林娟?施欣?劉利婷?譚茵莉?韋錦煥?唐新意

【摘要】目的 分析多種油脂肪乳（SMOF）誘發(fā)的新生兒乳酸酸中毒、血小板減少的臨床特點，提高臨床醫(yī)師對該藥不良反應的認識水平。方法 分析在使用靜脈多種油脂肪乳大于2周時出現(xiàn)乳酸酸中毒和（或）血小板減少的2例男性新生兒的臨床資料，并以“新生兒”“多種油脂肪乳”“乳酸酸中毒”“血小板減少”（包括中英文）為檢索詞，對以下數(shù)據(jù)庫的相關文獻進行檢索：PubMed、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)（SinoMed）、CNKI、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、中華醫(yī)學期刊全文數(shù)據(jù)庫，收集并分析檢索到的病例資料。結果 2例患兒停用SMOF后血乳酸水平、血小板計數(shù)恢復正常，酸中毒被糾正。檢索文獻收集到脂肪乳注射液導致脂肪超載綜合征病例8例，其中1例使用SMOF，均于停用靜脈脂肪乳后好轉(zhuǎn)，其中4例同時予換血治療。結論 SMOF可致新生兒乳酸酸中毒和（或）血小板減少，臨床醫(yī)師應注意提高對其不良反應的認識水平，降低誤診率與誤治率。

【關鍵詞】新生兒；多種油脂肪乳；乳酸酸中毒；血小板減少

Neonatal lactic acidosis and/or thrombocytopenia caused by multi-oil fat emulsion injection： two cases report and literature review Lin Juan△， Shi Xin， Liu Liting， Tan Yinli， Wei Jinhuan， Tang Xinyi.△Department of Pediatrics， the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author， Tang Xinyi， E-mail： tangxiny@mail.sysu.edu.cn； Wei Jinhuan， E-mail： weijh23@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】Objective To analyze the clinical characteristics of neonatal lactic acidosis and thrombocytopenia induced by multi-oil fat emulsions （SMOF）， aiming to deepen clinicians understanding of adverse reactions to this drug. Methods Clinical data of two male neonates who suffered from lactic acidosis and/or thrombocytopenia after using intravenous SMOF for more than two weeks were analyzed. Literature review was conduced from PubMed， SinoMed， CNKI， Wanfang Data and CMAPH using the keywords of “neonate”， “multi-oil fat emulsions”， “l(fā)actic acidosis”， and “thrombocytopenia” in both Chinese and English. Clinical data of retrieved cases were collected and analyzed. Results Blood lactate， acidosis， and platelets returned to normal in two cases after terminating SMOF. Eight cases of fat overload syndrome caused by fat emulsion injection were retrieved by literature review， and one of them was treated with SMOF. All eight cases were improved after terminating intravenous fat emulsion， and four of them also received blood exchange therapy. Conclusions SMOF can cause neonatal lactic acidosis and/or thrombocytopenia. Clinicians should deepen the understanding of adverse reactions to this drug and lower the misdiagnosis and mistherapy rates.

【Key words】Neonate； Multi-oil fat emulsion； Lactic acidosis； Thrombocytopenia

脂肪乳劑是早產(chǎn)兒腸外營養(yǎng)方案中的重要組成部分。從最早的長鏈脂肪乳劑到最新的多種油脂肪乳（SMOF）的發(fā)展歷經(jīng)近半個世紀。新型SMOF作為第4代新型脂肪乳劑，含有30％中鏈甘油三酯、30％大豆油、25％橄欖油、15％魚油以及維生素Ｅ等抗氧化劑，具有更好的肝臟耐受性，并可能在抑制炎癥反應、增強免疫應答、減輕應激反應等方面有積極的作用。為提高臨床醫(yī)師對SMOF不良反應的認識，本文對2例SMOF致乳酸酸中毒和（或）血小板減少新生兒病例的臨床資料進行了報道，并對相關文獻進行復習。

對象與方法

一、收集2例SMOF致乳酸酸中毒和（或）血小板減少新生兒病例的病歷資料

2022年1至12月，中山大學附屬第三醫(yī)院新生兒科收治了2例SMOF致乳酸酸中毒和（或）血小板減少新生兒，收集并分析其病史、體格檢查、輔助檢查、治療及隨訪等資料。

二、文獻檢索

以“新生兒”“多種油脂肪乳”“乳酸酸中毒”“血小板減少”（包括中英文）為檢索詞，對以下數(shù)據(jù)庫截至2023年5月收錄的文獻進行檢索：PubMed、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)（SinoMed）、CNKI、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、中華醫(yī)學期刊全文數(shù)據(jù)庫，收集并分析檢索到的相關病例。

結果

一、2例SMOF致乳酸酸中毒和（或）血小板減少新生兒的病歷資料

例1? 患兒男，胎齡37+4周，其母G1P1，分娩前1周彩色多普勒超聲（彩超）：羊水過多，胎兒胸

腔內(nèi)見液性暗區(qū)，范圍約99 mm×45 mm（左側）、85 mm×41 mm（右側）。因妊娠伴胎兒水腫（胎兒乳糜胸）故通過剖宮產(chǎn)術娩出胎兒，術中見羊水清?；純撼錾鬅o呼吸，全身發(fā)紺，刺激后啼哭，哭聲弱。出生后1 min阿普加評分6分（呼吸、膚色各扣2分），考慮胸腔積液壓迫所致，立即予氣管插管術接氣囊加壓給氧，并在B超引導下行胸腔穿刺術，雙側引流出淡黃色胸腔積液，5 min

阿普加評分10分，10 min阿普加評分10分。體重2.8 kg，身長46 cm。于2022年10月10日在中山大學附屬第三醫(yī)院新生兒科住院治療，入院診斷：胎兒胸腔積液（雙側）、新生兒呼吸衰竭、新生兒輕度窒息。入院后持續(xù)予胸腔閉式引流胸腔積液、胸腔負壓引流氣體，先后予呼吸機、持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）、高流量輔助呼吸，先后予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（舒普深）、哌拉西林他唑巴坦鈉（邦達）防治感染。患兒及其父母的全外顯子測序、染色體未見明顯異常?；純弘p側胸腔積液病理：鏡下見大量淋巴細胞、少許中性粒細胞、嗜酸性粒細胞及間皮細胞，見少許核稍增大的淋巴細胞樣細胞，細胞有退變，未見確切癌細胞。胸腔積液及外周血病原體高通量測序未見明顯異常?；純撼錾蟪掷m(xù)禁食、胃腸減壓，雙側胸水乳糜試驗陰性?；純撼錾蟮?日開始予復方氨基酸、SMOF營養(yǎng)支持治療，靜脈營養(yǎng)時間38 d，靜脈脂肪乳總量106.57 g/kg。出生后第6日開始持續(xù)靜脈滴注醋酸奧曲肽（善寧），并逐漸提高劑量至10 μg/（kg·h），患兒胸腔積液由初始的128 mL/（kg·d）降至43 mL/（kg·d），但靜脈滴注第30日后患兒出現(xiàn)嘔吐，且胸腔引流液未見減少，遂停用善寧。出生后第10日予診斷性喂養(yǎng)2 d，雙側胸水乳糜試驗陽性?；純撼錾?周內(nèi)的血氣、血乳酸均未見明顯異常?；純撼錾蟮?6日出現(xiàn)氣促加重伴心率加快，波動于170～180次/分，血氣分析示中度代謝性酸中毒、乳酸酸中毒（pH 7.22，堿剩余-19.1 mmol/L，碳酸氫根11.50 mmol/L、

乳酸13.5 mmol/L），同時出現(xiàn)尿量減少。立即停用SMOF，予生理鹽水快速擴容、補堿、多巴胺改善循環(huán)等治療，次日患兒乳酸下降至5 mmol/L，

酸中毒逐漸糾正。隨后減量氨基酸，予特殊配方奶（Portagen配方奶）漸加奶至全腸道喂養(yǎng)，多次復查血氣正常?；純航?jīng)保守治療40 d后胸腔引流液仍>100 mL/d，予乳糖酸紅霉素0.08 g（每次25 mg/kg，共4次）經(jīng)胸腔引流管注入行化學性胸膜固定術，輔以芬太尼鎮(zhèn)痛、氧療支持治療。胸腔閉式引流液自患兒出生后第54日開始引流量降為0 mL，多次復查胸片提示少量胸腔積液，但未見明顯進展，遂予出院。出院診斷：先天性淋巴管畸形、原發(fā)性乳糜胸（難治性）、新生兒呼吸衰竭、新生兒肺炎、新生兒輕度窒息、新生兒短暫性代謝性酸中毒、高乳酸血癥（靜脈營養(yǎng)相關）、新生兒甲狀腺功能減退癥、新生兒低蛋白血癥、維生素D缺乏、新生兒貧血（中度）。于出院3個月、6個月進行隨訪，患兒身長與體重均處于P50百分位數(shù)。

例2? 患兒男，胎齡28+4周時經(jīng)剖宮產(chǎn)術娩出，術中見羊水清，其母親G1P1?；純? min阿普加評分8分，5 min阿普加評分9分。體重1.2 kg，體長38 cm，因“早產(chǎn)兒、極低出生體重兒”于2022年6月17日在中山大學附屬第三醫(yī)院新生兒科住院治療。其母胎膜早破1個月，先后予頭孢唑林、阿奇霉素預防感染，地塞米松促胎肺成熟2個療程等治療。胎盤病理示胎盤符合急性絨毛膜羊膜炎Ⅰ期。入院診斷：極低出生體重兒、早產(chǎn)兒（28周≤孕期<32周）?；純喝朐汉笥铓夤軐Ч軆?nèi)注入豬肺磷脂注射液（固爾蘇）2次，先后予有創(chuàng)呼吸機、CPAP、高流量鼻導管輔助通氣，先后予美羅培南（美平）、哌拉西林他唑巴坦（邦達）、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（舒普深）抗感染，予咖啡因刺激呼吸，患兒呼吸漸平順，感染指標逐漸恢復正常。患兒入院血常規(guī)示血紅蛋白146 g/L，白細胞4.89×109/L，血小板279×109/L。定期監(jiān)測血常規(guī)、血氣、肝功能、生化、炎癥指標，每2周補充維生素K1。予微量喂養(yǎng)后因患兒反復腹脹、胃管回抽較多奶樣胃內(nèi)容物，且腹部查體示腸鳴音減弱、腸型，故予多次減量喂養(yǎng)或停喂，其間胃腸道喂養(yǎng)9 mL/次、1次/

2 h?；純撼錾?日開始予復方氨基酸、SMOF營養(yǎng)支持治療，靜脈營養(yǎng)時間38 d，靜脈脂肪乳總量106.57 g/kg。出生后3周內(nèi)的血小板、血氣、血乳酸均未見明顯異常?；純撼錾蟮?5日出現(xiàn)血小板減少（56×109/L）。查體肝、脾無腫大。血涂片：血小板少見，單個、散在分布。骨髓穿刺：骨髓增生明顯減少，血小板極度減少（未見巨核細胞）。其余相關檢查未見異常。在頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（舒普深）加強抗感染基礎上輸注人Ig［1 g/（kg·d）、2 d］，但血小板無明顯上升?；純撼錾蟪掷m(xù)用氧大于28 d，高流量鼻導管吸氧濃度30%，胸片：雙肺野密度不均，呈線條狀或斑片狀陰影改變，考慮診斷“支氣管肺發(fā)育不良”，隨后靜脈推注地塞米松注射液（每次0.15 mg/kg，2次/日，共9 d），患兒氧療參數(shù)不能下調(diào)，且血小板仍持續(xù)下降，其間最低降至30×109/L，伴口腔黏膜出血，床邊顱腦彩超∶雙側室管膜下血腫形成，大小約6 mm×

3 mm（左側）、5 mm×3 mm（右側）。予輸注同型血小板，血小板可上升至114×109/L，隨后血小板再次下降，最低僅27×109/L。出生后第33日血氣分析示高乳酸血癥，乳酸最高升至5.7 mmol/L，予生理鹽水、多巴胺改善循環(huán)后血乳酸無明顯變化，波動于3.7～5.7 mmol/L，不伴pH、堿剩余下降。出生后第39日停用SMOF，停用第2日血小板上升至75×109/L，停用第4日血小板上升至130×109/L，隨后多次復查血小板均正常，復查血乳酸下降至1.0 mmol/L?；純撼錾蟮?8日糾正胎齡為38+2周，仍未能脫氧，予高流量鼻導管吸氧23%～25%，再次靜脈推注地塞米松注射液（每次0.15 mg/kg，2次/日，共3 d），其后患兒成功脫氧，痊愈出院。出院診斷：極低出生體重兒、早產(chǎn)兒、新生兒肺透明膜病、起源于圍生期的支氣管肺發(fā)育不良、新生兒肺炎、特發(fā)于圍生期的感染、新生兒喂養(yǎng)不耐受、血小板減少（靜脈營養(yǎng)相關）、早產(chǎn)性貧血（中度）、顱內(nèi)出血（非創(chuàng)傷性，室管膜下血腫）、動脈導管未閉（2.4 mm）、新生兒暫時性甲狀腺功能低下、維生素D缺乏。出院2個月復查頭顱MRI提示血腫吸收，患兒3月齡、6月齡的身長與體重處于P50百分位數(shù)。

二、文獻檢索結果

檢索結果顯示，國內(nèi)2例新生兒使用20%脂肪乳注射液（純大豆油乳劑），國外2例新生兒使用20%脂肪乳注射液、1例新生兒使用復合脂質(zhì)乳（一半中鏈甘油三酯和一半大豆油組成），2例嬰幼兒使用20%脂肪乳，1例嬰幼兒使用SMOF出現(xiàn)脂肪超載綜合征，均于停止靜脈輸注脂肪乳后好轉(zhuǎn)，其中4例同時予換血治療。見表1。

討論

SMOF是一種較為均衡的新型脂肪乳劑，其中魚油被認為是部分或完全替代大豆油的理想脂質(zhì)選擇。然而靜脈輸注脂肪乳存在高風險，由于設備故障原因或長時間輸注導致的脂質(zhì)過量可能引發(fā)嚴重的并發(fā)癥，如呼吸衰竭、代謝性酸中毒甚至死亡。本文2例新生兒在正常液速下輸注SMOF，但在治療時間大于2周時均出現(xiàn)了乳酸酸中毒和（或）血小板減少，在停用SMOF后血乳酸、血小板恢復正常，無再出現(xiàn)酸中毒。

本文例1是足月的先天性難治性乳糜胸患兒，出生后禁食時血氣、血乳酸均未見明顯異常，但給予靜脈營養(yǎng)支持治療至第35日時出現(xiàn)了中度代謝性酸中毒、乳酸酸中毒。新生兒腸外營養(yǎng)可能導致全身血流動力學惡化，正如例1，雖然沒有出現(xiàn)嚴重的休克，但長時間靜脈輸注脂質(zhì)乳劑會引起血管收縮，組織灌注受損，導致無尿和乳酸酸中毒［8］。乳酸水平升高的同時可伴或不伴代謝性酸中毒，血乳酸水平輕至中度升高（2～5 mmol/L）

而無代謝性酸中毒時被稱為高乳酸血癥，乳酸水平持續(xù)升高（>5 mmol/L）并伴有代謝性酸中毒（pH<7.35）時被稱為乳酸酸中毒。乳酸酸中毒的不良反應尚未在脂肪乳說明書“注意事項”中提出，值得關注。例2是胎齡28周的極低出生體重兒，出生后22 d內(nèi)血小板、血氣、血乳酸均未見明顯異常。在給予靜脈營養(yǎng)支持治療第25日時血小板下降，伴血乳酸水平升高。初期考慮感染性血小板減少癥和（或）新生兒溶血病/血小板減少癥，給予相應治療無效，且氧療參數(shù)不能下調(diào)，脂肪乳劑收縮肺血管已被證實可加重早產(chǎn)兒支氣管與肺發(fā)育不良，例2的上述表現(xiàn)或與此有關［9］。最后結合用藥史，考慮SMOF相關的血小板減少、高乳酸血癥及SMOF影響肺部氧合可能性大，在停用SMOF后患兒血小板在短時間內(nèi)恢復正常，在停用SMOF后再次予地塞米松治療慢性肺疾病，患兒最終順利脫氧。

筆者認為本文例2血小板減少與SMOF的關系符合George等［10］提出的藥物相關性血小板減少診斷標準中的①②條，即：①SMOF使用先于血小板減少的發(fā)生；②停用SMOF后血小板計數(shù)恢復正常。因患兒為早產(chǎn)兒，病程波折，在明確病因后，未再重復第③條診斷試驗，即未驗證再次使用SMOF后血小板是否下降。SMOF誘發(fā)血小板減少的機制是脂肪乳使血小板凝結、黏著性降低，抑制血小板功能，使其計數(shù)下降［11］。

此外，腸外營養(yǎng)中的靜脈脂質(zhì)乳劑可引起多種代謝和生理不良反應，脂肪超載綜合征是最常見的不良反應之一，是在脂肪乳劑輸注過快或機體脂肪廓清能力相對不足時誘發(fā)的以高甘油三酯血癥為特征的代謝紊亂綜合征，伴有發(fā)熱、膽汁淤積、肝脾腫大、凝血功能障礙和呼吸窘迫等［12］。因此前未充分認識到SMOF的不良反應，故本文2例均沒有檢測血脂，因此不能明確是否合并脂肪超載。

綜上所述，在使用SMOF腸外營養(yǎng)時（特別是使用時間>2周時）需定期監(jiān)測血常規(guī)、肝功能及血脂等指標。若出現(xiàn)其他病因不能解釋的血小板進行性下降、酸中毒、高脂血癥等，需考慮SMOF引發(fā)的不良反應，及時停用SMOF并根據(jù)病情給予對癥處理，必要時可換血或行血漿置換，以避免進展為MODS。另外，對有凝血功能障礙、出血傾向、感染、血小板減少的低出生體重兒須慎用脂肪乳。

參 考 文 獻

［1］ 蔡威， 陳方， 佘亞雄. 新生兒全胃腸外營養(yǎng)致脂肪超載綜合征二例. 中華小兒外科雜志， 1995， 16（1）： 11.

［2］ Badr M， Goulard M， Theret B， et al. Fatal accidental lipid overdose with intravenous composite lipid emulsion in a premature newborn： a case report. BMC Pediatr， 2021， 21（1）： 584.

［3］ Rodríguez-Casta?o M J， Iglesias B， Arruza L. Successful exchange transfusion in extremely preterm infant after symptomatic lipid overdose. J Neonatal Perinat Med， 2018， 11（2）： 199-202.

［4］ Fairchild K D， Patterson A， Gumpper K F. Overdose of intravenous fat emulsion in a preterm infant： case report. Nutr Clin Pract， 1999， 14（3）： 116-119.

［5］ Khasawneh W， Bani Hani S. Intravenous lipid emulsion overdose in infancy： a case report and overview of opportunities， challenges and prevention. Drug Saf Case Rep， 2018， 5（1）： 13.

［6］ Picon J， Carsin A， Baravalle-Einaudi M， et al. Syndrome de surcharge en lipides： un accident iatrogène rare. Arch De Pédiatrie， 2016， 23（8）： 836-839.

［7］ Hojsak I， Kola?ek S. Fat overload syndrome after the rapid infusion of SMOFlipid emulsion. JPEN J Parenter Enteral Nutr， 2014， 38（1）： 119-121.

［8］ Anez-Bustillos L， Dao D T， Baker M A， et al. Intravenous fat emulsion formulations for the adult and pediatric patient： understanding the differences. Nutr Clin Pract， 2016， 31（5）： 596-609.

［9］ Kim K， Kim N J， Kim S Y. Safety and efficacy of early high parenteral lipid supplementation in preterm infants： a systematic review and meta-analysis. Nutrients， 2021， 13（5）： 1535.

［10］ George J N. Drug-induced thrombocytopenia. Ann Intern Med， 1998， 129（11_Part_1）： 886.

［11］ Salama G S， Kaabneh M A， Almasaeed M N， et al. Intravenous lipids for preterm infants： a review. Clin Med Insights Pediatr， 2015， 9： 25-36.

［12］ Schlegelmilch M， Feder J， Creery D. Inadvertent acute lipid injectable emulsion overdose resulting in fat overload syndrome and pancreatitis in a patient with TPN dependence. JPGN Rep， 2021， 3（1）： e146.

（收稿日期：2023-03-03）

（本文編輯：洪悅民）