章歡琪 ，林 旭 ，沈姝穎 ，李楊玲 （1.浙江大學(xué)藥學(xué)院/臨床藥學(xué)研究中心，杭州 10006；.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院胸外科，杭州 10006；.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院臨床藥理研究室/浙江省臨床腫瘤藥理與毒理學(xué)研究重點實驗室，杭州 10006）

肺癌是全球發(fā)病率和病死率均排名首位的惡性腫瘤[1]。依照組織病理學(xué)特征可將肺癌分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC），其中SCLC 約占肺癌的15%[2]。SCLC 惡性程度高，異質(zhì)性和侵襲性均較強(qiáng)，且容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。多數(shù)SCLC患者確診時已處于廣泛期，且常伴有內(nèi)分泌異常，病情發(fā)展迅速，轉(zhuǎn)移部位以腦、肝、腎上腺、骨和骨髓較為常見[3]。SCLC治療藥物主要包括以鉑類藥物為代表的化療藥和以靶向程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑為代表的免疫藥物，涉及眾多具有潛在發(fā)展前景的治療靶點。長期以來，SCLC 的藥物治療方案始終以包含非特異性DNA 損傷劑的化療方案為基礎(chǔ)，但該方案的毒副作用較大。近年來，新型免疫藥物和細(xì)胞毒性藥物的出現(xiàn)在一定程度上提高了SCLC 患者的生存率，基于新靶點的藥物研發(fā)為SCLC患者的臨床治療提供了新選擇，為復(fù)發(fā)/難治型SCLC患者帶來了治療希望。本文就SCLC臨床用藥方案的現(xiàn)狀及潛在靶點藥物治療方案的新進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為SCLC 的藥物治療管理和新治療靶點的選擇提供參考。

1 臨床用藥方案現(xiàn)狀

依托泊苷聯(lián)合順鉑或卡鉑是廣泛期SCLC（extensive stage SCLC，ES-SCLC）標(biāo)準(zhǔn)一線治療的基礎(chǔ)，可使患者的總緩解率達(dá)到60%～80%，但存在易耐藥、易復(fù)發(fā)的問題[4]。隨著免疫治療的發(fā)展，免疫治療聯(lián)合化療被證實可改善ES-SCLC患者的總生存期，其中PD-L1抑制劑阿替利珠單抗、度伐利尤單抗和阿得貝利單抗聯(lián)合化療方案先后被美國FDA批準(zhǔn)作為ES-SCLC患者的首選治療方案，其可改善患者病情，且安全可控[5—7]。此外，國產(chǎn)程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）抑制劑斯魯利單抗聯(lián)合化療方案已在我國獲批用于ESSCLC 的一線治療[8]。由此可見，免疫療法已成為ESSCLC 一線治療的重要選擇，其作用靶點主要集中在DNA、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和免疫檢查點分子PD-1/PD-L1。

綜合國內(nèi)外權(quán)威肺癌診療相關(guān)指南，SCLC 的二線治療方案除傳統(tǒng)化療藥物[如拓?fù)涮婵担╰opotecan）、多西他賽、口服型依托泊苷、吉西他濱、伊立替康、紫杉醇、長春瑞濱等]外，近年還新增了蘆比替定（lurbinectedin）[9—12]。SCLC的三線治療藥物包括小分子酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼等[13—14]。SCLC 二、三線治療方案藥物的作用靶點主要集中在DNA、RNA、微管蛋白和血管內(nèi)皮生長因子受體等。

SCLC 一、二、三線治療藥物的臨床研究現(xiàn)狀見表1。

2 潛在靶點藥物治療方案新進(jìn)展

受SCLC 一線化療方案的啟發(fā)，學(xué)者們深入探索了DNA 損傷應(yīng)答（DNA-damage response，DDR）通路抑制劑對腫瘤細(xì)胞生長的影響[15]。研究發(fā)現(xiàn)，DDR通路抑制劑包括針對極光激酶A（aurora kinase A，AAK）、多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變因子Rad3相關(guān)激酶（ataxia telangiectasia and Rad3-related，ATR）、WEE1、細(xì)胞周期檢測點激酶1/2（checkpoint kinase 1/2，CHK1/2）、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因（ataxia telangiectasiamutated gene，ATM）等的抑制劑，其不但可作為傳統(tǒng)放化療增敏的突破口，而且可有效提升免疫治療的效果[16—18]。除此之外，抗神經(jīng)節(jié)苷脂、抗Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等與免疫通路相關(guān)的治療方案也正在進(jìn)行臨床試驗。目前，正在進(jìn)行的SCLC潛在靶點藥物治療方案的臨床試驗見表2。

表2 正在進(jìn)行的SCLC潛在靶點藥物治療方案的臨床試驗

2.1 以AAK為靶點的潛在藥物治療方案

AAK是一種轉(zhuǎn)錄因子，可與骨髓細(xì)胞瘤病毒癌基因（cellular-myelocytomatosis viral oncogene，c-MYC）結(jié)合，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期來影響細(xì)胞的凋亡行為[19]。研究指出，以AAK抑制劑破壞AAK和c-MYC復(fù)合物可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，該抑制劑可能是一種有吸引力的潛在治療策略；同時，c-MYC 在18%～31%的SCLC 標(biāo)本中呈高表達(dá)，其表達(dá)量會在一定程度上正向影響AAK 抑制劑的療效[20]。阿立塞替是一種可供口服的AAK 抑制劑，在SCLC 的治療中有一定的安全性，其嚴(yán)重不良反應(yīng)多涉及血液系統(tǒng)，以中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少和貧血較為常見[21]。目前，以阿立塞替聯(lián)合紫杉醇為SCLC 二線治療方案的Ⅱ期試驗（試驗編號NCT02038647）已經(jīng)結(jié)束，結(jié)果顯示，該方案可有效延長既往接受過一線化療SCLC患者的PFS。

2.2 以ATR為靶點的潛在藥物治療方案

ATR是S期復(fù)制檢查點的調(diào)節(jié)蛋白，ATR抑制劑可通過阻滯細(xì)胞周期來發(fā)揮對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[22]。Ⅱ期臨床試驗（試驗編號NCT02487095）評價顯示，ATR抑制劑berzosertib聯(lián)合拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑拓?fù)涮婵悼稍诩韧邮苓^一線化療的SCLC患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤活性，且具有較好的耐受性；Ⅰ期臨床試驗（試驗編號NCT02595931）評價顯示，berzosertib聯(lián)合伊立替康用于治療腫瘤不可切除SCLC患者的安全性可控。

2.3 以PARP為靶點的潛在藥物治療方案

PARP 可參與DNA 的損傷修復(fù)，在SCLC 組織中的表達(dá)水平較高。盡管尚未獲得上市批準(zhǔn)，烷化劑替莫唑胺在治療復(fù)發(fā)型SCLC 方面表現(xiàn)出色，尤其對腦轉(zhuǎn)移患者的療效更為顯著；同時，聯(lián)用PARP抑制劑還可改善替莫唑胺的耐藥情況[23]。 臨床試驗（試驗編號NCT01638546）也發(fā)現(xiàn)，替莫唑胺聯(lián)合PARP抑制劑維利帕尼可有效提高復(fù)發(fā)/難治型SCLC患者的ORR，并可通過檢測Schlafen家族成員11蛋白的表達(dá)來評價PARP抑制劑的療效[24]。另外，PARP抑制劑還可顯著增加SCLC細(xì)胞表面PD-L1蛋白的表達(dá)水平，促進(jìn)腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞的增殖，進(jìn)而達(dá)到與抗PD-L1 治療相輔相成的效果，表現(xiàn)出聯(lián)合治療SCLC的潛力[25]。

2.4 以WEE1為靶點的潛在藥物治療方案

WEE1 是一種重要的蛋白激酶，能抑制周期蛋白的磷酸化。在SCLC 群體中，WEE1 的表達(dá)水平顯著高于正常人和NSCLC 患者，差異倍數(shù)分別為4.23 和1.66[26]。雖然相應(yīng)抑制劑的Ⅱ期臨床試驗沒有明確患者的ORR，但不能否認(rèn)WEE1 仍然是SCLC 治療中重要的潛在靶點，在治療復(fù)發(fā)/難治型SCLC方面具有巨大的潛力[27]。

2.5 以周期相關(guān)激酶為靶點的潛在藥物治療方案

CHK1和CHK2分別是ATR和ATM的下游靶點，在SCLC 細(xì)胞中表現(xiàn)出較高的表達(dá)水平，應(yīng)用其抑制劑可能會造成DNA 損傷增加，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的老化和凋亡。然而，由于CHK1/2抑制劑的選擇能力較差，加之脫靶相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)最終導(dǎo)致了臨床試驗的結(jié)束[28]。2021年，CDK4/6抑制劑曲拉西利被美國FDA批準(zhǔn)用于ES-SCLC 患者的臨床治療，其與EP 的聯(lián)合方案能有效減少化療所致的骨髓抑制，提高患者的生存質(zhì)量[29]。

2.6 以DLL3為靶點的潛在藥物治療方案

DLL3是Notch受體配體家族成員之一，能有效抑制Notch激活，是SCLC治療藥物研發(fā)的另一個重要靶點。研究發(fā)現(xiàn)，DLL3在約80%的SCLC標(biāo)本中均有表達(dá)，而在正常成人組織中的表達(dá)率較低[30]。AMG757 是針對DLL3 和CD3 的雙特異性抗體，在臨床前研究工作中表現(xiàn)出較好的安全性和干預(yù)效果，目前正在積極推進(jìn)Ⅰ期試驗（試驗編號NCT03319940），以期為既往接受過一線化療的SCLC患者提供新的治療選擇[31]。

2.7 以神經(jīng)節(jié)苷脂為靶點的潛在藥物治療方案

大多數(shù)SCLC患者腫瘤組織中神經(jīng)節(jié)苷脂的表達(dá)均有所上調(diào)[32]。巖藻糖基GM1是一種神經(jīng)節(jié)苷脂，在70%的SCLC 標(biāo)本中均有表達(dá)。BMS-986012 作為一種單克隆抗體，對巖藻糖基GM1具有特異性親和力，單用可提高復(fù)發(fā)/難治型SCLC患者的OS（可達(dá)5.4個月）[33—34]。達(dá)妥昔單抗（dinutuximab）是一種嵌合抗體，可與神經(jīng)節(jié)苷脂GD2 特異性結(jié)合[35]。該藥聯(lián)合伊立替康用于復(fù)發(fā)/難治型SCLC 患者的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗（試驗編號NCT03098030）結(jié)果顯示，該聯(lián)合方案可使患者的OS達(dá)到6.9個月。

2.8 以CD47為靶點的潛在藥物治療方案

CD47 屬于免疫球蛋白超家族，普遍表達(dá)于細(xì)胞表面，當(dāng)CD47 與巨噬細(xì)胞表面信號調(diào)節(jié)蛋白α 的相互作用被阻斷時，由此介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞免疫逃逸將有所減少。目前，針對CD47的免疫檢查點抑制劑TTI-621正處于Ⅰ期臨床研究階段，旨在評價該藥用于復(fù)發(fā)/難治型SCLC等惡性腫瘤的安全性和耐受性[36]。

2.9 以TIGIT為靶點的潛在藥物治療方案

TIGIT一旦被激活，便會對細(xì)胞免疫反應(yīng)產(chǎn)生抑制，且相較于正常細(xì)胞，TIGIT 及其主要配體CD155 在SCLC 細(xì)胞中均呈較高表達(dá)。替瑞利尤單抗（tiragolumab）作為一種TIGIT抗體，目前正在推進(jìn)其聯(lián)合阿替利珠單抗、EP 方案用于既往未經(jīng)治療的ES-SCLC 患者的Ⅲ期臨床試驗（試驗編號NCT04256421）[37]。

2.10 以Bcl-2為靶點的潛在藥物治療方案

Bcl-2是一種抗凋亡蛋白，在高達(dá)75%的SCLC標(biāo)本中呈高表達(dá)，且與化療耐藥密切相關(guān)[38]。APG-1252是一種有效的Bcl-2抑制劑，目前已完成Ⅰ期臨床試驗，初步結(jié)果顯示，該抑制劑具有較高的治療指數(shù)，血小板計數(shù)下降等不良反應(yīng)會在2～6 d內(nèi)消退，尚未發(fā)現(xiàn)有明顯的血液毒性[39]。

3 結(jié)語

目前，SCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案主要涵蓋細(xì)胞毒性藥物和免疫藥物，作用靶點主要集中在DNA、免疫抑制性檢查點PD-1/PD-L1、微管蛋白等。其中，化療方案能有效治療大多數(shù)SCLC患者，但存在耐藥和復(fù)發(fā)的情況；二線化療方案的副作用也較為明顯，基于DNA 損傷的細(xì)胞毒性藥物有進(jìn)一步減少不良反應(yīng)的必要。免疫療法的出現(xiàn)為SCLC 的治療注入了新的動力，其主要通過調(diào)動機(jī)體內(nèi)免疫防御功能而發(fā)揮抗腫瘤的作用，毒副作用大多為免疫性炎癥反應(yīng)。針對SCLC 治療后易復(fù)發(fā)、易耐受的難題，免疫治療聯(lián)合化療方案是臨床腫瘤治療的主要手段。目前，SCLC 潛在治療藥物的靶點主要集中在DDR、免疫等通路，可通過不同作用機(jī)制而實現(xiàn)延長患者生存期的治療目標(biāo)。更多免疫聯(lián)合治療方案正在積極探索中，通過探尋其余可增強(qiáng)免疫反應(yīng)的靶點或明確具有預(yù)測作用的生物標(biāo)志物，進(jìn)而逐步完善SCLC 的治療方案，以充分保證免疫療法的治療效果。