付芬芬 程艷超 徐發(fā)林 夏 磊 尚利宏

1 病例資料

患兒，男，27 天，因“咳嗽7 天，發(fā)熱3 天，呼吸困難15 小時(shí)”于2020 年12 月6 日由當(dāng)?shù)蒯t(yī)院轉(zhuǎn)入我院。患兒系第1 胎第1 產(chǎn)，胎齡34+1周，出生體質(zhì)量2 150 g，后因早產(chǎn)、新生兒呼吸窘迫綜合征于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療18 天治愈出院。出院后未接觸母親，由祖母攜帶人工喂養(yǎng)。未接種卡介苗及乙肝疫苗。無家族史，否認(rèn)傳染病接觸史。

入院查體：體溫38.8℃，脈搏 150 次/分，呼吸 50 次/分，血壓 65/32 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），體質(zhì)量2 750 g，反應(yīng)欠佳，口唇蒼白，呼吸困難，吸氣性三凹征陽性，雙肺聽診呼吸音粗，可聞及少許細(xì)濕啰音，心音有力，未聞及雜音；腹脹，肝肋下3 cm，質(zhì)軟邊銳，脾肋下1cm，腸鳴音弱。初步診斷：①新生兒重癥肺炎；②新生兒敗血癥；③顱內(nèi)感染？；④早產(chǎn)兒；⑤低出生體質(zhì)量兒。輔助檢查：血常規(guī)，白細(xì)胞數(shù)16.15×109/L，中性粒細(xì)胞比例78.8%，血紅蛋白56 g/L，紅細(xì)胞壓積18.4%，血小板82×109/L，血C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）143.3 mg/L，胸片示兩肺炎（圖1）；胸部CT：雙肺炎癥性改變。痰培養(yǎng)：少量革蘭陰性桿菌生長，多次痰涂片抗酸染色陰性，血培養(yǎng)陰性，腦脊液常規(guī)、生化及培養(yǎng)正常。

圖1 胸部X線

診療經(jīng)過：經(jīng)驗(yàn)性給予美羅培南聯(lián)合萬古霉素抗感染、機(jī)械通氣、靜脈營養(yǎng)、糾正酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂等治療，患兒仍有體溫波動(dòng)及呼吸困難，心率160～180 次/分，復(fù)查CRP 較前上升，血小板進(jìn)行性下降，加用氟康唑抗真菌治療，完善G 實(shí)驗(yàn)及GM實(shí)驗(yàn)陰性，骨髓細(xì)胞學(xué)未見異常，腹部彩超提示肝大、脾大及腹水，考慮存在肺炎合并心功能衰竭可能，給予西地蘭強(qiáng)心、利尿及調(diào)整抗生素為美羅培南聯(lián)合利奈唑胺和卡泊芬凈抗感染，效果欠佳。入院第7 天行纖維支氣管鏡檢查并完善肺泡灌洗液及血液宏基因組二代測序技術(shù)（metagenomics next -generation sequencing， mNGS）檢測。血mGNS 結(jié)果：結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，序列數(shù)5；肺泡灌洗液mNGS 結(jié)果（圖2）：克雷伯氏菌序列數(shù)6，結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群序列數(shù)1 758 ，解脲支原體序列數(shù)2 231。隨后多次復(fù)查痰涂片抗酸染色結(jié)果陽性，胃液抗酸桿菌陰性，結(jié)核分枝桿菌復(fù)合物基因（MTB 基因）陽性，血清抗TB-IgG 弱陽性，對(duì)照先天性結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為先天性結(jié)核病，轉(zhuǎn)入?？漆t(yī)院給予病因治療，病情得到控制?；純捍_診后其母親亦確診肺結(jié)核并給予抗結(jié)核治療。隨訪患兒現(xiàn)1 歲2 個(gè)月，一般情況良好。

圖2 肺泡灌洗液結(jié)核分支桿菌基因覆蓋情況

2 討論

先天性結(jié)核病發(fā)病年齡為1～57 天，首發(fā)癥狀為發(fā)熱、咳嗽、呼吸窘迫、納差，體質(zhì)量不增等，病程中表現(xiàn)呈非特異性，如腹脹、意識(shí)水平改變、癲癇發(fā)作、肝脾腫大和發(fā)紺等［1］。由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易與新生兒呼吸窘迫綜合征及其他先天性感染相混淆［2］，本例患兒以發(fā)熱、咳嗽及呼吸困難為主要臨床表現(xiàn)，是新生兒期感染性疾病常見臨床表現(xiàn)，起初被誤診為新生兒肺炎。

目前，結(jié)核病的輔助檢查方法有多種，確診有賴于病原學(xué)檢測，而結(jié)核特異性實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)先天性結(jié)核的敏感性不足，陽性率差異較大。體液涂片找抗酸桿菌，需多次反復(fù)檢測，陽性率不高。本例患兒入院時(shí)3 次抗酸染色均陰性，mNGS 提示新生兒結(jié)核病后，多次復(fù)查抗酸涂片轉(zhuǎn)為陽性。結(jié)核桿菌培養(yǎng)需6～12周，無法滿足快速診斷需求［3］。結(jié)核感染T 細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)診斷結(jié)核病的陽性率接近100%，但文獻(xiàn)［4］報(bào)道該技術(shù)診斷陽性率僅為47.4%，且受結(jié)核桿菌感染時(shí)機(jī)、卡介苗接種及宿主免疫狀態(tài)等干擾，假陰性及假陽性率均較高。肝臟活檢或病變部位活檢，雖然靈敏度高達(dá)100%，但因系有創(chuàng)操作限制了其在臨床中的應(yīng)用。先天性結(jié)核病的影像學(xué)改變呈非特異性，可表現(xiàn)為粟粒樣結(jié)節(jié)、多發(fā)斑片影及肺門淋巴結(jié)病變［5］，但其早期表現(xiàn)不典型甚至陰性，不利于早期診斷［6］。近年來，GeneXpert 基因檢測技術(shù)開始應(yīng)用于臨床。研究［7］表明，mNGS 能快速檢測結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，可用于活動(dòng)性結(jié)核病的早期輔助診斷。許愿愿等［8］報(bào)道9 例重癥結(jié)核患兒在疾病初期均完善了結(jié)核相關(guān)檢查，無一項(xiàng)檢查初始陽性率為100%，經(jīng)肺泡灌洗液、腦脊液及血液多次送檢mNGS，提高了早期診斷陽性率。

綜上所述，先天性結(jié)核病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室檢查陽性率低，早期診斷困難，誤診率高；此外該病進(jìn)展迅速，預(yù)后不良，早期診斷可顯著改善預(yù)后。mNGS 技術(shù)具有可快速、同時(shí)檢測出更多疑似病原體基因序列的優(yōu)勢，且不受抗菌藥物應(yīng)用的影響，為傳統(tǒng)檢測技術(shù)難以診斷或治療效果欠佳的新生兒重癥感染提供參考。對(duì)于新生兒難治性感染，需考慮新生兒結(jié)核的可能，可應(yīng)用mNGS 技術(shù)早期診斷，精準(zhǔn)治療，改善預(yù)后。