可能是可行的。

綜上所述，地舒單抗相關(guān)AF以老年女性患者居多；可發(fā)生在股骨，也可發(fā)生在尺骨；可出現(xiàn)在用藥2年及2年后；完全骨折的主要治療手段是手術(shù)固定，不完全骨折則建議采用預(yù)防性手術(shù)固定。雖然AF 的發(fā)生率較低，但骨折后患者活動(dòng)受限、疼痛明顯，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。臨床使用地舒單抗前須告知患者潛在的不良反應(yīng)；當(dāng)患者出現(xiàn)大腿、腹股溝、髖關(guān)節(jié)疼痛等前驅(qū)癥狀時(shí)，臨床應(yīng)及時(shí)干預(yù)，以保障患者用藥安全。