胡國(guó)生?李利

【摘要】目的 總結(jié)1型糖尿病酮癥酸中毒（DKA）兒童患者急性腎損傷（AKI）的發(fā)生率與臨床特征，探討該類(lèi)患兒AKI的相關(guān)危險(xiǎn)因素。方法 回顧性分析76例1型糖尿病發(fā)生DKA的兒童患者資料。根據(jù)是否發(fā)生AKI將患兒分為非AKI組和AKI組，總結(jié)DKA患兒發(fā)生AKI的臨床特征，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、Mann-Whitney U檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)分析組間差異，并進(jìn)行二元Logistic回歸分析，對(duì)相關(guān)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行受試者操作特征（ROC）曲線分析。結(jié)果 76例患兒中22例（28.9%）在DKA發(fā)作時(shí)出現(xiàn)AKI，其中輕度DKA 4例（18.2%），中度DKA 2例（9.1%），重度DKA 16例（72.7%）；1 級(jí)AKI 15例（68.2%），2級(jí)AKI 3例（13.6%），3 級(jí) AKI 4例（18.2%）。予全部患兒充分的補(bǔ)液、小劑量胰島素等治療，18例患兒腎功能在治療24 h內(nèi)恢復(fù)正常，3例在7 d內(nèi)恢復(fù)正常，1例因急性腎損傷進(jìn)行性加重需接受透析替代治療。單因素分析顯示AKI組患兒的發(fā)病年齡更大，血糖水平、尿酸、血鉀、血鈉、白蛋白、中性粒細(xì)胞百分比、陰離子間隙、紅細(xì)胞壓積更高。Logistic回歸分析顯示年齡、血糖水平、尿酸水平、紅細(xì)胞壓積為AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。ROC曲線臨界值分別為年齡10.5歲、尿酸635.1 μmol/L、血糖28.1 mmol/L、紅細(xì)胞壓積41.7%。結(jié)論 1型糖尿病DKA患兒AKI發(fā)生率不低，多數(shù)AKI患兒短期預(yù)后良好。年齡較大，尿酸、血糖、紅細(xì)胞比容升高的DKA患兒發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)更高。

【關(guān)鍵詞】糖尿病酮癥酸中毒；急性腎損傷；危險(xiǎn)因素；兒童

Clinical characteristics and risk factors of acute kidney injury in pediatric diabetic ketoacidosis Hu Guosheng， Li Li. Fuyang Peoples Hospital， Fuyang 236000， China

【Abstract】Objective To assess the incidence and clinical characteristics of acute kidney injury （AKI） and explore the associated risk factors in type 1 diabetes mellitus （T1DM） children complicated with diabetic ketoacidosis （DKA）. MethodsClinical data of 76 T1DM children presenting with DKA were retrospectively analyzed. According to the incidence of AKI， all patients were divided into the AKI and non-AKI groups. Clinical characteristics of DKA children complicated with AKI were summarized. The differences between two groups were analyzed by independent sample t-test， Mann-Whitney U test or Chi-square test， followed by binary Logistic regression. The associated risk factors were analyzed by the receiver operating characteristic （ROC） curve. Results Among 76 children， AKI occurred during DKA in 22 cases （28.9%）， including 4 cases（18.2%） of mild DKA，2 cases（9.1%） of moderate DKA and 16 cases （72.7%） of severe DKA. Among 22 children， 15 cases （68.2%） were diagnosed with stage 1 AKI， 3 （13.6%） with stage 2 AKI， and 4 （18.2%） with stage 3 AKI， respectively. All patients were treated with fluid infusion and low-dose insulin. Renal function of 18 patients returned to normal within 24 h and within 7 d in 3 cases， and 1 case required dialysis replacement therapy due to progressive exacerbation of AKI. Univariate analysis showed that the older the age of onset of AKI， the higher the blood glucose level， uric acid， serum potassium， serum sodium， albumin， neutrophil percentage， anion gap and hematocrit. Logistic regression analysis indicated that age， blood glucose level， uric acid level and hematocrit were the risk factors for AKI. The critical values of ROC curve were age of≥10.5 years， uric acid level of≥635.1 μmol/L， blood glucose level of≥28.1 mmol/L， and hematocrit of≥41.65%， respectively. Conclusions AKI is a common complication in T1DM children with DKA， and most of them can obtain favorable prognosis. Older children， higher uric acid level， higher blood glucose level and higher hematocrit are risk factors for AKI in DKA children.

【Key words】Diabetic ketoacidosis； Acute kidney injury； Risk factor； Children

1型糖尿?。═1DM）是一種常見(jiàn)的慢性代謝性疾病，兒童總體發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，我國(guó)< 5歲兒童發(fā)病率年平均增速5%～34%，嚴(yán)重影響兒童的身心健康［1］。T1DM初發(fā)兒童患者糖尿病酮癥酸中毒（DKA）的發(fā)生率為15％～75％［1］。DKA患兒因高血糖危象引發(fā)滲透性利尿而出現(xiàn)大量失水，加上酸中毒、酮癥、嘔吐、進(jìn)食少，有效血容量減少，會(huì)出現(xiàn)不同程度的脫水和電解質(zhì)紊亂。由于兒童代償機(jī)制尚不建全，容易出現(xiàn)有效容量不足的情況，隨著血容量不足的持續(xù)加重，患兒可能發(fā)生腎前性腎損傷，甚至腎實(shí)質(zhì)性腎損傷；腎損傷時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率降低，酸性物質(zhì)排泄減少，代謝性酸中毒加重，又促進(jìn)腎損傷。急性腎損傷（AKI）的發(fā)生不但與DKA患兒的短期預(yù)后不良相關(guān)，還是DKA患兒長(zhǎng)期預(yù)后不良和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。國(guó)內(nèi)外對(duì)兒童DKA發(fā)生AKI的研究尚屬起步階段，諸多機(jī)制未明；國(guó)內(nèi)對(duì)DKA兒童 AKI的發(fā)生率和相關(guān)危險(xiǎn)因素研究較少。本研究回顧性分析了DKA患兒的臨床資料，探討DKA患兒AKI的發(fā)生率及臨床特征，分析AKI在該類(lèi)人群中的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2015年1月至2022年7月在阜陽(yáng)市人民醫(yī)院兒科收治的18歲以下的糖尿病住院患兒共89例。根據(jù)《糖尿病分型診斷中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》，89例患兒中T1DM 84例、T2DM 3例、特殊類(lèi)型的糖尿病1例、新生兒期糖尿病1例［3］。84例T1DM患兒中有76例發(fā)生DKA，其中4例發(fā)生2次DKA、3例發(fā)生3次DKA。所有病例起病前均未服用二甲雙胍、吡格列酮、沙格列汀等降糖藥，均符合DKA診斷的生化標(biāo)準(zhǔn)：血糖 > 11.1 mmol/L，靜脈血pH< 7.3或血HCO3- < 15 mmol/L，酮血癥和酮尿癥［4］。根據(jù)靜脈血?dú)?、酸中毒的程度，將DKA嚴(yán)重程度分為輕度（pH < 7.3或HCO3- < 15 mmol/L）、中度（pH < 7.2 或 HCO3- < 10 mmol/L）或重度（pH< 7.1或HCO3- < 5 mmol/L）［4］。參照《兒童糖尿病酮癥酸中毒診療指南（2009年版）》，予所有DKA患兒充分的液體復(fù)蘇、小劑量胰島素降低血糖、糾正酸中毒等處理［4］。

本研究為回顧性橫斷面研究，預(yù)期T1DM發(fā)生DKA患兒AKI的患病率為25%，要達(dá)到0.05檢驗(yàn)水準(zhǔn)和90%統(tǒng)計(jì)效能，利用PASS 15.0計(jì)算得到樣本量為59，考慮失訪率，根據(jù)住院患者實(shí)際情況，最后研究納入的總例數(shù)為76例。根據(jù)是否發(fā)生AKI，將76例患兒分為AKI組及非AKI組。

二、研究方法

1. 資料收集

通過(guò)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患兒入院時(shí)的基本資料，包括年齡、性別、病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及轉(zhuǎn)歸?；純浩鸩r(shí)及治療后的血常規(guī)、尿常規(guī)、血酮體、糖化血紅蛋白（GHbA1c）、血糖、血鈉、血鉀、血氯、血?dú)夥治觥⒏喂δ?、腎功能［尿素氮（BUN）、肌酐（SCr）］等。其中血糖、血?dú)夥治?、腎功能均以最嚴(yán)重值作為分析數(shù)據(jù)。陰離子間隙（AG）=［Na+］-［Cl-］-［HCO3-］。

2. AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)

采用2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）發(fā)布的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)：48 h內(nèi)腎功能急劇下降，表現(xiàn)為血肌酐48 h上升≥3 mg/L（≥

26.5 μmol/L），或者≥基礎(chǔ)值（已知的或之前7 d內(nèi)）的1.5倍或者尿量減少至<0.5 mL/（kg·h）超過(guò)6 h［5］。1級(jí) AKI被定義為肌酐水平為預(yù)期基線肌酐水平的1.5～1.9倍，2級(jí)AKI定義為基線肌酐值的2～2.9倍，3級(jí)AKI定義為肌酐值≥基線肌酐值的3倍或血清肌酐升高至≥4.0 mg/dL（≥353.6 μmol/L）

或開(kāi)始腎替代治療或18歲以下患者腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）降低至35 mL/（min·1.73 m2）［5］?；颊呷魺o(wú)基線肌酐值，以eGFR 120 mL/（min·1.73 m2）和以身高為基礎(chǔ)更新的Schwartz公式eGFR［mL/（min·1.73 m2）］=36.2×［身高（cm）/SCr（μmol/L）］計(jì)算預(yù)期基線肌酐水平［6］。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 21.0處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，2組比較采用獨(dú)立樣本Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ 2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。約登指數(shù)最大時(shí)確定臨界值，約登指數(shù)=靈敏度+特異度-1。根據(jù)上述單因素分析結(jié)果，將差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）的變量再納入Logistic回歸模型，探索獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)可能影響T1DM DKA患兒并發(fā)AKI的高危因素進(jìn)行受試者操作特征（ROC）曲線分析，曲線下面積（AUC） > 0.5對(duì)AKI的發(fā)生有預(yù)測(cè)價(jià)值。P <

0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、一般資料

76例患兒中男41例、女35例，男女比例為1.2∶1.0；年齡（8.56±4.11）歲，最大者16.7歲，最小者1歲；其中22例（28.9%）患兒發(fā)生AKI。

二、DKA合并AKI患兒臨床情況

22例發(fā)生AKI的患兒，男14例、女8例，年齡（11.7±2.8）歲。其中輕度DKA 4例（18.18%），中度DKA 2例（9.1%），重度DKA 16例（72.7%）。22例AKI患兒中15例 （68.2%） 為 1 級(jí) AKI，3例 （13.6%） 為 2 級(jí) AKI，4例 （18.2%） 為 3 級(jí) AKI。22例AKI患兒中的18例（81.8%）腎功能在24 h內(nèi)恢復(fù)正常；3例于1周內(nèi)完全恢復(fù)正常；1例患兒AKI呈進(jìn)行性加重，需要接受透析替代治療，2周后出院，但出院時(shí)未完全恢復(fù)正常。22例均無(wú)死亡。

三、非AKI組與AKI組一般資料與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

與非AKI組比較，AKI組的發(fā)病年齡更大，血糖、尿酸、血鉀、血鈉、白蛋白水平以及中性粒細(xì)胞百分比、陰離子間隙、紅細(xì)胞壓積均升高（P均< 0.05）。2組間的性別、新發(fā)病例、家族史、血酮體、GHbA1c、pH、血氯、白蛋白、轉(zhuǎn)氨酶、尿蛋白陽(yáng)性、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、CRP、DKA嚴(yán)重程度指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。見(jiàn)表1。

四、T1DM DKA患兒并發(fā)AKI危險(xiǎn)因素分析

以是否發(fā)生AKI為因變量，分別以年齡、血糖、尿酸、血鉀、血鈉、白蛋白水平、中性粒細(xì)胞百分比、陰離子間隙、紅細(xì)胞壓積為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析。其中年齡、血糖、尿酸、紅細(xì)胞壓積為AKI危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

五、ROC曲線分析

通過(guò)繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)T1DM DKA患兒并發(fā)AKI的臨界值分別為年齡10.5歲（AUC=

0.822，95%CI：0.725～0.918）、血糖28.1 mmol/L（AUC=

0.796，95%CI：0.686～0.905）、尿酸635.1 μmol/L（AUC=0.837，95%CI：0.772～0.951）、紅細(xì)胞壓積41.7%（AUC = 0.796，95%CI：0.687～0.914）。年齡≥

10.5歲、尿酸≥635.1 μmol/L、血糖≥28.1 mmol/L、紅細(xì)胞壓積≥41.7%時(shí)T1DM DKA患兒易并發(fā)AKI。

見(jiàn)圖1、表3。

討論

DKA患者因持續(xù)性高血糖而引發(fā)滲透性多尿，出現(xiàn)血容量不足，同時(shí)也出現(xiàn)腎灌注不足和eGFR降低。如果腎灌注不足得不到及時(shí)逆轉(zhuǎn)，則會(huì)出現(xiàn)腎損傷。DKA兒童患者AKI的發(fā)生率在世界各地報(bào)道不一，為35.4%～77.8%［7-10］。以色列一項(xiàng)研究表明，DKA兒童AKI發(fā)生率為30%（24/82），這與本研究結(jié)果（28.95%）最為接近［11］。對(duì)這種差異的解釋是：①新發(fā)DKA兒童在各中心比例不同，例如在發(fā)生率為77.8%的報(bào)道中新發(fā)DKA患兒占35.6%，而本研究中新發(fā)DKA患兒占90.5%（76/84）［7］。再發(fā)DKA患兒可能對(duì)治療依從性差，糖尿病持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)及可能發(fā)生過(guò)AKI均會(huì)降低“腎臟的儲(chǔ)備功能”，可能會(huì)使發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)更高。②不同的人群、地區(qū)和種族的差異，以及診斷AKI的標(biāo)準(zhǔn)不同也可能使研究結(jié)果不盡相同。③目前各研究中心的樣本量均較少，存在一定的偏倚。

在本研究中，無(wú)論AKI的損傷嚴(yán)重程度如何，所有DKA患兒入院后均予充分的液體擴(kuò)容、小劑量胰島素等治療，多數(shù)患兒短期預(yù)后良好，這與既往的研究結(jié)果一致［8，11］。但因部分患兒缺乏長(zhǎng)期隨訪，故無(wú)法評(píng)估AKI對(duì)T1DM患兒發(fā)生糖尿病相關(guān)腎病風(fēng)險(xiǎn)及長(zhǎng)期預(yù)后的影響。目前有研究者發(fā)現(xiàn)，3%～4%患兒在治療期間AKI呈進(jìn)行性加重，需行透析替代治療，本研究中1例患兒出現(xiàn)類(lèi)似情況［12-13］。當(dāng)有效血容量恢復(fù)時(shí)，AKI卻呈進(jìn)行性加重，表明AKI不僅是由低灌注損傷引起的，也與再灌注損傷有著密切聯(lián)系［14］。

與既往報(bào)道一致，本研究顯示年齡較大的DKA患兒AKI發(fā)生率更高［12，15］。推測(cè)其原因可能與大年齡兒童起病緩慢、存在持續(xù)的慢性腎損傷有關(guān)，也可能與大年齡兒童接近青春期，生長(zhǎng)發(fā)育加速，新陳代謝旺盛，腎存在高灌注，若發(fā)生DKA出現(xiàn)腎灌注不足則易致腎損傷。本研究組認(rèn)為，年齡≥10.5歲可作為兒童T1DM DKA發(fā)生AKI的預(yù)測(cè)指標(biāo)。尿酸水平升高會(huì)引起腎損傷，有研究者認(rèn)為，尿酸 > 386.75 μmol/L是DKA患者發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素（OR = 6.910，P = 0.027）［14］。本研究提示尿酸≥635.1 μmol/L可作為兒童T1DM DKA發(fā)生AKI的預(yù)測(cè)指標(biāo)。在本研究中，患兒血糖水平也是AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與近期的研究一致［11］。進(jìn)一步研究提示血糖≥28.1 mmol/L可作為兒童T1DM DKA發(fā)生AKI的預(yù)測(cè)指標(biāo)。紅細(xì)胞壓積上升提示紅細(xì)胞聚集增強(qiáng)、血液黏度增加，會(huì)導(dǎo)致腎灌注下降，加重腎損傷，本研究提示，紅細(xì)胞壓積≥41.7%也可作為兒童T1DM DKA發(fā)生AKI的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

兒童DKA發(fā)生AKI的相關(guān)危險(xiǎn)因素各中心的報(bào)道并不相同。Baalaaji等［10］認(rèn)為24 h血清氯化物水平是AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Orban等［15］認(rèn)為，年齡、血糖、血清蛋白與DKA患兒發(fā)生AKI有關(guān)。本研究提示，年齡、血糖水平、尿酸水平、紅細(xì)胞壓積是兒童T1DM DKA發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素。但本研究存在一定的局限性，首先，作為單中心回顧性研究，樣本量相對(duì)較小，易產(chǎn)生偏倚。其次，高糖性利尿會(huì)掩蓋DKA患兒尿量的減少，糖尿病患兒多尿是常態(tài)，病例書(shū)寫(xiě)者可能會(huì)忽視近期尿量，漏診AKI。再者，乙酰乙酸鹽、高血糖和GHbA1c可能會(huì)導(dǎo)致血清肌酐水平假性升高。最后，部分患者未收集基線血清肌酐數(shù)據(jù)，需要計(jì)算估計(jì)基線值。因此，本研究結(jié)果未來(lái)仍需要進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性臨床研究加以驗(yàn)證。

總之，T1DM DKA兒童患者發(fā)生AKI并非少見(jiàn)，大多數(shù)AKI患兒治療后腎功能在24 h內(nèi)恢復(fù)正常，短期預(yù)后良好。年齡大，血糖、尿酸水平及紅細(xì)胞壓積升高的患兒AKI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高。

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（收稿日期2022-09-01）

（編輯：洪悅民）