賴 舒 ，阮 一 ，何 瑤 （1.重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 400050；.重慶大學附屬中心醫(yī)院藥劑科，重慶 400014）

非結(jié)核分枝桿菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）廣泛存在于自然界的水、土壤中，可侵犯人體肺臟、淋巴結(jié)、骨骼、關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織等器官/組織，甚至引發(fā)全身播散性疾病。近年來，NTM 感染在分枝桿菌感染中的占比不斷升高[1]?，敔柲Ψ种U菌（Mycobacterium malmoense，MM）是NTM 的亞種之一，是引起皮膚、軟組織感染和骨病的主要病原菌。該菌對多數(shù)抗結(jié)核藥耐藥，其治療常需聯(lián)合多種藥物且療程較長，臨床需警惕藥物間相互作用及藥物不良反應的發(fā)生[1]。本文以1例MM致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染合并藥物性肝損傷患者為對象，介紹了其藥物診療方案和相關(guān)藥學監(jiān)護，旨在為臨床藥師開展藥學實踐提供參考。

1 病例介紹

女性患者，26 歲，身高160 cm，體重60 kg，因“咽痛12 d，頭痛、發(fā)熱8 d”于2022 年9 月20 日轉(zhuǎn)入重慶大學附屬中心醫(yī)院。入院前12 d，患者無明顯誘因出現(xiàn)咽痛，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)，無頭暈、頭痛，無惡心、嘔吐，無咳嗽、咳痰等，于外院就診，診斷為“急性化膿性扁桃體炎”，予頭孢克肟膠囊100 mg，每天2 次抗感染治療，同時予咽立爽口含滴丸等對癥治療，但癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)。入院前8 d，患者開始出現(xiàn)頭痛，呈額顳部牽扯樣，按壓頭部可適當減輕，持續(xù)1～2 h后緩解，每天發(fā)作10～12次，伴發(fā)熱、盜汗、寒戰(zhàn)，最高體溫達38.5 ℃，食欲下降，無咳嗽、咳痰，無咯血及痰中帶血，無精神行為異常，無意識喪失、肢體抽搐，無心悸、胸悶等。患者再次于外院就診，予注射用頭孢呋辛鈉1.5 g，每12 h 1次+鹽酸左氧氟沙星注射液0.5 g，每天1 次抗感染治療4 d，但癥狀仍無明顯好轉(zhuǎn)?；颊咄庠耗X脊液常規(guī)檢查示單核細胞百分比98%，腦脊液生化檢查示葡萄糖2.19 mmol/L、總蛋白2.40 g/L、氯118.40 mmol/L，考慮顱內(nèi)感染，為進一步治療轉(zhuǎn)入重慶大學附屬中心醫(yī)院。

入院查體示：體溫37.5 ℃，呼吸18 次/min，血壓120/78 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），雙肺呼吸音粗，但未聞及明顯濕啰音；神清神萎，查體欠合作，四肢主動活動可，雙側(cè)巴氏征陽性；頸阻可疑陽性，克氏征疑似陽性。心電圖檢查示：竇性心動過緩，心率僅57次/min；肝功能檢查示：總蛋白（total protein，TP）56.6 g/L，白蛋白（albumin，ALB）34 g/L；血常規(guī)、腎功能基本正常，磁共振成像檢查未見腦實質(zhì)明顯異常。入院診斷包括：（1）顱內(nèi)感染（結(jié)核性？）；（2）急性化膿性扁桃體炎；（3）竇性心動過緩。

2 治療過程

患者入院后完善腰椎穿刺腦脊液和結(jié)核菌素、痰抗酸桿菌等相關(guān)輔助檢查，予鹽酸莫西沙星注射液0.4 g，靜脈滴注，每天1 次+異煙肼注射液0.6 g，靜脈滴注，每天1次+利福平膠囊0.6 g，口服，每天1次+鹽酸乙胺丁醇片0.75 g，口服，每天1 次經(jīng)驗性抗感染治療，并予降顱內(nèi)壓、鎮(zhèn)痛、補液、吸氧等對癥支持治療。

入院第2天，患者仍有低熱，最高體溫為37.5 ℃，血常規(guī)、結(jié)核桿菌抗體檢查未見明顯異常。腦脊液檢查示：白細胞計數(shù)2.09×108L—1，單核細胞百分比97.6%，葡萄糖2.27 mmol/L，總蛋白1.23 g/L，氯118.6 mmol/L。肝功能檢查示：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）48 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）30 U/L。

入院第7 天，患者未再發(fā)熱，頭痛較前緩解，雙下肢可見散在紅斑并伴觸痛。結(jié)合患者病史，醫(yī)師考慮結(jié)節(jié)性紅斑或皮膚過敏的可能，不排除與鹽酸莫西沙星注射液過敏有關(guān)，遂停用莫西沙星，改用氯雷他定片10 mg，口服，每天1 次+地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，靜脈滴注，每天1次抗過敏。用藥后，患者上述癥狀稍有緩解，紅斑逐漸減少。

入院第11 天，患者再次出現(xiàn)頭痛，體溫達37.8 ℃，四肢及關(guān)節(jié)再次出現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑，仍伴觸痛，遂邀請臨床藥師會診。腦脊液檢查示：白細胞計數(shù)9.4×107L—1，單核細胞百分比70.9%，多核細胞百分比29.1%，結(jié)核感染特異性T細胞檢測（T-spot檢測）為陰性。臨床藥師追問患者病史得知，其1個多月前曾行雙眼皮成形術(shù)，結(jié)合患者病情，考慮NTM致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可能性大，且患者四肢的結(jié)節(jié)性紅斑可能亦與NTM 感染有關(guān)，遂建議停用異煙肼注射液，將治療方案調(diào)整為利福平膠囊0.6 g，口服，每天1 次+鹽酸乙胺丁醇片0.75 g，口服，每天1次+硫酸阿米卡星注射液0.8 g，靜脈滴注，每天1次+克拉霉素片0.5 g，口服，每天2 次；同時，建議送腦脊液樣本行二代基因測序（next-generation sequencing，NGS）以明確病原菌。醫(yī)師采納上述建議。

入院第13 天，患者腦脊液NGS 結(jié)果回報示MM 陽性，醫(yī)師電話咨詢臨床藥師，后者建議繼續(xù)按上述調(diào)整方案治療。入院第15天，患者頭痛及四肢關(guān)節(jié)紅斑較前明顯緩解。

入院第20天，患者一般情況可，復查肝功能示：ALT 237 U/L，AST 174 U/L，診斷為抗結(jié)核藥物性肝損傷（anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI）。醫(yī)師再次邀請臨床藥師會診。臨床藥師考慮患者肝功能異?？赡芘c長期服用抗結(jié)核藥有關(guān)，遂與醫(yī)師協(xié)商后停用利福平膠囊，換為鹽酸莫西沙星片（醫(yī)師考慮前期使用莫西沙星的療效較好）0.4 g，口服，每天1次，鹽酸乙胺丁醇片、硫酸阿米卡星注射液、克拉霉素片的用法用量不變；加用谷胱甘肽片400 mg，口服，每天3次保肝治療，同時行心電圖、肝腎功能監(jiān)測。

入院第23 天，復查患者肝功能，已恢復正常。入院第28天，患者無頭痛、頭昏、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、咳嗽等不適，各項炎癥指標均正常，準予出院。

出院1周后，臨床藥師電話隨訪，督促患者繼續(xù)使用鹽酸莫西沙星片0.4 g，口服，每天1次+鹽酸乙胺丁醇片0.75 g，口服，每天1次+硫酸阿米卡星注射液0.8 g，靜脈滴注，每天1 次+克拉霉素片0.5 g，口服，每天2 次治療。2個月后，上述強化療程已足，醫(yī)師調(diào)整用藥方案為莫西沙星片0.4 g，口服，每天1次+鹽酸乙胺丁醇片0.75 g，口服，每天1次+克拉霉素片0.5 g，口服，每天3次繼續(xù)抗感染治療4個月?，F(xiàn)患者已經(jīng)停藥，近期隨訪無復發(fā)。

3 分析與討論

3.1 NTM感染高危因素

根據(jù)《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020 年版）》，NTM 可侵犯肺、淋巴結(jié)、骨骼、關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織等人體器官/組織[1]，其感染危險因素包括宿主因素、藥物因素和環(huán)境因素——（1）宿主因素涉及：①有肺部基礎(chǔ)疾病（如肺結(jié)核、支氣管擴張等）的人群；②罹患胃食管反流、類風濕性關(guān)節(jié)炎、維生素D缺乏癥、營養(yǎng)不良等的人群；③免疫受損人群。（2）藥物因素涉及：長期服用免疫抑制劑、某些吸入性抗生素（如妥布霉素）、質(zhì)子泵抑制劑等的患者。（3）環(huán)境因素涉及：①土壤、室內(nèi)游泳池、花園等可能含有NTM的環(huán)境；②污染的醫(yī)療器械（如內(nèi)窺鏡、手術(shù)器械、注射器等）[2—6]。該患者發(fā)病1 個多月前在某非正規(guī)醫(yī)療機構(gòu)接受雙眼皮成形術(shù)，可能存在醫(yī)療器械污染等NTM感染的高危因素。

3.2 初始抗感染治療方案的調(diào)整

該患者為青年女性，起病急、病程短，主要臨床表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱，伴盜汗、寒戰(zhàn)，且癥狀反復。根據(jù)外院腦脊液檢查結(jié)果及患者臨床癥狀，醫(yī)師考慮結(jié)核性腦膜炎的可能性較大，故入院后給予莫西沙星+異煙肼+利福平+乙胺丁醇四聯(lián)經(jīng)驗性抗感染治療。治療數(shù)天后，該患者的頭痛癥狀較前好轉(zhuǎn)。但在此經(jīng)驗性治療期間，患者出現(xiàn)了結(jié)節(jié)性紅斑，醫(yī)師考慮為莫西沙星過敏所致，隨即停用該藥。

入院第11天，該患者再次發(fā)熱且頭痛加劇。臨床藥師查閱相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，NTM 和結(jié)核桿菌感染的臨床表現(xiàn)相似，不易辨別[1]；結(jié)合該患者的美容手術(shù)史，考慮其癥狀與經(jīng)皮膚途徑感染NTM并播散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。根據(jù)《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020 年版）》和《哈里森感染病學》推薦，臨床應盡量選用可透過血腦屏障的藥物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[1，7]。結(jié)合該患者病情和現(xiàn)階段治療方案，以及NTM中膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌均對異煙肼天然耐藥，雖未明確具體菌種，臨床藥師仍建議停用異煙肼，改用利福平，即將方案調(diào)整為利福平+乙胺丁醇+阿米卡星+克拉霉素四聯(lián)抗感染。調(diào)整方案時，臨床藥師曾提出莫西沙星的體內(nèi)分布廣，能較好地透過炎性腦脊液，建議可考慮加用莫西沙星，但醫(yī)師尚無法排除莫西沙星致過敏反應的可能，故暫未加用。同時臨床藥師指出，克拉霉素對NTM感染療效確切，但其透過血腦屏障的能力較弱，需考慮此特點對療效的影響。1項針對膿腫分枝桿菌腦膜炎患者的研究顯示，克拉霉素在炎性腦脊液中的濃度是血藥濃度的15%～18%，雖仍是最小抑菌濃度的15～17 倍，但療效并不理想，可能原因是炎性腦脊液雖提高了克拉霉素的血腦屏障透過率，但也使其最小抑菌濃度明顯上升，從而導致療效不佳[8]。臨床藥師綜合相關(guān)指南、文獻推薦（克拉霉素可用于NTM 感染的治療，且對大多數(shù)NTM 敏感）[1，7—8]，權(quán)衡利弊后決定使用該藥抗感染治療，但克拉霉素在腦脊液中的藥物濃度能否達到有效治療濃度尚待進一步探索。

入院第13 天，該患者腦脊液NGS 結(jié)果回報示MM陽性，醫(yī)師向臨床藥師咨詢該患者的進一步治療方案。臨床藥師查閱文獻發(fā)現(xiàn)，MM 為不產(chǎn)色分枝桿菌，與其他致病性NTM 一樣，其所致患者感染部位的病理改變與結(jié)核病相似，且對大多數(shù)抗結(jié)核藥耐藥，故治療困難[9—10]。臨床實踐表明，在治療NTM 感染時，藥敏試驗結(jié)果可能與臨床療效并不一致，加之目前針對MM的報道較少、菌株耐藥率高[11—13]，故在缺乏明確藥敏試驗結(jié)果時，用藥方案宜以臨床療效為準?？紤]到該患者現(xiàn)有癥狀已有所改善，故臨床藥師決定繼續(xù)維持調(diào)整后的四聯(lián)方案治療。

3.3 藥物性肝損傷的抗感染治療方案調(diào)整

入院第20 天，患者出現(xiàn)肝功能異常（ALT 237 U/L、AST 174 U/L）。根據(jù)《抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南（2019 年版）》[14]，若ALT≥3 倍參考值正常上限（upper limit of normal，ULN）和（或）總膽紅素≥2倍ULN，或者AST、ALT和總膽紅素同時升高且至少1項≥2倍ULN，即可診斷為ATB-DILI?；诖?，該患者ATB-DILI 診斷明確。研究指出，在抗結(jié)核藥中，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀等藥物誘發(fā)藥物性肝損傷的風險較高，而氟喹諾酮類藥物、乙胺丁醇、克拉霉素、亞胺培南西司他丁等藥物誘發(fā)藥物性肝損傷的風險較低，氨基糖苷類、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸和利奈唑胺等藥物誘發(fā)藥物性肝損傷的風險極低[15—16]。結(jié)合患者病情，臨床藥師詢問醫(yī)師意見，醫(yī)師認為莫西沙星的前期療效較好，考慮該患者停用莫西沙星后再次出現(xiàn)了結(jié)節(jié)性紅斑，提示該不良反應與莫西沙星的關(guān)聯(lián)性較小，而與NTM 感染所致皮膚癥狀關(guān)聯(lián)性較大，且經(jīng)對癥處理后，患者四肢紅斑好轉(zhuǎn)。臨床藥師和醫(yī)師協(xié)商決定停用利福平，換用莫西沙星抗感染，同時予谷胱甘肽保肝治療并行肝腎功能等監(jiān)測。換藥3 d后，患者的肝功能恢復正常。

4 結(jié)語

近年來，各種醫(yī)療美容術(shù)式不斷增多，NTM致皮膚和軟組織感染也日趨頻繁[1]。因感染菌種和受累組織不同，其用藥種類和療程也有所差異。NTM由皮膚入侵，播散性感染導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累較為少見，且明確的MM致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病例更為有限，加之目前臨床尚無統(tǒng)一的治療標準，故制定個體化抗感染方案尤為重要。

臨床藥師參與本例MM 致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染合并藥物性肝損傷患者的治療過程，通過追蹤其病史及用藥史，查閱指南/共識、研究報道等文獻資料，結(jié)合患者病情和藥物作用特點，分析不良反應發(fā)生原因，及時調(diào)整抗MM藥物并針對不良反應進行對癥處理，從藥學角度協(xié)助醫(yī)師完善了臨床治療決策，從而降低了患者的用藥風險，提升了治療效果，為臨床個體化用藥提供了參考。